慢性肾脏病肾组织炎症信号通路NF—κB的调节机制及中药的干预作用
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糖尿病肾病信号传导通路研究进展页数:3
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血管紧张素Ⅱ在肾间质纤维化中的作用机制页数:7
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长链非编码RNA相关信号通路参与肾脏纤维化的研究页数:12
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他克莫司治疗慢性肾脏病的新进展
他克莫司治疗慢性肾脏病的新进展慢性肾脏病是指肾脏逐渐失去功能，导致氮质血症、酸碱失衡、水电解质紊乱等一系列症状和并发症。
目前，慢性肾脏病的治疗主要是通过控制基础疾病，降低造成肾脏损伤的原因和因素，保护残余肾功能，延缓疾病进展，最终减缓或避免终末期肾脏病（ESRD）的发展。
随着研究的不断深入和临床实践的积累，发现了一种治疗慢性肾脏病的新药物——他克莫司，该药物在治疗慢性肾脏病中取得了一系列新的进展。
他克莫司，又称为酮康唑，是一种免疫抑制剂，已经广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗中，以预防和治疗移植排斥反应。
近年来研究发现，他克莫司在治疗慢性肾脏病方面也具有很大的潜力。
目前，他克莫司已被广泛用于治疗慢性肾脏病的多种疗程。
他克莫司可以通过抑制T细胞活性，减少炎症细胞激活和浸润，从而减轻肾小球损伤，延缓肾脏病变的进展。
研究发现，他克莫司可通过抑制NF-κB和TGF-β信号通路的激活，抑制细胞因子的产生，减少炎症反应，从而降低肾小球炎症细胞的浸润，减轻肾脏病变程度。
他克莫司还可以通过调节肾小管上皮细胞增殖和细胞凋亡等细胞信号通路，促进肾小管修复，增强肾小管对损伤的抵抗力。
他克莫司还可以通过抑制肾小球硬化和纤维化的发生，减少肾组织结构的重塑。
研究发现，他克莫司可以抑制肾小球系膜细胞增殖和基质合成，阻止系膜基质的过度积聚，减少肾小球硬化的发生。
他克莫司还可以通过抑制炎症反应和TGF-β的活性，减少成纤维细胞的活化和胶原蛋白的合成，从而延缓肾脏纤维化的进程。
他克莫司还可以抑制肾小球滤过膜的通透性增加，减少蛋白尿的发生。
研究发现，他克莫司可以通过抑制肾小球毛细血管的内皮细胞增生和通透性增加，阻止血浆成分和大分子物质的渗漏，减少尿蛋白的生成和排泄，从而改善肾小球滤过功能，减少尿蛋白的丢失。
他克莫司还可以改善慢性肾脏病患者的贫血状况。
研究发现，他克莫司可以通过促进红细胞生成和抑制炎症反应，提高血红蛋白水平，改善患者的贫血状况，减轻其症状和并发症。
Nrf2—NF—κB通路轴及表观遗传学调控与中药
Nrf2—NF—κB通路轴及表观遗传学调控与中药糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，也是一种终身性疾病，发病率高、危害大。
如何预防和治疗糖尿病及其并发症已成为世界各国药学研究者面临的严峻挑战和艰巨任务。
2型糖尿病致病機制尚不完全明确，氧化应激、Nfr2NFκB 信号轴及相关表观遗传基因改变与2型糖尿病存在密切的联系，已成为探究其发病机制、作用机制和药物筛选的关键热点和有效途径之一。
中国传统医药学治疗消渴症（糖尿病）历史悠久而常有奇效。
中药及天然药物以其毒副作用小、作用温和持久、具有综合治疗作用、可延缓并发症等优点，受到医药学界越来越多的关注。
在此背景下，从中药及天然植物中筛选、发现安全有效的新型抗糖尿病药物，以满足临床个性化治疗方案及药物多样化的需求，已成为治疗糖尿病药物研究的必然发展趋势。
然而，究竟是具有哪些成分起到降血糖作用？其降血糖的机制又是什么？该文系统总结了现阶段各国研究者对调控Nrf2NFκB通路轴关键蛋白、mRNA及表观遗传基因与治疗2型糖尿病的相关研究成果，及中药及天然药物（成分）治疗2型糖尿病的作用机制等现状，希望能为从中药及天然药物中发现治疗糖尿病创新药物提供一定的研究思路。
标签：Nrf2NFκB；表观遗传学；中药；2型糖尿病Nrf2NFκB pathway axes，epigenetic regulationand traditional Chinese medicine （natural medicine）to treat type 2 diabetesZHAI Chunmei，JIA Boyu，WANG Zhibin，HUAI Xue，MA Zhichao，TIAN Zhenkun，MENG Yonghai*（Key Laboratory of Chinese Materia Medica （Ministry of Education），HeilongjiangUniversity of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）[Abstract]Diabetes mellitus is a characterized by high blood sugar metabolic disease，is a lifelong disease