浅论一种新型速效人胰岛素类似物的构建、制备及性质研究

速效胰岛素类似物研究进展
张帆;李国强;周丽丽;汪兴生
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2010(014)004
【摘要】速效胰岛素类似物与正规人胰岛素(RHI)相比起效快,常规胰岛素含有引起分子间聚合的氨基酸,通过改变或删除A和B链上部分氨基酸,去除引起聚合的因素,达到形成单体胰岛素的目的 ,模拟胰岛素的生理性分泌,应用于糖尿病的治疗,且耐受性良好,这样可以消除使用常规胰岛素所引起的并发症,比如:眼病、腿病等.本文综述了速效胰岛素类似物近年来的研究进展,为进一步研究速效胰岛素类似物奠定基础.
【总页数】3页(P462-464)
【作者】张帆;李国强;周丽丽;汪兴生
【作者单位】安徽中医学院药学院,安徽,合肥,230038;安徽中医学院药学院,安徽,合肥,230038;安徽中医学院药学院,安徽,合肥,230038;安徽中医学院药学院,安徽,合肥,230038
【正文语种】中文
【相关文献】
1.速效胰岛素类似物与人胰岛素治疗妊娠糖尿病的对比研究 [J], 张文友;林洪秀;黄丽;黄颜
2.从国内外指南探析速效胰岛素类似物:胰岛素泵优化应用之选 [J], 赵维纲
3.持续皮下输注速效胰岛素类似物治疗急诊糖尿病
酮症酸中毒的临床效果 [J], 谢永洪
4.依据指南探讨速效胰岛素类似物用于胰岛素泵的优化治疗 [J], 都健
5.速效胰岛素类似物诺和锐对初诊妊娠糖尿病治疗的临床评价 [J], 石小凤;聂自良因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

一种新型速效人胰岛素类似物的构建、制备及性质研究刘素丽;鲁勇;王学军;曹荣月;刘景晶;范豪;李泰明【期刊名称】《东南大学学报（医学版）》【年(卷),期】2009(028)005【摘要】目的: 构建和制备出一种新型速效人胰岛素类似物(PIns),进行其性质研究.方法: 采用加端PCR的方法,扩增出在天然人胰岛素原N端添加精氨酸、脯氨酸、赖氨酸、脯氨酸4个氨基酸残基的重构胰岛素原基因片段,将其插入通用表达载体pET28a后,再将经过改构后的硫氧还蛋白(1-20aa)的基因片段与重构胰岛素原基因的5′端通过赖氨酸连接,成功构建了速效人胰岛素原类似物融合蛋白(FKPPIns)的表达载体(pET28a-FKPPIns).此融合蛋白在大肠杆菌BL-21(DE3)中以包涵体的形式表达,经包涵体洗涤和DEAE阴离子交换树脂纯化后进行复性、酶切.酶切产物经RP-HPLC纯化后,质谱法测定其分子量;等电聚焦法测定此蛋白的等电点;凝胶过滤法测定其自身的缔合性质.对新西兰大白兔肌肉注射纯化后PIns,进行初步的药效学评价.结果: 获得了结构为R-P-K-P-Insulin的PIns纯品,其等电点为7.3,自身缔合性较标准胰岛素显著下降.结论: PIns与标准人胰岛素相比,起效快、达峰时间及持续时间短.【总页数】5页(P371-375)【作者】刘素丽;鲁勇;王学军;曹荣月;刘景晶;范豪;李泰明【作者单位】中国药科大学,微基因药物实验室,江苏,南京,210009;中国药科大学,微基因药物实验室,江苏,南京,210009;中国药科大学,微基因药物实验室,江苏,南京,210009;中国药科大学,微基因药物实验室,江苏,南京,210009;中国药科大学,微基因药物实验室,江苏,南京,210009;中国药科大学,微基因药物实验室,江苏,南京,210009;中国药科大学,微基因药物实验室,江苏,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R587.1;Q784;Q786【相关文献】1.[B10G1u,B24-Asp-B25]人胰岛素类似物的制备、鉴定与性质研究 [J], 怀文辉;孙庭万;俞梅敏;茹炳根2.谷赖胰岛素:一种新型速效人胰岛素类似物 [J], 朱大龙;张红3.一种新型镍-顺丁烯二酸混配配合物的制备与性质研究 [J], 李明田;杨瑞嵩4.一种新型铜离子-席夫碱印迹膜的制备与电化学性质研究 [J], 康敬万;张会妮;王志华;李晓宁5.一种新型的腐植酸系水煤浆分散剂的制备及性质研究 [J], 郭巍峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

