TGF-β1Smads信号转导通路与肾间质纤维化

转化生长因子β—Smads通路在肺纤维化中的作用肺纤维化是一种原因未明的间质性肺疾病。

肺间质疾病分为继发性肺纤维化和特发性肺纤维化。

特发性肺纤维化(IPF)是以慢性肺间质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的呼吸系统疾病。

临床多见于50 岁以上患者，预后不良，常常继发于各种结缔组织疾病，临床上多见类风湿性关节炎易引起IPF[1]。

目前特发性肺纤维化的病因尚未明确，其中致纤维化的关键性细胞因子是TGF-β，是一种多效性的细胞因子，能作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积，是目前的肺纤维化研究热点和重要的药物作用靶点。

1、TGF-β生物学特性TGF-β是目前研究发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，具有广泛调节细胞分化增殖的作用。

TGF-β是从血小板中分离出来的一种细胞因子，能促进成纤维细胞转化生长。

TGF-β1的生物学活性十分广泛，几乎作用于所有细胞，其主要作用是抑制细胞生长和活性，但对某些细胞可促进增殖和增强活性，主要促进间质来源细胞的增殖和功能，如促进成纤维细胞增殖，增加成纤维细胞分泌纤粘素和胶原等细胞外基质等。

2、TGF-β信号通路与Smad蛋白家族调控目前对TGF-β诱导的细胞外基质(ECM) 和胶原沉积的信号转导尚不完全清楚。

Eickelberg等报道的 JunD-转录因子AP- 1的同二聚体是由 Fb内TGF-β激活的。

在成纤维细胞中拮抗JunD而不拮抗c-fos或c-jun，抑制TGF-β引起的胶原沉积。

电泳分析发现环孢素A( Cs-A) 拮抗TGF-β是通过直接抑制JunD 活性，而 IFN-ｒ则通过STAT 发挥作用。

可推断成纤维细胞内TGF-β发挥效应的必需调节子是JunD。

Cs-A 和IFN-ｒ可有效拮抗TGF-β诱导的信号转导和胶原沉积，以达到治疗目的。

Smad蛋白家族是TGF-β家族胞内信号转导蛋白，是TGF-β/Smads信号转导通路中的关键一环。

肾纤维化信号通路的中医药研究进展作者：杨晓萍黄燕莉王杰来源：《世界中医药》2019年第05期摘要肾纤维化可表现为肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质（ECM）堆积，与炎性细胞浸润，促炎因子分泌异常，以及肾脏固有细胞的损伤、活化，增殖，凋亡密切相关。

肾纤维化涉及包括TGFβ1-Smad、MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR等多条信号通路，共同的效应分子又使各通路间有串话机制，目前尚无有效的药物控制。

近10年来中医药在防治肾纤维化方面积累了丰富的经验，肾纤维化信号通路研究也成为筛选和研究中药作用机制和靶点手段。

关键词肾纤维化;信号通路;中医药;研究进展Abstract Renal fibrosis can be manifested as glomerular sclerosis，renal tubulointerstitial fibrosis，renal vascular sclerosis and renal extracellular matrix（ECM）accumulation，with inflammatory cell infiltration，abnormal secretion of pro-inflammatory factors，and damage to the kidney′s natural cells，activation，proliferation，and apoptosis are closely related.Renal fibrosis involves multiple signaling pathways including TGFβ1-Smad，MAPK，Wnt/β-catenin，andPI3K/Akt/mTOR，etc.The common effector molecule has a crosstalk mechanism between the pathways，and there is no effective drug to control.In the past 10 years，traditional Chinese medicine has accumulated rich experience in the prevention and treatment of renal fibrosis.The research on renal fibrosis signaling pathway has also become a mechanism and target means for screening and studying traditional Chinese medicine.Key Words Renal fibrosis; Signaling pathway; Traditional Chinese medicine; Research progress 中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.005肾纤维化（Renal Fibrosis，RF）是各种原因引起的慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease，CKD）进展成为终末期肾病（End Stage Renal Disease，ESRD）是共同途径。