with a high incidence of major hazards Prevention and treatment of diabetes and its complications has become a serious challenge and arduous task facing the world pharmaceutical researchers Oxidative stress，Nfr2NFκB signaling axis related epigenomic genes have the apparent close relationship with type 2 diabetes，those have become one of the key focus and effective way to explore its pathogenesis，mechanism and drug screening This paper systematically summarizes the current stage research regulating the key proteins，mRNA about Nrf2NFκB axis pathway and epigenomics for treatment of type 2 diabetes and the mechanism of traditional Chinese medicine and natural medicine（component）in the treatment of type 2 diabetes，hoping to provide some innovative research ideas for finding new drugs of the treatment of diabetes from traditional Chinese medicine and natural medicine[Key words]Nrf2NFκB signaling axis；epigenetics；traditional Chinese medicine；type 2 diabetesdoi：10.4268/cjcmm20162304糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，也是一种终身性疾病。
NF-κB信号通路与炎症反应
中图分类号Ｑ７ｌ
自从１９８６年，Ｓｅｎ等在哺乳动物细胞中发现了 一种潜在的转录调节因子一ＮＦ—ＫＢ以来，关于ＮＦ—ＫＢ 各方面的研究迅速发展。ＮＦ—ＫＢ可以被多种刺激因 子诱导而迅速从抑制状态转化为活化状态，它几乎 存在于所有细胞中，是由Ｒｅｌ家族构成的二聚体蛋 白。Ｒｅｌ家族可分为两组：第一组包括ｐ５０（ＮＦ— ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ．ＫＢ２）蛋白；第二组包括ｐ６５（Ｒｅｌ
导型一氧化氮合酶（ｉＮＯｓ）。另外，经过ＮＦ—ＫＢ诱导 产生的蛋白，比如ＴＮＦ仪，同样会活化ＮＦ－ＫＢ，即产生 一种恶性循环而扩大最初的炎症反应‘９ｌ。
医雨丽磊雨瓦丽
Ｉ因子，单拉细胞趋化蛋白、牯ｌ
ｌ附因子、环氧台酶．磷脂酶等）Ｉ
ｏቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ萄为
／』Ｌ————。—————————一
ｆｆ
细咆梭
图２与自身免疫有关的ＮＦ—ＫＢ活化经典通路
型小鼠中，自噬的减少可以增加ＩＫＢ的积累从而抑
去泛素化酶，敲除编码Ａ２０的基因会导致持续性的 炎症反应（Ｌｅｅ等．２０００）。 二、ＮＦ．ＫＢ信号通路相关疾病及通路阻断策略 （一）ＮＦ—ＫＢ信号通路概述 ＮＦ—ＫＢ信号通路 经促炎因子、ＴＮＦ仅、ＡｎｇⅡ等多种刺激因子诱导后， 在下游调节白细胞介素相关基因、凋亡抑制因子、编 码粘附因子相关基因等多种基因的表达。ＮＦ—ＫＢ信 号通路不仅参与机体免疫调节、炎症反应及肿瘤等 生理病理过程，还参与感染、细胞周期调控、细胞分 化及凋亡等。因此ＮＦ—ＫＢ信号通路在机体的多种 生理过程中起重要的调节作用。近年来，ＮＦ－ＫＢ信 号通路与人类疾病的相互关系越来越受到重视。如 上文所述，ＮＦ—ＫＢ信号通路的活化若不能及时消退 便会导致病理反应，如类风湿性关节炎、系统性红斑 万方数据
生理型堂逛屋！！！！至筮笪鲞笠！塑
自从１９８６年，Ｓｅｎ等在哺乳动物细胞中发现了 一种潜在的转录调节因子一ＮＦ—ＫＢ以来，关于ＮＦ—ＫＢ 各方面的研究迅速发展。ＮＦ—ＫＢ可以被多种刺激因 子诱导而迅速从抑制状态转化为活化状态，它几乎 存在于所有细胞中，是由Ｒｅｌ家族构成的二聚体蛋 白。Ｒｅｌ家族可分为两组：第一组包括ｐ５０（ＮＦ— ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ．ＫＢ２）蛋白；第二组包括ｐ６５（Ｒｅｌ
导型一氧化氮合酶（ｉＮＯｓ）。另外，经过ＮＦ—ＫＢ诱导 产生的蛋白，比如ＴＮＦ仪，同样会活化ＮＦ－ＫＢ，即产生 一种恶性循环而扩大最初的炎症反应‘９ｌ。
医雨丽磊雨瓦丽
Ｉ因子，单拉细胞趋化蛋白、牯ｌ
ｌ附因子、环氧台酶．磷脂酶等）Ｉ