新型胰岛素类似物的研究进展作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：321 更新时间：2005-8-1[关键词]：胰岛素类似物,赖脯胰岛素,门冬胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素健康网讯：近年来众多大型临床流行病学研究提示，良好的血糖控制能够显著减少和延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。

胰岛素补充／替代治疗旨在重建正常体内胰岛素分泌。

糖尿病患者胰岛素分泌缺陷，表现为餐时胰岛素水平不能快速达到峰值，两餐之间胰岛素分泌不能恢复到正常的基线水平以及基础胰岛素水平不足。

胰岛素补充／替代治疗可以有效地降低血糖，但在临床实践中往往未能及时使用胰岛素治疗，或不能有效地控制血糖。

其中一个重要的原因就是担心治疗过程中可能出现低血糖反应。

糖尿病控制与并发症研究(DCCT)提示，糖基化血红蛋白(HbA1c)水平越接近靶目标，发生低血糖的危险性越大。

临床上常因担心低血糖的发生而放宽血糖的控制标准。

追究低血糖发生的原因往往是现有的外源性胰岛素方案不能很好地重建正常生理性胰岛素分泌。

因此，如何改进胰岛素制剂使之更好地模拟正常体内分泌是重要的研究方向。

目前使用的人胰岛素制剂有可溶性胰岛素和结晶胰岛素两类，分别为短效、中效和长效制剂。

短效胰岛素制剂可溶性胰岛素为短效制剂，等电点为5.3，以六聚体形式溶解于中性溶液中。

在皮下，六聚体不能直接吸收入血，必须解聚形成二聚体或单体方能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。

因此，起效时间约为0.5小时，作用高峰在1～4小时。

时，药物动力学与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符，造成了临床运用上的局限：(1)使用不便，需要在餐前30分钟注射；且餐时血糖控制不理想；(2)作用时间较长，容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖。

鉴于此，临床上需要药物动力学更符合生理餐时胰岛素分泌曲线的新型胰岛素制剂—速效胰岛素类似物。

人胰岛素的结构功能分析提示：人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，其中，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。