《基于TGF-β1-Smads通路研究抵当汤及其拆方对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响》基于TGF-β1-Smads通路研究抵当汤及其拆方对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响一、引言糖尿病（DM）是一种常见的慢性疾病，其并发症之一是心肌纤维化。

心肌纤维化是导致心脏功能不全和心力衰竭的重要原因之一。

近年来，中医药在防治糖尿病及其并发症方面取得了显著成效。

抵当汤是一种传统中药方剂，被广泛应用于治疗心血管疾病。

本研究旨在探讨基于TGF-β1/Smads通路，抵当汤及其拆方对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响。

二、材料与方法1. 实验动物与分组实验选用SD大鼠，随机分为正常对照组、糖尿病模型组、抵当汤治疗组以及抵当汤拆方（如抵挡子汤、抵挡贝汤等）治疗组。

2. 糖尿病模型建立通过高糖高脂饲料喂养及小剂量STZ注射建立糖尿病大鼠模型。

3. 药物干预抵当汤及拆方药物干预8周，分别于干预前、干预后4周、8周进行相关指标检测。

4. 检测指标包括大鼠血糖、血脂、心肌组织TGF-β1、Smads通路相关蛋白表达等。

5. 实验方法采用免疫组化、Western Blot等方法检测各指标。

三、实验结果1. 血糖、血脂变化与正常对照组相比，糖尿病模型组大鼠血糖、血脂明显升高。

经过抵当汤及拆方药物治疗后，血糖、血脂水平有所降低，且抵当汤治疗组效果更佳。

2. 心肌组织TGF-β1、Smads通路相关蛋白表达变化糖尿病模型组大鼠心肌组织TGF-β1、Smads通路相关蛋白表达明显升高，表明心肌纤维化程度加重。

经过抵当汤及拆方药物治疗后，TGF-β1、Smads通路相关蛋白表达降低，且抵当汤治疗组效果更显著。

3. 心肌纤维化程度评估通过免疫组化检测心肌组织胶原纤维，发现糖尿病模型组大鼠心肌纤维化程度较高，经过药物治疗后，心肌纤维化程度得到改善，且抵当汤治疗组效果更佳。