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图２与自身免疫有关的ＮＦ—ＫＢ活化经典通路
型小鼠中，自噬的减少可以增加ＩＫＢ的积累从而抑
去泛素化酶，敲除编码Ａ２０的基因会导致持续性的 炎症反应（Ｌｅｅ等．２０００）。 二、ＮＦ．ＫＢ信号通路相关疾病及通路阻断策略 （一）ＮＦ—ＫＢ信号通路概述 ＮＦ—ＫＢ信号通路 经促炎因子、ＴＮＦ仅、ＡｎｇⅡ等多种刺激因子诱导后， 在下游调节白细胞介素相关基因、凋亡抑制因子、编 码粘附因子相关基因等多种基因的表达。ＮＦ—ＫＢ信 号通路不仅参与机体免疫调节、炎症反应及肿瘤等 生理病理过程，还参与感染、细胞周期调控、细胞分 化及凋亡等。因此ＮＦ—ＫＢ信号通路在机体的多种 生理过程中起重要的调节作用。近年来，ＮＦ－ＫＢ信 号通路与人类疾病的相互关系越来越受到重视。如 上文所述，ＮＦ—ＫＢ信号通路的活化若不能及时消退 便会导致病理反应，如类风湿性关节炎、系统性红斑 万方数据
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肾康注射液治疗慢性肾衰竭非透析患者微炎症的疗效分析
肾康注射液治疗慢性肾衰竭非透析患者微炎症的疗效分析何萍;王维平;韩年华;熊长青;朱鹏【摘要】目的观察肾康注射液治疗慢性肾衰竭非透析患者微炎症状态的临床疗效.方法将78例慢性肾衰竭患者,随机分为治疗组(n=40)和对照组(n=38),两组均予低蛋白、低磷饮食和其他常规治疗,治疗组在此基础上加用肾康注射液100 ml静脉滴注,连用4周.分别于治疗前、治疗后测定尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、电解质、内生肌酐清除率、甲状旁腺素(PTH),并测定超敏C 反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α).结果治疗4周后,治疗组肾功能、电解质改善,与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05或0.01),对照组治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05).治疗后治疗组和对照组相比,血尿素氮、肌酐、钙、磷及内生肌酐清除率和hs-CRP、IL-6、TNF-α等差异有统计学意义(P＜0.01).结论肾康注射液不仅能改善患者的肾功能,又可改善慢性肾衰竭患者的微炎症状态,延缓慢性肾衰竭的进展.【期刊名称】《右江医学》【年(卷),期】2013(041)004【总页数】4页(P499-502)【关键词】慢性肾衰竭;肾康注射液;微炎症【作者】何萍;王维平;韩年华;熊长青;朱鹏【作者单位】江苏省扬州市江都人民医院肾内科,江苏扬州,225200;江苏省扬州市江都人民医院肾内科,江苏扬州,225200;江苏省扬州市江都人民医院肾内科,江苏扬州,225200;江苏省扬州市江都人民医院肾内科,江苏扬州,225200;江苏省扬州市江都人民医院肾内科,江苏扬州,225200【正文语种】中文【中图分类】R692.5慢性肾衰竭（CRF）患者普遍存在炎症反应，这种炎症反应虽没有全身或局部的显性感染征象，但却直接影响肾病患者的预后，国内外对透析患者（包括血液透析和腹膜透析）的微炎症状态研究较多，而涉及非透析患者的研究相对较少。
甘草对慢性肾脏病的干预作用及机制研究
甘草对慢性肾脏病的干预作用及机制研究慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）是一种常见且具有严重影响的肾脏疾病，其特点为肾功能逐渐减退，导致身体各系统功能受损。
甘草（Glycyrrhiza）是一种被广泛应用于中医药中的中药材，具有抗氧化、抗炎、抗纤维化等多种药理作用。
近年来，越来越多的研究表明，甘草对慢性肾脏病具有显著的干预作用。
本文将探讨甘草对慢性肾脏病的干预作用及其机制的研究进展。
一、甘草的主要化学成分甘草中含有多种生物活性成分，其中最主要的化学成分为甘草酸（glycyrrhizic acid）和甘草次酸（glycyrrhetinic acid）。
甘草酸具有抗炎、抗氧化、降血压、抗糖尿病等作用，而甘草次酸则具有抗纤维化、保护肾功能、抗肿瘤等作用。
除此之外，甘草还含有大量的黄酮类、单萜、多糖、类固醇等化合物，这些成分也参与了甘草对慢性肾脏病的干预作用。
二、甘草的干预作用1. 抗氧化作用慢性肾脏病患者常伴随着氧化应激的增加，导致大量的自由基产生和抗氧化系统功能减弱。
研究发现，甘草酸和甘草次酸在体内能够通过抑制自由基的产生和增强抗氧化酶的活性，起到抗氧化作用。
此外，甘草中的黄酮类化合物也具有良好的抗氧化活性，有助于减轻肾脏组织的氧化损伤，改善肾功能。
2. 抗炎作用炎症反应在慢性肾脏病的发展过程中起到重要作用。
甘草具有抗炎作用，可以通过抑制炎症介质的释放、抑制炎症反应的进程，减轻肾脏组织的炎症损伤。
甘草酸能够抑制NF-κB信号通路的激活，进而抑制炎症因子的产生。
此外，甘草中的黄酮类化合物也能够抑制炎症反应的发生，发挥抗炎作用。
3. 抗纤维化作用慢性肾脏病的一个主要特点是肾小球和肾间质的纤维化，进而导致肾功能逐渐减退。
甘草次酸作为甘草的主要成分之一，具有抗纤维化作用。