新型胰岛素类似物赖谷胰岛素ChineseJoumalofNewDrugs2007,V o1.16No.6新型胰岛素类似物赖谷胰岛素中国新药杂志2007年第16卷第6期穆殿平,贺雪梅,温元祥(天津市第一中心医院药剂科,天津300192)[摘要]赖谷胰岛素(glulisine)是一新型速效人胰岛素类似物,与正规人胰岛素(RHI)相比起效更快,作用时间更短,能模拟胰岛素的生理性分泌,用于1型或2型糖尿病的治疗,并能有效控制餐后高血糖;餐前应用对于控制餐后2h血糖效果优于RHI,并能显着降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA)水平和并发症风险;且耐受性良好.[关键词]胰岛素类似物;赖谷胰岛素;糖尿病[中图分类号]R977.15;R587.1[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2007)06—0489—05 Anewhumaninsulinanalogue-glulisineMUDian—ping,HEXue—mei,WENY uan—xiang (DepartmentofPharmacy,TheFirstCentralHospital,Tianjin300192,China) [Abstract]Insulinglulisineisarapidactingtypeofhumaninsulinanaloguetha thasafasteron—setofactionandshorterdurationofactionthanregularhumaninsulin(RHI)inp atientswithtype1or2diabetesmellitus.Itworksbysimulatingphysiosecretionofinsulin,leadingto effectivelycontrolprandial bloodglucoselevelsindiabeticpatients.Pre—mealinsulinglulisinewasalso moreeffectivethanRHIatcontrolling2-hourpost—prandialglucoseexcursionsinpatientswithtype1o r2diabetes.Inpatientswithtype2diabetes,insulinglulisineinducedsignificantlygreaterreductionsinH bA1levelsand2-hourpost—breakfastandpost—dinnerbloodglucoselevelsandtheriskofcomplicationt hanRHI.Insulinglulisine wasgenerallywelltoleratedbypatientswithtype1or2diabetesandhadasimil arsafetyprofiletoinsulinlisproorRHI.[Keywords]insulinanalogue;glulisine;diabetes全世界每年死于糖尿病的人数约为320万…,对人类的健康与生命构成威胁,严重影响患病人群的生活质量,增加了患心脑血管疾病及微血管病并发症的风险.严格控制血糖水平可以有效防止或延迟并发症的发生.1型糖尿病患者及部分2型糖尿病患者需要胰岛素替代疗法来控制血糖.通过重组DNA技术合成的人胰岛素类似物包括长效(如甘精胰岛素glargine)及短效(如赖谷胰岛素glulisine,门冬胰岛素aspart71,赖脯胰岛素1is—pro)制剂.赖谷胰岛素(glulisine)是一新型速效人胰岛素类似物,利用试验室非致病的大肠杆菌菌属(K12)通过重组DNA技术合成,能模拟正常人体内胰岛素的生理样分泌,并可随血糖波动进行生理性调节’加J.美国FDA于2004年4月16日批准上市,其1IU效价与正规胰岛素(RH1)1IU相当,应在餐前15min内或餐后20min内皮下注射.现就其糖尿病患者的药理学特性,临床疗效及耐受性综述如下.1药效学特性胰岛素及其类似物主要通过刺激外周组织对葡萄糖的摄取和抑制肝糖元异生来调整血糖代谢.本品结构中,以赖氨酸替代B链3位天冬酰氨酸,谷氨酸替代B链29位赖氨酸,从而降低了自我聚合能力,提高了单体稳定性,并在不改变与胰岛素受体亲和力的前提下使局部吸收更快.见图1.图1赖谷胰岛素的结构K6鼠心肌肌原细胞体外试验和体内鼠乳腺实验¨¨显示,本品与RHI相似,同样作用于胰岛素样生长因子一1(IGF一1)受体,使IGF一1被激活,刺激肌原细胞DNA合成.本品并不优先激活胰岛素受体底物(IRS)一2蛋白这一对胰腺B细胞生长和发育至..——489..——ChineseJournalofNewDrugs2007,V o1.16No.6关重要的物质.早期的体外实验(K6鼠心肌肌原细胞,成年鼠心肌细胞,再生的人骨胳肌细胞及鼠胰岛素瘤细胞)数据支持本品优先激活IRS-2,然而,最近的大鼠体内实验结果表明,胰岛素及本品对胰岛素受体,IRS一1和IRS-2的诱导激活程度相当.对于细胞因子或脂肪酸所引起的INS一1细胞脱噬作用,本品(500nmol?L)抑制作用最强(55%～60%),而aspart和RH1分别达到35%～40%和20%[121.一项16例健康受试者持续2h葡萄糖输注率(GIR)的交叉试验中显示,gliulisine与RHI的平均葡萄糖输注率相似,并且达稳态时及从0时到终末期(GIR—AUC:累积葡萄糖输注)的葡萄糖输注率时间曲线下面积(GIR—AUC)相似,提示本品胰岛素的总体降糖作用与RHI相当,表明本品和RHI具有等分子效应.健康志愿者及早期1和2型糖尿病患者,皮下注射本品后较RHI吸收更快,起效时间及作用持续时间更短,平均GIR—AUC与RHI相似,而总GIR—AUC20%的时间中位数(.:早期葡萄糖的清除时间)及总GIR—AUC80%的值较RHI短(121VS194 min和350VS435min,P<0.05).2药动学特性在健康受试者及1或2型糖尿病患者的正糖钳(euglycaemic—clamp)研究中,皮下注射本品的血浆峰浓度(C…)较相同剂量的RHI更高,而达峰时间(…)和平均维持时间(MRT)则更短.