四、讨论本研究结果表明，抵当汤及其拆方可以降低糖尿病大鼠血糖、血脂水平，抑制心肌组织TGF-β1、Smads通路相关蛋白表达，改善心肌纤维化程度。

TGF-β/Smad信号通路在肾小球硬化中的作用研究的开题
报告
一、研究背景
肾小球硬化是一种复杂的肾脏疾病，其发病机制尚不完全清楚。

研究表明，TGF-β/Smad信号通路在肾小球硬化中发挥了重要作用。

TGF-β1是TGF-β家族中最重要的成员之一，可以促进细胞增殖、分化和胶原蛋白合成等生物学过程。

TGF-β1通过Smad信号转导途径发挥其生物学作用。

当TGF-β1结合其受体后，Smad2和Smad3被激活并磷酸化，随后与Smad4结合形成Smad复合物进入细胞核，转录一系列靶基因，最终促进肾小球硬化。

二、研究目的
本研究旨在通过建立肾小球硬化模型，探讨TGF-β/Smad信号通路在肾小球硬化中的具体生物学作用，为临床治疗提供依据。

三、研究内容
1. 构建动物模型：选择实验鼠建立肾小球硬化模型。

2. 采用免疫组化法检测TGF-β1表达：通过检测模型组和对照组中肾小球区域TGF-β1的表达水平，探讨TGF-β1在肾小球硬化中的作用。

3. Western blot检测Smad信号通路蛋白：通过检测Smad2、Smad3和Smad4等相关蛋白的表达水平，探讨TGF-β/Smad信号通路在肾小球硬化过程中的作用。

4. 比较两组动物血肌肝酶、血尿素氮、血肌酐及肾组织病理学改变等指标，确定肾小球硬化模型的建立情况。

四、研究意义
本研究将探讨TGF-β/Smad信号通路在肾小球硬化中的作用，为深入了解肾小球硬化病理生理机制提供可靠的理论依据。

此外，该研究还将为寻找针对该信号通路的新型治疗方法提供思路。

不同浓度枸杞多糖对肾间质纤维化大鼠肾组织TGF-β1的影响【摘要】本研究旨在探讨不同浓度枸杞多糖对肾间质纤维化大鼠肾组织TGF-β1表达的影响。

通过实验设计和结果分析发现，枸杞多糖能显著降低TGF-β1的表达水平，表现出对肾间质纤维化的抑制作用。

在未来研究中，可以进一步探讨枸杞多糖的具体作用机制，并寻找更有效的抑制肾间质纤维化的途径。

本研究为枸杞多糖在肾病研究中的应用提供了重要的理论基础，有望为肾间质纤维化的治疗提供新的方向。

【关键词】枸杞多糖，肾间质纤维化，TGF-β1，大鼠肾组织，抑制作用，实验设计，结果分析，讨论，实验方法，未来研究展望。

1. 引言1.1 研究背景肾间质纤维化是慢性肾脏疾病的重要表现之一，也是导致肾功能逐渐减退、最终发展为肾衰竭的主要原因之一。

在肾间质纤维化过程中，转化生长因子-β1(TGF-β1)扮演着至关重要的角色，它能够促进炎症反应、细胞增殖和间质细胞外基质合成，最终导致间质纤维化的发生和进展。

枸杞多糖是枸杞中的一种重要成分，具有多种保健作用。

近年来的研究表明，枸杞多糖对肾脏具有一定的保护作用，并且能够减缓肾脏疾病的进展。

关于枸杞多糖对肾间质纤维化的影响及其机制还存在很多不明确的地方。

本研究旨在探讨不同浓度枸杞多糖对肾间质纤维化大鼠肾组织TGF-β1表达的影响，以期为进一步研究枸杞多糖在肾脏保护中的应用提供实验依据。

1.2 研究目的肾间质纤维化是慢性肾病的重要表现之一，其发展过程伴随着肾小管间质成纤维细胞的增殖和合成过量的胶原蛋白等细胞外基质蛋白，最终导致肾功能进行性减退。

TGF-β1在肾间质纤维化中扮演着重要角色，可以促进成纤维细胞增殖和合成基质蛋白，进而加剧病情。

2. 正文2.1 不同浓度枸杞多糖对TGF-β1表达的影响1. 低浓度枸杞多糖组研究结果显示，低浓度枸杞多糖处理组相较于对照组，TGF-β1的表达水平显著下调。

这表明低浓度枸杞多糖能够抑制肾间质纤维化过程中TGF-β1的表达，从而降低纤维化程度。

不同浓度枸杞多糖对肾间质纤维化大鼠肾组织TGF-β1的影响1. 引言1.1 背景本研究旨在探讨不同浓度的枸杞多糖对肾间质纤维化大鼠肾组织中TGF-β1表达的影响，以期为枸杞多糖在肾脏疾病治疗中的应用提供实验依据。

通过对实验设计、实验方法和结果分析的详细阐述，有望揭示枸杞多糖在调节TGF-β1表达中的作用机制，并为进一步研究枸杞多糖的抗纤维化作用提供理论支持。

【2000字】1.2 研究目的本研究旨在探讨不同浓度枸杞多糖对肾间质纤维化大鼠肾组织TGF-β1的影响，以期为枸杞多糖在肾间质纤维化的防治中提供实验依据和理论支持。

具体目的包括：1. 确定不同浓度枸杞多糖对肾间质纤维化的影响程度，进一步验证枸杞多糖在肾脏保护中的作用机制；2. 探讨枸杞多糖是否对TGF-β1表达水平具有调节作用，从分子水平上解析其对肾间质纤维化的影响机制；3. 研究不同浓度枸杞多糖对大鼠肾组织中TGF-β1的表达差异，为枸杞多糖的合理应用和剂量选择提供依据；4. 最终目的在于为临床应用枸杞多糖治疗肾间质纤维化提供实验验证和药物开发的科学基础。