研究发现，甘草次酸可以抑制转化生长因子β1（TGF-β1）和表皮生长因子（EGF）等纤维化因子的产生，减轻肾脏的纤维化程度，保护肾功能。
中医药在糖尿病肾病中干预NF-κB通路的研究现状
轻 。肾脏损伤的程度＿ １ 。杨李等通 过动物实验证 明芪莲 汤颗粒剂可 以降低糖尿病 肾病大 鼠血糖 、尿蛋 白含 量及
Ｂ、Ｔ Ｎ Ｆ － ａ 表达有 关＿ １ 。赵莉 等通 过 动物 实 验证 明 白
的研究显示 炎症反 应是 Ｄ Ｎ发生 发展 的启 动 因紊 ，调
控和转 录 很 多炎 症 因子 表达 的核转 录 因子一 ． ｃ Ｂ（ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ
芍 总苷 （ Ｔ Ｇ Ｐ ）可显 著改善 糖尿 病大 鼠早期 。 肾脏 损 害 ，
肾病 的进展 。 。 。崔 秀玲 等通 过 动物 实验 证 明葛 根素 能
减少 尿蛋 白，改善 糖代 谢 、肾功能 和 肾组 织 结 构 ，对
是导致终末期 肾病 的主要 原 因。Ｄ Ｎ早 期特 征性 病理 改
变为 肾小球毛细血管基 底膜增厚 和微量 白蛋 白尿 。 目前
糖尿病 大 鼠肾脏有保护作 用 ，其机制与下调 肾组 织 ＮＦ －
化学药物在治疗 Ｄ Ｎ方 面存 在靶 点单一 ，副作 用大 等缺
点 ，而中医药则 具有多靶 点 ，低 毒副作 用等优 势 。本文 旨在介绍 中医药对 此通路 干预的相关研 究概况 。以下分
别从单 味中药 、中药提取 物 、中药 复方和 中成药 对 ＮＦ － Ｋ Ｂ信号通路的影响四个方 面加 以阐述 。
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｒ ￣ １ ６ ７ ２ — ２ ７ ７ ９ ． ２ ０ １ ３ ． ２ １ ． １ １ １
文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ２ ７ ７ ９ （ ２ ０ １ ３ ） 一 ２ １ — ０ １ ５ ５ ～ ０ ２
糖尿 病 肾病 （ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｉ ｃ ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｙ ，Ｄ Ｎ）是 糖 尿病 （ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ ，Ｄ Ｍ）主要 的微 血 管并 发症 之一 ，也
中药治疗慢性肾小球肾炎所涉信号通路研究进展
中国药科大学…南京……211198；2.江苏苏中药业集团股大多数与免疫介导的炎症反应有关。
4种关键信号通信号通路、MAPK信号通路、Syk/Ras/c-Fos信号通路等，为深促进中药在慢性肾小球肾炎方面的应用。
丰富，值得大力推广，但由于其作用机制未明，影响了中药在该领域的发展。
有研究发现，相关信号通路通过调节肿瘤坏死因子TNF-α、转化生长因子TGF-β、干扰素INF-γ、白细胞介素IL-1、IL-6等的含量表达［1-3］，进而调控CGN发病以及发展。
本文通过整理中药治疗CGN所涉及的信号通路及其研究进展，为阐明中药治疗CGN的作用机制提供思路。
1…关键信号通路1.1…NF-κB信号通路…NF-κB（nuclear factor-kappa B）是核转录因子Rel家族成员之一，其介导的NF-κB信号通路在免疫炎症反应中具有重要的调节作用［4-5］。
通常情况下，NF-κB/Rel家族成员首先两两结合形成同源或异源二聚体，然后与抑制性蛋白IκB（inhibitory protein of NF-κB）结合成三聚体复合物，最终以非活性状态存在于细胞质中。
当受到某些胞外信号刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，使IκB磷酸化进而从三聚体中解离出来，导致NF-κB 被活化，进入细胞核内，启动相关基因的转录，促进IL-6、TNF-α、IL-2、IL-1β、MCP-1等炎症因子和介质的分泌，导致炎症发生［5-6］。
因此，通过抑制肾组织NF-κB信号通路，减少相关炎性因子的释放，可能是减轻肾小球炎症损伤的途径之一。
雷公藤甲素是雷公藤抗炎的主要活性成分。
YingZhou等［7］研究雷公藤甲素治疗膜性肾小球肾炎小鼠的作用机制时发现，与模型组相比，雷公藤甲素组中NF-κB p65、IκBα、TNF-α、IL-1β、MCP-1表达均显著下降，提示雷公藤甲素可能通过抑制NF-κB信号通路的激活，减少炎性因子的分泌，从而缓解膜性肾小球肾炎的炎症反应。
NF-κB信号通路
1.IKK复合物
IKK复合物的组成：
＊IKKα（又称IKK1），85kD ＊IKKβ（又称IKK2），87kD
具有较高的序列同源性和相似的 结构。 在N-末端均含有蛋白激 酶区,靠近中间区域的亮氨酸拉链 区(LZ) 及螺旋-环-螺旋(HLH)
＊NEMO（又称IKKγ），48kD
包括大段的卷曲螺旋(coiled-coil) 及靠近C-末端的亮氨酸拉链区
☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-κB 经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的泛素 化，和下游信号通路激活。