但对于1,2型糖尿病患者其总生物利用度相同.1型糖尿病患者皮下注射本品或RH10.15IU?kg后,0～2h的平均胰岛素AUC(AUC)值分别为7278与4258/xlU?min?mL(P<0.05),0～6h的平均胰岛素AUC(AUC)值则无显着性差异(11912VS11550 /.,IU?min?mL～,P>0.05)15];2型糖尿病患者皮下注射本品或RH10.20IU?kg后,本品AUC值显着高于RHI(7661VS4221/.,IU?min?mL～,P<0.05),但试验末期(约10h后)两者总AUC值无差异(18408VS19731/.,IU?min?mL～,P>0.05).饭前皮下注射与饭后15min给予本品0.15Iu?kg其药动学参数相似151,C…分别为82和79 /xlU?mL～,AUC6分别为11912和11879/.,IU?min? mL～,…分别为55和57min.表明本品药动学特性不受进食影响.本品(0.10IU?kg)经不同位点皮下注射后的吸收特性相近,16例健康男性受...——490...——中国新药杂志2007年第16卷第6期试者(年龄19～28岁)分别经腹部,上臂或大腿部位皮下注射后,平均…分别为44,58及66min, MRT分别为89,103及114min,绝对生物利用度无显着性差异(68%～73%).本品与RHI静脉给药后表观半衰期分别为13和17min,表观分布容积分别为13和21L;皮下注射后表观半衰期分别为42 和86min.儿童1型糖尿病患者(年龄5～17岁)皮下注射本品0.15IU?kg一后,其药动学特性与成年健康受试者及1型糖尿病患者相似¨.在肥胖者(体重>30～40kg?m)体内同样具有皮下吸收迅速,达峰时间短,峰值锐利等优点.伴有中度(cr为30～50mL?min)或重度(Cr<30mL?min)肾功能损伤的非糖尿病患者(n=8),皮下注射本品后影响吸收的各药动学参数(C…, T…,AUC)与肾功能正常(Cr>80mL?min)志愿者(rb=8)无统计学差异(P>0.05).肾功能损伤者的AUC及AUC可增加29%～47%,并具有显着的统计学相关性.因此密切监测血糖,调整胰岛素用量对于肾功能损害者十分必要.3药物相互作用目前其他的胰岛素类似物与某些影响血糖代谢的药物联用时,都通过监测血糖来调整给药剂量,而本品尚未进行此类研究,但当合用药物时也可能同样会影响血糖的代谢.其中能降低胰岛素降血糖作用的物质包括:皮质激素,荷尔蒙类固醇,利尿剂,拟交感神经药,抗低血糖药,酚噻嗪,甲状腺激素类药, 蛋白酶抑制剂,非典型的抗精神病药物,异烟肼及生长激素等;而增强胰岛素效应的药物包括:口服抗糖尿病药,ACEI,氯贝丁酯,单胺氧化酶抑制剂,水杨酸盐,磺胺类抗菌药,丙吡胺,氟西汀,己酮可可碱和右丙氧芬等.喷他脒可导致继发高血糖后的低血糖血症,而一些药物也同时具有增强或抑制胰岛素降血糖的效应,如B一肾上腺素受体阻滞剂,锂盐,可乐定及乙醇. 抗交感(神经)药如B一肾上腺素受体阻滞剂,可乐定, 胍乙啶及利血平可降低或隐藏低血糖症状.4临床应用目前已有4项大规模,随机,非盲,多中心,为期l2周或26周的临床试验,包括一项正在进行的研究(试验3005)评价1或2型糖尿病患者经皮下注射本品,lispro或RHI后的疗效.有2项研究.,其中包括一项26周拓展至超过52周的试验对本品的安全性进行了评价,其中一些数据已发ChineseJournalofNewDrugs2007,~o1.16No.6.表在美国FDA综述中.患者接受glargine,qd或NPH,bid作为基础胰岛素.试验组在餐前0～15min或进食后20min给予本品,对照组在餐前0～15min给予lispro或餐前30～45min给予RHI.调整给药剂量以使餐后2h血糖值达到6.7—8.9mmol?L～,而基础胰岛素治疗剂量维持在能使餐前血糖水平达到5.0～6.7mmol?L[1.24].以治疗前后糖化血红蛋白(HbA.)水平的平均变化作为4项试验结果的评价指标,以非劣态分析方法比较本品,RHI和lis—pro对HbA的影响.其他评价指标包括餐前及餐后2h自测血糖(SMBG)特征,胰岛素剂量变化及低血糖事件的发生率¨.4.11型糖尿病1型糖尿病患者服用本品的降血糖效应不劣于RHI或Lispro.一项12周的试验中,本品餐前应用(n:286),餐后应用(n:296)及RHI餐前应用(n=278)后,各组HbA水平与基线水平相比均显着降低(P< 0.05),分别下降了0.26%,0.11%,0.13%,经统计分析,本品餐前与餐后,RHI餐前的HbA的降低幅度间同样具有显着性差异,P值分别为0.006和0.02.表明餐前应用本品使HbA的降低最为明显㈣.一项26周的试验中,本品(n=339)及lispro(n=333)对HbA水平的平均降低程度相同(一0.14%),并且两治疗组达到HbA靶水平的患者比例相近,达HbA≤7.0%时的患者比例分别为35.6%和34.5%;HbA≤8.0%的比例分别为75.2%和75.5%.对于SMBG特性和餐后2h血糖水平的控制,餐前给予本品要优于餐后应用本品或llHI;但与lispro结果相近.餐前应用本品与餐后相比,可使早餐后2h的平均血糖水平显着下降(7.83VS8.57mmol?L～; P:0.0017),而餐前应用RHI,2h后平均血糖值为9.01mmol?L～,显着高于本品(P:0.0001);同样,晚餐后2h平均血糖水平间也具有显着性差异(8.12VS9.23mmol?L～,P=0.0001)引.26周试验及拓展期试验结果显示,餐前应用本品或lispro后对SMBG特性和餐后2h血糖水平的影响无统计学差异.26周试验中显示,达到控制血糖水平时的本品和lispro的平均给药剂量问无差异,而作为基础胰岛素的glargine的剂量调整在lispro组显着高于本品组(1.82,0.12IU,P<0.05).在12周的试验中,RHI的剂量增加了中国新药杂志2007年第l6鲞箜塑1.75IU,而本品餐前或餐后应用的剂量分别减少了0.88和0.47IU,与RHI相比P值分别等于0.0001 和0.0012㈨.4.22型糖尿病2型糖尿病患者接受本品治疗组与RHI组相比HbA水平变化相似或显着降低.在一项已报道的26周试验研究中,本品组(n:435)的HbA平均降低程度显着高于RHI组(n:441),分别降低了0.46%和0.30%(P:0.0029).