1.3 研究意义枸杞多糖是从枸杞中提取出的一种生物活性物质，被广泛应用于中药领域。

而肾间质纤维化是慢性肾病的一个重要病理变化，严重影响患者的生活质量。

研究枸杞多糖对肾间质纤维化的影响具有重要的临床意义。

通过本研究，可以进一步探讨枸杞多糖在预防和治疗慢性肾病中的作用机制，为开发新型的肾脏保护药物提供理论依据。

可以为临床医生提供更多的治疗选择，改善慢性肾病患者的生存率和生活质量。

本研究还将有助于深入了解TGF-β1在肾间质纤维化中的调节机制，为相关疾病的病理生理研究提供新思路。

可以促进对肾间质结构和功能的进一步理解，为临床诊断和治疗提供新的思路和方法。

本研究有着重要的科研和临床价值，值得深入研究和探讨。

2. 正文2.1 实验设计实验设计部分是整个研究的基础，对于实验的设计要合理且详细。

本实验分为四组，分别是对照组、低浓度组、中浓度组和高浓度组。

依那普利通过调控ＴＧＦ β１／ＳｍａｄＳ信号通路抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化刘小畅，于佳雪，刘　丹（广东省人民医院珠海医院（珠海市金湾中心医院），广东珠海５１９１１０）摘要：目的　探讨依那普利对血管紧张素Ⅱ（ＡＮＧⅡ）诱导的小鼠心肌纤维化的影响及机制。

方法　６周龄雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠皮下注射血管紧张素Ⅱ造模，同时依那普利每天灌胃给药，４周后处死小鼠，开展Ｍａｓｓｏｎ′ｓｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色、心肌组织中羟脯氨酸含量测定、ｑＲＴ ＰＣＲ检测心肌组织中纤维化相关基因ｍＲＮＡ表达和蛋白印记实验检测ＴＧＦ β１／ＳＭＡＤｓ信号通路中关键信号分子实验。

结果　模型小鼠梗死区心肌胶原纤维和心肌间质胶原含量显著增多，心肌组织中纤维化相关基因ＣｏｌｌａｇｅｎⅠ、ＣｏｌｌａｇｅｎⅢ和α ＳＭＡ的ｍＲＮＡ表达水平明显上升，心肌细胞中ＴＧＦ β１和Ｓｍａｄ３表达水平上升，Ｓｍａｄ７表达水平降低，而在治疗组的小鼠模型中，依那普利下调了ＴＧＦ β１和Ｓｍａｄ３的表达，并且上调了Ｓｍａｄ７的表达。

结论　依那普利对ＡＮＧⅡ诱导的小鼠心肌纤维化有明显的防治作用，其机制可能部分是通过ＴＧＦ β１／Ｓｍａｄｓ途径介导的。

关键词：依那普利；血管紧张素Ⅱ；心肌纤维化；防治；ＴＧＦ β１／ＳｍａｄＳ途径中图分类号：Ｒ９６９ ４　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００６ ３７６５（２０２１） ０４ ００２５ ０３作者简介：刘小畅，女。

职称：主管药师。

基金项目：珠海市医学科研基金项目（编号：２０１８１１１７Ａ０１００４３） 心肌纤维化（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）被认为是心血管疾病预后的关键决定因素，也是心血管研究领域最困难的课题之一〔１〕。

研究发现转化生长因子β（ＴＧＦ β）在成纤维细胞增殖、分化和调节ＥＣＭ代谢中起着重要作用。

ＴＧＦ β１／Ｓｍａｄｓ信号通路被认为是心肌纤维化最关键的信号通路〔２〕。

作为第三代血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利（ｅｎａｌａｐｒｉｌ，Ｅｎａ）在抗高血压、逆转心室肥厚、心室重构等心血管疾病中发挥重要作用〔３〕。