RIP3
在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重 要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是 正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号 通路的激活。
★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信 号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降 解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。
因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白 在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。
2. RIPS——受体作用蛋白
NF-κB家族由P50、P52、P65、 c-Rel和RelB五个成员组成。它们 分别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构 域（RHD），负责其与DNA结合 以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存 在着转录激活区域——TAD，对 基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域， 它们的同型二聚体可以抑制转录。
肠道菌群与慢性肾脏病的关系及中医药干预作用
肠道菌群与慢性肾脏病的关系及中医药干预作用金琪;刘童童;占永立【期刊名称】《辽宁中医杂志》【年(卷),期】2024(51)4【摘要】慢性肾脏病作为一种严重危害身心健康的进行性疾病,发病机制复杂,疾病缠绵难愈,病情预后不佳。
近年来,随着对肠道菌群的研究不断深入,发现胃肠道微生物群在维持机体内环境的稳定及身心健康上具有重要的作用。
研究发现肠道、肾脏可通过肠道菌群相互影响,双向调控,形成肠-肾轴平衡,维持机体健康,肠-肾轴失衡与慢性肾脏病的发生发展存在一定的关联。
中医药具有多靶点、多通路、多途径的特点,临床补虚泻实、扶正祛邪,对慢性肾脏病的防治具有一定的效果,其中以大黄、黄芪颇为显著。
故该文基于肠-肾轴探讨中医药防治慢性肾脏病的可能作用机制,发现大黄、黄芪可调节肠道菌群结构,降低致病菌的表达,促进益生菌的生成,维持菌群平衡,延缓肠源性内毒素的移位,修复肠道黏膜的损伤,维持肠道屏障的完整。
此外还能减轻局部及周身氧化应激及炎症反应,减轻肾脏损伤,恢复肾功能。
但临证之时还需谨守病机,三因制宜,辨证论治,灵活配伍,斟酌剂量。
肠道菌群可能是防治慢性肾脏病的关键靶点,但慢性肾脏病病机复杂,与多个系统相关联,所以基于肠道菌群加强慢性肾脏病与多学科中医药研究将是未来科学研究的发展方向。
【总页数】5页(P71-75)【作者】金琪;刘童童;占永立【作者单位】中国中医科学院广安门医院【正文语种】中文【中图分类】R256.5【相关文献】1.肠道菌群与动脉粥样硬化关联性及中医药干预作用的研究进展2.从COVID-19与肠道菌群关系探讨中医药治疗的潜在作用机制3.肠道菌群与风湿病关系及中医药调节作用的研究进展4.中医药调节肠道菌群代谢产物氧化三甲胺干预慢性肾脏病及其并发症的研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中药活性成分调控mTOR信号通路干预糖尿病肾病的研究进展
中药活性成分调控mTOR信号通路干预糖尿病肾病的研究进展Δ贾慧雨1＊，冯志海2 #（1.河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院内分泌科，郑州 450003）中图分类号 R285文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）13-1656-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.13.22摘要糖尿病肾病（DN）是引起终末期肾病的主要病因之一，发病机制尚不完全清楚，目前认为与高糖条件下自噬紊乱、氧化应激、炎症反应等多种因素介导的肾脏损伤关系密切。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是参与蛋白质合成及调节自噬过程的核心通路，在DN的发生发展中起着重要作用。
近年来，中医药防治DN的研究取得了关键性进展。
大量证据表明，中药活性成分可通过调节mTOR信号通路提高自噬水平，改善氧化应激和炎症反应，抑制细胞的凋亡及异常增殖，从而缓解足细胞损伤、肾小球基底膜增厚、系膜组织异常及肾小管功能障碍等肾脏病理改变，减少蛋白尿并改善肾功能，对延缓DN进展具有重要意义。
本文系统总结了中药皂苷类、黄酮类、多酚类、生物碱类、萜类等活性成分通过mTOR信号通路干预DN的研究进展，可为进一步的基础研究和临床新药开发提供一定参考。