在拓展期试验中,两治疗组的HbA水平均有所升高,到第52周本品组与RHI组的HbA分别比起始基线值下降了0.23%和0.13%,且本品组的SMBG值降低较RHI组更为明显,如早餐后2h的SMBG值分别为8.66和9.02mmoI?L(P<0.05);而晚餐后2h分别为8.54和9.05mmol-L(P<0.05).在3005研究中,本品组(n:448)与RHI组(n=442)的平均HbA,水平的下降程度相近(0.32%vs.0.35%)(P>0.05).两试验中,本品组与RHI组的剂量增加幅度相近, 分别为3.7VS5.0IU?d和2.94vs4.47IU?d,而NHP的剂量增加分别为5.7vs6.0IU?d和4.54vs4.81IU?d一-25].5耐受性FDA的一份关于本品的群体安全性分析中,评价了其耐受性的特性.分为本品组(n=1833)和对照组(1ispro组和RHI组,n:1524).该群体分析数据基于上述4个中心试验,一个26周拓展期安全性分析及一个12周1型糖尿病患者CSII法应用本品安全性评价.l或2型糖尿病患者应用本品后,显示出与lis—pro和RHI同样好的耐受性;不同治疗导致的不良反应发生率无统计学差异.l型糖尿病患者中,本品组出现1种或多种不良反应占66.2%,而lispro 组为66.0%¨;2型糖尿病患者,本品组的不良反应发生率为82.3%,RHI组为79.6%[..严重的不良反应发生率本品组与对照组分别为14.9%和14.8%.丽根据患者不同类型糖尿病统计,总的发生率约为15%zs].胰岛素治疗引起的最常见严重不良反应为低血糖症,本品组与对照组(1ispro或RHI)的发生率相近,其中1型糖尿病患者分别为10.4%和10.8%;2 型糖尿病患者分别为3.1%和3.2%.对于l型糖尿病患者,非低血糖症的严重不良反应发生率本品组与对照组分别为4.7%和4.5%,以及其他不良反应包括心脏损伤(1.5%VS0.5%),酮～491—ChineseJournalofNewDrugs2007,V o1.16No.6症酸中毒(0.5%vs0.5%),注射部位反应(4.2%vs5.O%)和机体过敏反应(2.1%vs1.7%)¨.而2型糖尿病患者,非低血糖症的严重不良反应发生率本品组与RHI组分别为12.8%和12.1%,其他不良反应发生率,如心脏损伤(5.5%vs6.6%),酮症酸中毒(0.O%vs0.1%),注射部位反应(2.3%vs2.6%)和机体过敏反应(6.7%vs5.3%)¨两组间无差异.治疗组间胰岛素抗体交叉反应的浓度变化很小,并且与HbA水平变化,胰岛素剂量或严重的低血糖症的发生率无相关性¨.本品与aspart经CSII治疗对照中显示,一般不良反应发生率(48%vs67%)及严重不良反应的发生率(17%vs13.3%)均无统计学差异¨.6用法用量及禁忌证本品餐前15rain或开始进食后20rain经腹壁,大腿或上臂皮下注射或经腹壁持续皮下注射治疗时,应与长效胰岛素联合应用或经胰岛素泵给药,并应根据患者的特殊情况制定个体化给药方案.本品禁用于低血糖症及对本品成分过敏的患者引.[作者简介]穆殿平(1971～),女,硕士,副主任药师,主要从事临床药学工作.联系电话:139****9133,E—mail:ping—*****************.cll[参考文献][1]WorldHealthOrganisation.Diabetes[EB/OL].[2004—10一i3].http://www.who.int/diabctes/aetionnow/en/DANbook—let.pdf.[2]STRA TTONIM,ADLERAI,NEILHAW,eta1.Associationof glycaemiawithmacrovascularandmicrovascularcomplicationsof type2diabetes(UKPDS35):prospectiveobservationalstudy [J].BMJ,2000,321(7258):405—412.[3]UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Intensive blood-slucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincompared withconventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatients withtype2diabetes(UKPDS33)(publishederratumappearsin lancet,1999,354(9178):602)[J].Lancet,1998,352(9131): 837—853.[4]AmericanDiabetesAssociation.Insulinadministration[J].Dia- betesCare,2004,27(Suppl1):S106一S109.【5]V AJOZ,FAWCETrJ,DUCKWORTHWC.RecombinantDNA technologyinthe~eatmentofdiabetes;insulinanalogs【J].En—doerRev,2001,22(5):706—717.[6]DUNNCJ,PLOSKERGL,KEA TINGG~I,etu1.Insuling|argine: anupdatedreviewofitsuseinthemanagementofdiabetesmelli—tU8[J]Drugs,2003,63(16):1743～1778.[7]REYNOLDSNA,WAGSTAFFAJ.Insulinaspart:areviewofits useinthemanagementoftype1or2diabetesmellitus[J].-——492-——[8][9][1O]【11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]中国新药杂志2007年第16卷第6期Drugs,2004,64(17):1957—1974.WILDEML,MCTA VISHD.Insulinlispro:areviewofitsphar- macologicalpropertiesandtherapeuticuseinthemanagementofdiabetesmellitus[J].Drugs,1997,54(4):597—614. Aventispharmacologicalslnc.Apidrainsulinglulisine(rDNA origin)injection(online)[EB/OL].