・4 •黑龙江医药科学202。

年4月第43卷第2期福辛普利对UUO 大鼠肾组织TGF - B 1及Smaa3的影响①聂晶8，王鹤8，杨松1张志光2,康晓明1（14!木斯大学&'第一*+ ,黑—江住木斯154023 ；24!木斯大学-大*+ ,黑—江住木斯154920）① 基金项目：1黑龙江省卫生计生委科研课题，编号：2418 - 226 ；2.黑龙江省中医药管理局课题，编号:ZHY - 1 - 162。

作者简介:聂晶（985 ~ ）女，黑龙江青冈人，硕士，主治医师。

通讯作者:康晓明（196、〜）女，黑龙江鹤岗人，本科，主任医师，硕士研究生导师。

E - mail :2anclaosCi@ 163. com 。

摘要：12 :探讨福辛普利对UUO 大鼠肾间质纤维化组织中TGF - p/s mad 通路的影响及其对肾间质纤维化2作用。

方法：将雄性Wistau 大鼠72只，随机分为3组:Sham 组、UUO 组以0.9% Nacl 2mLd 灌胃，福辛普利组在UUO 组的基础上用福辛普利33mg/kg 溶解在0.9% Nacl2mLS 灌胃。

各组大鼠于术后第3、7、14天分别处死8只。

结果:在对应时间点中，与Sham 组相比较,UUO 组肾小管间质损伤和纤维化程度明显，TGF-|31、S maa3明显表达增多，差异具有统计学意义（P < 0.05）；且随着梗阻时间延长（3、7、14d ） ,UUO 模型组大鼠2 TGF - p 1及Smad3 2表达逐渐增加。

与UUO 组相比福辛普利组大鼠肾间质组织中 TGF - B 1及Smad3表达水平显著降低（P < 0. 05）。

结论:福辛普利能够通过调节TGF - B/Smad 信号通路抑制TGF - B 1、S maa32产生延缓肾间质纤维化2发生及发展，可能为肾纤维化2临床治疗及研究提供新的作用靶点及理论依据。

关键词：肾脏纤维化;福辛普利；TGF - B ；Smaa3中图分类号:R322.4 + 1 文献标识码:A 文章编号：1008 - 0104（2020）02 - 0004 - 02肾脏纤维化（Renal interstitial fibrosis , RIF ）是各种致病因素导致的正常肾脏细胞坏死、凋亡，因肾脏 再生能力较差，大量间质细胞增殖，细胞外基质堆 积，引起的病理过程，是慢性肾病的最终病理类 型［1，］ o 炎性细胞浸润、成纤维细胞的活化增殖、细 胞外基质沉积及正常肾脏组织被纤维化组织所代替 是纤维化主要的病理学改变，多种细胞因子参与RIE 的进展，其中TGF - 01 /Smad3为RIE 的共同通 w o 福辛普利 /Ixq 5yz" {，高血压及心衰的治疗，有研究表明，该药物可以通过 升高TGF - 01 /Smad3通路上游蛋白的表达，从而 发挥延缓肾脏纤维化的作用，但具体的作用机制尚 ］O o 因 ，通过福辛普利对 UUO 大鼠肾 TGF-01 /Smad3表达的影响，为临床延缓肾间质 纤维 #~o1 材料与方法1.4材料大鼠 TGF- 01、 大鼠 Smad3、生 D EeG （ 生有 ）、 DAB b { 、 T ‘ NI 、SABC 免疫组化试剂盒,MASSON 染色试剂盒（ 生 有 ）o 1.4动物分组及模型制作将72只健康清洁的Wistar 雄性大鼠随机均分3 2Saam 、UUO 、福辛普利 ，* 24 o其中UUO 组及福辛普利组行左侧输尿管结扎。