关键词糖尿病肾病；中药活性成分；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；信号通路Research progress of active ingredients of traditional Chinese medicine in the intervention of diabetic nephropathy by regulating mTOR signaling pathwayJIA Huiyu1，FENG Zhihai2（1. First College of Clinical Medicine，Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；2. Dept. of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450003，China）ABSTRACT Diabetic nephropathy （DN）has become one of the main causes of end-stage renal disease，and its pathogenesis is still unclear. Currently，it is believed to be closely related to kidney injury mediated by various factors such as autophagy disorder under the condition of high glucose，oxidative stress and inflammation. Mammalian target of rapamycin （mTOR）signaling pathway is crucial for protein synthesis and autophagy regulation，which plays an important role in the occurrence and development of DN. In recent years，the research on the prevention and treatment of DN with traditional Chinese medicine （TCM）has made important progress. Plenty of evidence has shown that the active ingredients of TCM can enhance autophagy，improve oxidative stress and inflammation，inhibit cell apoptosis and abnormal proliferation by regulating mTOR signaling pathway，so as to relieve pathological changes in the kidney such as podocyte injury，glomerular basement membrane thickening，mesangial tissue abnormalities and renal tubule dysfunction，thereby reducing proteinuria and improving renal function. All of the above are of great significance for delaying the progression of DN. This article systematically summarizes the research progress of saponins，flavonoids，polyphenols，alkaloids，terpenoids and other active ingredients of TCM intervening in DN through mTOR signaling pathway，in order to provide some reference for further basic research and the development of new drugs.KEYWORDS diabetic nephropathy；active ingredients of traditional Chinese medicine；mammalian target of rapamycin；signaling pathway糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，以持续性的蛋白尿排泄增加，伴或不伴有肾小球滤过率下降为主要临床特征。
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慢性肾脏病肾组织炎症信号通路NF—κB的调节机制及中药的干预作用在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的进展过程中肾组织的炎症反应及其相关的组织损伤是导致其进展至终末期肾病的根本原因。