[2006～03—2O].http:// /cdr/foi/label/2004/021629lb1.pdf. IIENNIGEAM,STRACTV,METIZINGERE,eta1.Effectsof newinsuhnanaloguesHMR1964(insulinglulisine)andHMRI423oninsulinreceptors[J].Diabetologia,2005,48(9): 1891—1897.RAKA TZI1,RAMRA THS,LEDWIGD,eta1.Anovelinsulinan- alogv~ithuniqueproperties:Lys(B3),Glu(B29)insulininduces prominentactivationofinsulinreceptorsubstrate2,butmarginal phosphorylationofinsulinreceptorsubstrateL【J].Diabetes, 2003,52(9):361—366.RALA TZII,SEIPKEG,ECKELJ.(LysB3,GluB29)insulin:a novelinsulinanalog,sithenhwacedB-cellprotectiveaction【J]. BiochemBiophysResComtnatn,2003,310(3):852—859. HENNIGEAM,LEHMANNR,WEIGERTC,eta1.Insulinre- ceptorsignalingcharacteristicsinvivo[J].Diabetes,2005,54 (2):361—366.BECKERRH,FRICKAD,BURGERF,eta1.Acomparisonof thesteady?statepharmacokineticsandpharmacodynamicsofano- velrapid-actinginsulinanalog.insulinglulisine,andregularhu-mailinsulininhealthyvolunteersusingtheeuglycemicclamp technique[J].ExpClinEndocrinolDiabetes,2005,113(5): 292—297.NOSEKL,BECKERRIlA,FRICKAD,etu1.Prandialbloodglu- cosecontrolwithpro-andposrmealinsulinglulisineversusregu- larhumaninsulin(abstractno.588.P)[J].Diabetes,2004,53 (SupplA):A139—140.BECKERRHA,FRICKAD,KAPPACK,eta1.Pharmacody- namics(PD)andpharroacokinetics(PK)ofinsulinglulisine eompar~withinsulinlispro(IL)angregularhumaninsulin(Ril1)inpatientswithtype2diabetes)abstractno.503一P) [J].Diabetes,2004,53(Suppl2):AI19.FRICKA,BACKERRIlA,WESSELSD,eta1.Pharmacokinetic andglucodynamicprofilesofinsulinglulisinefollowingsubcuta- neousadministrationatvariousinjectionsites(abstractno.511 P)【j].Diabetes,2003,52(Suppl1):A119.DABRY AKE.Applicationnumber:21—629(Insulinglulisinc). mecdicalReview(online)[EB/OL].[2004～1O一15].http:// /cder/foi/nda/2004/21—629一Apidra.htm. DANNETT,BACKERRH,HEISET,eta1.Pharmacokinetics prandialglucosecontrol,andsafetyofinsulinglulisineinchildren andadolescents,~ithupeldiabetes(J].Care,2005,28(9):2100～2105.BECKERRil,FRICKAD,BURGERF,eta1.Insulinglulisine,a newraoid?eatinginsulinanalogue,displaysarapidtime-action profileinobesenon-diabeticsubjects[J].ExpClinEndocrinol Diabetes,2005,113(8):435—443.ChineseJournalofNewDrugs2007,V o1.16No.6中国新药杂志2007年第16卷第6期新型基础胰岛素类似物地特胰岛素姜文清,吴学军,马捷,邹定(卫生部北京医院药学部,北京100730)[摘要]通过文献检索综述了地特胰岛素的作用机制,药动学及临床评价.地特胰岛素是一种安全,有效的长效基础胰岛素类似物,与其他长效胰岛素相比,由于其药物分子之间的牢固结合及药物分子与血浆白蛋白的结合,从而延长了其进入循环和产生作用的时间,此作用特点使其降低血糖作用平稳而持久;与中性鱼精蛋白胰岛素相比,地特胰岛素的低血糖发生率特别是夜间低血糖发生率和增加体重的几率较低,可用于I型及2型糖尿病患者的基础血糖控制治疗.