改良地黄散抑制TGF-β1-CTGF信号通路改善肾间质纤维化的研究YANG Zhi-chao;YANG Jian-jun;MA Jun;HU Xiang-nong;LIU Yuan;ZHANG Li 【摘要】目的研究改良地黄散对部分输尿管梗阻(PUUO)大鼠肾间质纤维化作用以及探讨其可能的机制.方法 80只SD大鼠,随机均分为对照组、模型组、低剂量组、高剂量组,每组20只.高低剂量组、模型组采用腰大肌管包埋法建立PUUO模型,对照组仅切除左侧肾.高剂量组(2 mL/d)和低剂量组(1 mL/d)予以改良地黄散煎剂灌胃,对照组和模型组予均给予等量生理盐水灌胃.分别于建模后4周、8周每组取10只采集血、尿样本,测定各组大鼠血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白定量.测量肾组织大小、肾皮质厚度.制备肾组织切片,通过HE染色、Masson染色,观察各组肾脏病理组织学改变,以及肾脏纤维化情况.采用免疫组织化学法检测各组大鼠转化生长因子β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在肾组织的表达情况;采用qPCR检测TGF-β1、CTGF mRNA表达.结果4周时:模型组相大鼠炎性细胞浸润,局部灶状萎缩坏死,较多胶原纤维化形成.高低剂量组较模型组病理改变不明显,肾间质增宽仅有少许间质纤维化.8周后:模型组淋巴细胞浸润,肾小球坏死,结构彻底改变.间质纤维增生网状成片.高低剂量组较模型组炎性细胞浸润较轻,胶原染色较轻淡,高剂量组变化最小.TGF-β1、CTGF、α-SMA蛋白平均阳性表达率两个药物治疗组与模型组相比,4周时低剂量组均无差异,8周时两个药物治疗组均有显著差异(P＜0.01).比较TGF-β1、CTGF mRNA表达时发现,低剂量组4周时与模型组相比均无差异,8周时高剂量组与模型组相比均有差异(P ＜0.05).结论改良地黄散可能通过影响TGF-β1-CTGF信号通路,下调α-SMA的阳性表达,减轻肾纤维化的病理变化,延缓肾纤维化的发展.【期刊名称】《南京中医药大学学报》【年(卷),期】2019(035)001【总页数】6页(P47-52)【关键词】改良地黄散;部分输尿管梗阻;肾间质纤维化;抑制作用【作者】YANG Zhi-chao;YANG Jian-jun;MA Jun;HU Xiang-nong;LIU Yuan;ZHANG Li【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R285.5全世界慢性肾脏病发病率呈逐年上升趋势[1]，其实质是肾纤维化的发展。

糖尿病肾病中转化生长因子-β_1信号转导与肾纤维化
汪建云;印晓星
【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》
【年(卷),期】2005(10)4
【摘要】糖尿病肾病是终末期肾衰的主要原因之一,其主要病理特征为肾纤维化,转化生长因子- β1是其肾纤维化过程中的核心因子。

转化生长因子 -β1下游的两条信号通路Smads、MAPK与肾纤维化过程中ECM的堆积密切相关。

两种信号通路相互作用,共同促进肾纤维化的发展。

真正理解它们之间的关系为糖尿病肾病的治疗提供了一个新的思路。

【总页数】6页(P371-376)
【关键词】糖尿病肾病;转化生长因子-β1;肾纤维化;Smads;MAPK
【作者】汪建云;印晓星
【作者单位】徐州医学院药学系
【正文语种】中文
【中图分类】R966
【相关文献】
1.TGF-β/Smad信号转导通路在肾纤维化中的作用机制及中药的干预作用 [J], 刘锂;张佩青
2.中药糖肾清1号对糖尿病肾病模型大鼠肾组织中纤维化因子表达的影响 [J], 张润云;金磊;刘惠;张春燕;张继胜;郑燕飞;孙翠英;孟凤仙
3.转化生长因子-β及其Smad信号转导通路在肺纤维化中的作用 [J], 褚燕;谭明旗
4.局灶节段硬化性肾炎患者血清肝细胞生长因子及肾组织中β-转化生长因子水平与肾纤维化的相关性 [J], 刘大军;杨旭;刘葵;李德天
5.转化生长因子β和信号转导和转录激活因子3在肝纤维化发生中的相互作用 [J], 张文青;顾广祥;夏强
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肾安提取液对糖尿病肾病小鼠肾脏保护作用及TGF-β1表达与信号转导的影响肾安提取液（SAN）是一种中草药制剂，具有多种药理活性和生物学功能。