其中，核转录因子（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）信号通路通过调控核内相应靶基因的转录或表达，以及影响炎症介质的合成，诱导炎症反应导致肾脏损害及肾纤维化。
某些单味中药及其提取物（如黄芪、黄芩、银杏叶）以及一些中药复方（如当归补血汤、芪莲汤）可以减轻肾组织NF-κB信号通路引起的炎症损伤，延缓CKD进展。
标签：慢性肾脏病；中药；NF-κB；信号通路2013-06-16研究表明[3]，核转录因子（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）信号通路参与肾组织的炎症反应。
很多细胞外刺激，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α），转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-βl，白介素（interleukin，IL）等炎性细胞因子和炎症介质，通过衔接蛋白最终激活IκB激酶（IκB kinases，IKK）复合物，使IκB磷酸化及降解，然后激活NF-κB，在核内调控相应靶基因的转录或表达，活化的NF-κB又可诱导多种炎症介质，如IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，单核细胞趋化因子-1（MCP-1）等，诱导炎症反应导致肾脏损害及肾纤维化[4-6]。
据国内外学者报道，某些单味中药及其提取物（如黄芪、黄芩、银杏叶）以及一些中药复方（如当归补血汤、芪莲汤）可以减轻肾组织NF-κB信号通路引起的炎症损伤，延缓CKD进展。
1NF-κB信号通路的组成和信号转导机制研究表明[4，7-8]，NF-κB是一种具有多向转录调节作用的核蛋白因子，其与免疫球蛋白κ链基因的增强子κB序列特异性结合，广泛存在于真核细胞内。
NF-κB家族包括P50，P52，P65，c-Rel和RelB，它们都具有一个N端Rel同源结构域（RHD），负责其与DNA结合以及二聚化。
其活性只存在于细胞核的抽提物中，而最主要的是p65和p50 2个亚基，只有p65在蛋白的C末端含有转录激活区域。
NF-κB信号通路包括受体和受体近端信号衔接蛋白，IκB激酶复合物（IκB kinases，IKK），IκB蛋白（kappaB kinases，IKK proteins）和NF-κB复合物（Rel/NF-κB二聚体）。
IκB（包括IκBα，IκBβ，IκBζ，IκBε，Bcl-3，p100和p105）是细胞内NF-κB的主要抑制因子，在细胞质中与NF-κB二聚体结合，调控NF-κB/IκB信号应答。
而IκBα是IκB家族最主要的成员，受到外界信号刺激后IκBα能否正常降解导致其表达降低，对于NF-κB活化起着关键作用。
IKK复合体是NF-κB信号通路的上游成分，包括IKKα，IKKβ和IKKγ/ NEMO （NF-κB essential modulator），IκBα，IκBβ可磷酸化IκBα丝氨酸32，36和IκBβ的丝氨酸19，23。
其中，作为IKK的酶作用底物，IκBα要优于IκBβ。
见图1。
NF-κB的上游分子包括IL-1，TNF-α，TGF等[4-5]。
TAK1是IKK的上游激酶，IL-1刺激细胞时，NEMO被TRAF6环指蛋白结构域催化后，导致Lys63 连接的多聚泛素化，然后TAK1和TAB1/2结合，TAK1被激活导致IKK磷酸化[9]；TNF-α是机体应激后产生最早、并起到核心作用的炎症介质，刺激细胞时，RIP1和NEMO被TRAF2和TRAF5催化后发生多聚泛素化，通过泛素链RIP1可以分别和TAB2/3及NEMO结合，TAK1被激活，导致IKK磷酸化[10]；TGF通过影响Akt/PKB通路而导致IKK的磷酸化。
活化的IKK进一步导致IκB磷酸化并降解，使NF-κB二聚体被释放入核，与核图1中药干预NF-κB信号通路图Fig.1The intervention of Herbs on NF-κB signaling pa thway内目的基因结合，调控核内相关靶基因的转录和表达，在炎症、应激反应及免疫调控中起重要作用[4-5]。
NF-κB的下游分子包括TGF-βl，MCP-1和TNF-α等[5-6，11]。
TGF-β有3种亚型，其中主要发挥作用的是TGF-β1，活化的NF-κB与TGF-β1基因上游的碱基，即TGF-β1活化因子组织转谷氨酰氨酶（tTG）基因的启动子相结合，使TGF-β1表达增加，导致细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）沉积，参与肾小球硬化和RIF发病机制；MCP-1是单核巨噬细胞最重要的趋化和活化因子，MCP-1基因上有NF-κB的调控位点，NF-κB活化后，同样可以导致MCP-1蛋白和基因表达增加[12-13]；NF-κB活化后，又可增强TNF-α的基因转录，使TNF-α产生和释放增多，TNF-α可再次激活NF-κB，形成循环[14]。
因此，抑制NF-κB 可明显地改善肾组织炎症和RIF[15]，其中，通过干预NF-κB信号通路中关键信号分子——磷酸化的IκB，NF-κB p65，TGF-β1，MCP-1，TNF-α等表达就有可能改善其炎症效应，延缓CKD进展，见表1。