[关键词】地特胰岛素;胰岛素类似物;糖尿病[中图分类号]R977.15[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2007)06—0493～04Insulindetemir:anewbasalinsulinanalogueJIANGWen—qing,WUXue—jun,MAJie,ZOUDing (DepartmentofPharmacy,BeijingHospital,TheMinistryofHealth,Beijing1 00730,China)[Abstract]Insulindetemirisasafe,effectiveandlong—actingtypeofinsulina naloguewithau—niquemechanismofprotractedactiondesignedtoreducethevariability.Thep rolongedactionofLevemir ismediatedbytheslowsystemicabsorptionofinsulindetemirmoleculesfrom theinjectionsitedueto strongself—associationofthedrugmolecules,andbyslowdistributiontoperi pheraltargettissuessincein? sulindetemirinthebloodstreamishighlyboundtoalbumin.Alowerincidence ofhypoglycaemiaand weightgainwasreposedinmosttrialswithinsulindetemircomparedwithNP Hinsulin.Itisusedtotreatadultandpediatricpatientswithtype1diabetesoradultpatientswithtype2dia beteswhorequirebasal(1ong—acting)insulinforthecontrolofhyperglycemia.Thispaperreviewst hepharmacology,pharmaco—kineticandclinicalevaluationofinsulindetemir(Levemir).[Keywords~detemir;insulinanalogue;diabetes循证医学研究表明,良好的血糖控制能够显着减少和延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展.胰岛素补充/替代治疗可以有效地降低血糖,但在临床实践中往往未能及时使用胰岛素治疗,或不能有效地控制血糖.原因之一就是担心治疗过程中可能出现低血糖反应,而严重的低血糖反应是造成糖尿病患者死亡的重要原因之一.糖尿病控制与并发症研究(DCCT)提示,糖化血红蛋白(HbA,.)水平越接近目舢.’t[21][22][23][24]JAROSM,MARTINEKV,PIECHA TZEKR,eta1.Pharmacokine ofinsulinglulisiineinnon—diabeticrenallyimpairedpatiens(ab- stractno.1330一P)[J].Diabetes,2004,53(Suppl2):A321—322.DREYERM,PRAGERR,ROBINSONA,eta1.Efficacyand safetyofinsulinglulisineinpatientswhittype1diabeteshorm [J].MetabRes,2005,37(11):702—707.GARGSK,ROSENSTOCKJ,WA YSK.Optimizedbasal—lolusin-sulinregimensintype1diabetes:insulinglulisineversusregular humaninsulinancombinationwithbasalinsulinglargine[J]. EndocrPract,2005,11(2):145.DAILEYG,ROSENSTOCKJ,MOSESRWK,eta1.Insulinglu一[25][26]—止—止—止—止—止J止J止.址lisineprovidesimprovedglycemiccontrolinpatientswithtype2 diabetes[J].DiabetesCare,2004,27(10):2363—2368. PIANLP.Applicationnumber:21～629(insulinglulisine).Sta—tisticalreview(online)[EB/OL],[2004—10—18],http:// /foi/nda/2004/21_629一Apidra.htm. HANAIRE—BROUTINH,SCHUMICKIDM,HOOGMARPL,et a1.Safetyofinsulinglulisinecomparedwithinsulinaspartad—ministeredbycontinuoussubcutaneousinsulininfusion(abstract no:826)[J].Diabetologia,2004,47(Suppl1):A298.编辑:王宇梅/接受日期:2006—11一l4...——493...——。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 含有胰岛素类似物的药物制剂的制备方法1 中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会无效宣告请求审查决定决定号第 11413 号决定日 2008 年 4 月 27 日发明创造名称含有胰岛素类似物的药物制剂的制备方法国际分类号 A61K 38/28, C07K 14/62, A61P 5/48 无效宣告请求人甘李药业有限公司专利权人伊莱利利公司专利号 96106635.0 优先权日 1989 年2 月 9 日， 1989 年 8 月 4 日申请日 1990 年2 月 8 日授权公告日 2003 年 3 月 26 日合议组组长何炜主审员葛永奇参审员叶娟法律依据专利法第 5 条、第 26 条第 3 款、第 26 条第4 款、第 22 条第 3 款决定要点：如果发明创造的实施或使用对社会公众的健康有利，不会对公众或社会造成危害，并且不会使国家和社会的正常秩序受到影响，则该发明创造不妨害专利法第5 条所说的公共利益。