糖尿病肾病是糖尿病患者常见的并发症之一，其主要特征为肾小球滤过功能异常和肾脏组织结构的改变，导致慢性肾功能衰竭。

本研究旨在探讨SAN对糖尿病肾病小鼠肾脏的保护作用，并研究其对TGF-β1表达与信号转导途径的影响。

实验采用C57BL/6J小鼠建立了糖尿病肾病模型。

模型组小鼠分为对照组、糖尿病组和SAN组。

对照组给予相同条件下的正常饮食，糖尿病组和SAN组给予高糖和高脂饮食。

SAN组在高糖和高脂饮食的基础上，给予口服SAN。

实验持续12周后，观察小鼠肾脏组织病理学变化，并检测TGF-β1的表达水平。

结果显示，糖尿病组小鼠的肾脏发生了明显的病理学损伤，包括肾小球硬化、间质纤维化和肾小管萎缩。

而与糖尿病组相比，SAN组小鼠的肾脏损伤程度显著减轻。

SAN能够减少糖尿病肾病小鼠的肾小球硬化面积和间质纤维化程度，同时能够促进肾小管的再生和修复。

进一步的实验研究发现，SAN的治疗能够显著抑制TGF-β1的表达。

TGF-β1是糖尿病肾病发生和发展中的关键分子，其高表达与肾小球滤过功能异常和肾脏组织结构改变密切相关。

SAN通过抑制TGF-β1的表达，干扰其信号转导途径，从而发挥了对糖尿病肾病小鼠肾脏的保护作用。

总结起来，本研究表明肾安提取液对糖尿病肾病小鼠的肾脏具有明显的保护作用，可以减轻肾脏损伤程度，并促进肾小管的修复和再生。

SAN通过抑制TGF-β1的表达及其信号转导途径，发挥了这种保护作用。

这些结果为SAN在临床上的应用提供了理论依据，并为深入研究其治疗机制提供了新的思路综上所述，本研究的结果表明，口服SAN能够显著减轻糖尿病小鼠肾脏的病理学损伤，包括肾小球硬化、间质纤维化和肾小管萎缩。

SAN还能够降低糖尿病肾病小鼠肾小球硬化面积和间质纤维化程度，同时促进肾小管的再生和修复。

中华中医药杂志(原中国医药学报)2021年4月第36卷第4期CJTCMP,April 2021，Vol.36, No.4 -2019-•优博专栏•丹蛭降糖胶囊对糖尿病肾病大鼠肾脏TGF-p 1/Smad3信号通路和AGEs/RAGE水平的影响汪四海方朝晖“2'倪英群赵进东熊国慧方舟2'张竣玮毕正uC安徽中医药大学第一附属医院内分泌科，合肥230031; 2安徽省中医药科学院中医药防治糖尿病研究所，合肥230031; 3新安医学教育部重点实验室，合肥230038; 4安徽中医药大学，合肥230038)摘要：目的：观察丹蛭降糖胶囊通过调节T G F-P I/S n i a d3信号通路和A G E s/R A G E水平对糖尿病肾病大鼠肾脏病变的影响：方法：60只雄性S D大鼠随机选取10只作为空白（N C)组，其余大鼠采用高糖高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素（S T Z) 55m g/k g建立糖尿病肾病模型，最后42只大鼠造模成功，将其随机分为M C组（等容量蒸馏水）、V C组（缬沙坦胶囊，8m g •k g*1 •d—1 )、D J C组（丹蛭降糖胶囊，540m g •k g」•（T1 ),每组14只，N C组给予等量蒸馏水，其余各组给予相应的药物干预8周后，麻醉状态下取材。

取血清、尿液，检测大鼠肾功能和24h尿蛋白；采用H E染色法观察肾脏组织病理学变化；用E L I S A法检测肾脏组织A G E s、C T G F和R A G E的含量；Westfi'n hlo丨法和实时荧光定量P C R法检测肾脏组织转化生长因子—p 1(T G F-P 1 )及其信号蛋白S m a d3蛋白和基因表达水平。