2NF-κB信号通路与慢性肾脏病在CKD进展中，NF-κB被激活后，首先，可以诱导肾组织炎症细胞的活化和增殖[5，16]。
另外，NF-κB还能够调节炎症介质的合成和MCP-1的合成。
林海英等[12]借助单侧输尿管梗阻（UUO）模型，结果发现阿奇霉素治疗组NF-κB，MCP-1表达下调。
RIF早期大量单核巨噬细胞浸润产生TNF-α，IL-1等细胞因子，阿奇霉素可能通过抑制肾间质NF-κB p65的活性，下调MCP-1表达，减少肾间质单核（巨噬）细胞分泌炎性介质（IL-1，TNF-α），阻断了IL-1，TNF-α与NF-κB，MCP-1之间的相互作用，从而早期防止RIF进展。
另有研究表明[13]，在小鼠肾毒性血清所致肾小球肾炎型模型中，NF-κB活性显著增强，p65 由胞质转位至细胞核，IκBα和IκBβ磷酸化及降解，且NF-κB活化后MCP-1表达也增加，提示NF-κB/IκB信号通路参与了肾组织的炎症反应，NF-κB活化上调了MCP-1的表达。
最后，NF-κB活化后可以产生一系列的下游信号产物。
有研究证实[17-18]，PPARγ特异性配体可通过调节NF-κB活性，进而下调TGF-β1 mRNA 和蛋白表达，陈利群等[19]的报道与上述结果一致，罗格列酮可能通过上调PPARγ表达，抑制肾组织NF-κB p65活性，降低TGF-β1表达，从而抑制ECM 沉积，防止RIF进展。
郭颖等[20]研究提示TNF-α可诱导肾小球系膜细胞血管紧张素原表达及血管紧张素产生增加，而这种作用可能是由NF-κB介导的，抑制NF-κB活性可降低TNF-α表达，减少血管紧张素原表达及血管紧张素产生。
总之，NF-κB信号通路参与CKD肾组织炎症反应。
炎性细胞因子（TGF-β1，TNF-α，IL）等可以激活NF-κB信号通路，NF-κB活化后产生的下游信号产物（TGF-β1，TNF-α，MCP-1，IL）又可诱导炎症细胞的浸润及活化，促进CKD 进展。
3中药对NF-κB信号通路的影响3.1抑制NF-κB p65活化，调节IκBa表达在NF-κB信号通路中，NF-κB的表达标志着信号通路的活化[4]。
NF-κB的P65亚基转入细胞核内，核内信号转导和转录激活因子的蛋白抑制因子-1（PIAS1）通过其N端结构域与p65/RelA 的转录激活结构域相互作用，阻断NF-κB p65 DNA的作用，从而抑制NF-κB介导的基因转录[21]。
IκB作为NF-κB的主要抑制因子，其表达水平及受信号刺激后能否正常磷酸化进而降解对NF-κB活化起关键作用，抑制或减少IκB的降解可抑制NF-κB的活化[4，7]。
研究显示[22]，高糖可直接促进大鼠肾系膜细胞NF-κB p65核转位，激活信号通路。
赵平等[23]进行大鼠肾小球系膜细胞HBZY-1培养，用不同浓度的黄芩苷进行干预，发现高糖环境下肾小球系膜细胞（GMC）增殖改善，作者推测黄芩苷可能通过其抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、下调TGF-β1及NF-κB核表达，从而达到防治糖尿病肾病（DN）的作用。
熊礼佳等[24]建立2型糖尿病大鼠模型，发现糖尿病大鼠肾组织中p65阳性颗粒多位于胞核周围，提示NF-κB 被激活，姜黄素干预后p65胞核阳性细胞数较糖尿病组减少，说明姜黄素能抑制NF-κB p65核转导，从而达到防治DN作用。
阿霉素肾病（adriamycin-induced nephropathy，ADRN）肾组织中，IκBα被激活进而水解，NF-κB和IκB分离后释放NF-κB p65进入细胞核，激活NF-κB 信号通路，同时，磷酸化的IκB蛋白在蛋白酶的作用下迅速降解[25]。
张爱华等[26]建立ADRN大鼠模型，发现ADRN大鼠肾皮质区NF-κB显著上调，p65释放入细胞核，与正常组相比，肾组织胞浆内IκBα和IκBβ蛋白明显下降，IκBα和IκBβ磷酸化及降解，表明NF-κB/IκB信号通路在肾小球疾病中起着重要作用。
陈继红等[27]报道在ADRN模型中，NF-κB p65表达上调，IκBα表达下降，经大黄蛰虫丸干预后，NF-κB p65表达下降，IκBα表达上调，作者推测大黄蛰虫丸干预可明显抑制NF-κB的阳性表达，可能通过干预NF-κB/IκB信号通路的作用达到保护肾脏的作用。
郑健等[28-29]借助ADRN模型与临床观察相结合，观察益肾活血中药肾康灵与NF-κB的关系。
动物实验表明，肾康灵结合强的松联合使用能减轻足突损害；临床实验表明，肾康灵加西药治疗小儿频复发性肾病（FRNS），经药物干预后，患儿的NF-κB活性明显下降。
因此，作者认为，中药肾康灵可能是通过降低NF-κB活性，抑制NF-κB/IκB传导途径，从而达到减轻免疫/炎症反应，减少TNF等炎症介质的释放而保护肾脏。
纪泽泉等[30]借助阿霉素肾小球硬化模型，用大黄酸进行干预，发现其能通过抑制NF-κB向核内移位，以时间依赖方式影响NF-κB，从而达到减轻肾脏损害。
李雪竹等[31]报道AGEs可通过增强细胞内氧化应激，刺激产生ROS，降解IκB，并从NF-κB二聚体上解离，激活NF-κB进入细胞核，银杏叶提取物（EGb）可通过减少氧化应激，上调IκB表达，抑制NF-κB途径，从而防治DN。