如果说明书清楚、完整地给出了具体的可实施的技术方案，而且给出了实验证据证明该技术方案能够解决发明所要解决的技术问题，达到预期的技术效果，则说明书对发明的公开是充分的。

如果权利要求所保护的技术方案是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且没有超出说明书公开的范围，则权利要求能够得到说明书的支持。

如果发明提供了一种技术构思不同的技术方案，其技术效果能1 / 2够基本上达到现有技术的水平，则通常应当认为发明具有有益的技术效果，具有显著的进步。

2 一、案由本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于 2003 年 3 月 26 日公告授予的、名称为含有胰岛素类似物的药物制剂的制备方法的第 96106635.0 号发明专利权（下称本专利），其申请日为 1990 年 2 月 8 日，优先权日为 1989 年 2 月 9 日和1989 年 8 月4 日，专利权人为伊莱利利公司。

[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101519446A [43]公开日2009年9月2日[21]申请号200910030043.3[22]申请日2009.03.31[21]申请号200910030043.3[71]申请人上海一就生物医药有限公司地址201203上海市浦东张江高科技园区蔡伦路820号1号楼540室[72]发明人范豪 刘景晶 鲁勇 刘素丽 张笑岩 杨亚男 刘言华 孔婧 侯景 [51]Int.CI.C07K 14/62 (2006.01)C12N 15/17 (2006.01)C12N 15/63 (2006.01)C12N 1/21 (2006.01)C12P 21/02 (2006.01)C12R 1/19 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 12 页 附图 5 页[54]发明名称一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法[57]摘要本发明提供了一种新型N－端前导肽序列的人胰岛素原或其类似物分子(Preproinsulin)，及一种利用该分子生产人胰岛素的方法，以及有关的表达载体与工程细胞的构建、人胰岛素原的表达和纯化工艺。

将编码带有本发明N－端前导肽序列的人胰岛素原或其类似物的核酸序列导入原核表达载体，再转入大肠杆菌中实现该类分子以包涵体形式的表达。

产物具有表达量高、易纯化、制备方法不使用CNBr、加工成为重组胰岛素过程工艺简单的优点。

200910030043.3权 利 要 求 书第1/1页 1.本专利涉及一种用于制备重组人胰岛素及其类似物的新型胰岛素前体。

2.条款1所述的胰岛素前体，其特征在于，所述前体从氨基端至羧基端分别含有以下元件：a)具有式Met-Ser-(Xaa)m Z1所示的导肽元件，式中Xaa为20种天然氨基酸中任一种，m为0-30的正整数，Z1为Arg或Lys；b)人胰岛素B链或其类似物；c)具有式Z2(Xaa)n Z3所示的连接肽元件，式中Xaa为20种天然氨基酸中任一种，n为非负整数或者0，Z2为Arg或Lys，Z3为Arg或Lys；d)人胰岛素A链或其类似物。

专利名称：重组天然和新型人胰岛素及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：冯佑民,梁镇和,张友尚,唐月华,王燕,陈晖,史民,王琼庆,郭占云,刘滨,朱尚权,许英镐
申请号：CN99116851.8
申请日：19990908
公开号：CN1287124A
公开日：
20010314
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了新型重组人胰岛素:去B1人胰岛素,[B12N]人胰岛素,[B16X]人胰岛素和
[B26X]人胰岛素。

它们保留了大部分的人胰岛素生物活性,而且后三种新型人胰岛素能够在较高浓度下仍以单体形式存在,从而更具速效优点。

本发明还提供了新的制备重组人胰岛素的方法,具有高表达、后处理简单和高得率等优点。

申请人：中国科学院上海生物化学研究所
地址：200031 上海市岳阳路320号
国籍：CN
代理机构：上海专利商标事务所
代理人：陈文青
更多信息请下载全文后查看。