结果：①与N C组比较，M C组大鼠体质量显著下降，右肾质量显著增加，24h尿蛋白、B U N的含量显著升高（P<0.01);与M C组比较，D】C组和V C组大鼠体质量显著增加，右肾质量显著减轻，24h尿蛋白、B U N的含量显著降低（P<0.01, P<〇.〇5);与V C组比较，D J C组大鼠体质量显著增加，右肾质量显著减轻，24h尿蛋白显著降低（户<〇.〇1)。

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2023.12.022T G F-β1信号通路负调控因子S k i/S n o N与肾纤维化的相关性*赵杰1综述,张琳琳2审校(1安徽医科大学第一附属医院中医科232200;2安徽省亳州市中医院肛肠科236800) [摘要]肾纤维化是所有慢性肾脏病的最终通路,转化生长因子β1(T G F-β1)表达增加对其发生发展及预后都有很大影响,而原癌蛋白S k i家族的S k i/S n o N就是这一信号通路的关键负调控因子㊂本文就T G F-β1通路负调节因子的缺失如何加剧肾损害的形成进行了综述,并讨论了恢复S k i/S n o N的表达在改善肾纤维化中的治疗价值,提出了抑制慢性肾脏病T G F-β1过度激活的新方法,并为今后肾纤维化的诊断㊁治疗提供参考㊂[关键词]肾纤维化;信号通路;负调控;S k i/S n o N[中图法分类号] R587.2[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2023)12-1882-05C o r r e l a t i o n b e t w e e n S k i/S n o N,a n e g a t i v e r e g u l a t o r o f T G F-β1s i g n a l i n g p a t h w a y,a n d r e n a l f i b r o s i s*Z HA O J i e1,Z HA N G L i n l i n2(1.D e p a r t m e n t o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e,T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u i M e d i c a lU n i v e r s i t y,H e f e i,A n h u i232200,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f P r o c t o l o g y,B o z h o u H o s p i t a l o fT r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e,H B O z h o u,A n h u i236800,C h i n a)[A b s t r a c t] R e n a l f i b r o s i s i s t h e f i n a l p a t h w a y i n a l l c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e s.E l e v a t e d e x p r e s s i o n o f t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o rβ1(T G F-β1)i s i n d i s p e n s a b l e f o r i t s d e v e l o p m e n t a n d p r o g n o s i s.S k i/S n o N o f t h e p r o t o-o n c o p r o t e i n S k i f a m i l y i s a k e y n e g a t i v e r e g u l a t o r o f t h i s s i g n a l i n g p a t h w a y.T h i s r e v i e w a d d r e s s e s h o w t h e l o s s o f t h e s e n e g a t i v e r e g u l a t o r s o f t h e T G F-β1p a t h w a y e x a c e r b a t e s t h e r e n a l l e s i o n f o r m a t i o n a n d d i s c u s-s e s t h e t h e r a p e u t i c v a l u e o f r e s t o r i n g t h e e x p r e s s i o n o f S k i/S n o N i n a m e l i o r a t i n g f i b r o s i s.T h u s,a n e w m e t h o d t o i n h i b i t T G F-β1o v e r a c t i v a t i o n i n c h r o n i c k i d n e y i s p r o p o s e d a n d i t p r o v i d e s a r e f e r e n c e f o r f u t u r e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f r e n a l f i b r o s i s.[K e y w o r d s]r e n a l f i b r o s i s;s i g n a l i n g p a t h w a y;n e g a t i v e c o n t r o l;S k i/S n o N随着罹患高血压㊁糖尿病等人数的增加,肾脏病的发病率也逐年攀升,据估计目前全球肾脏病患者超过8.5亿人㊂肾脏替代治疗资源匮乏,肾脏纤维化药物治疗手段有限,都让慢性肾脏病(c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e,C K D)相关的全球医疗卫生形势更加严峻[1-2]㊂转化生长因子β1(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r β1,T G F-β1)是目前公认最强的促纤维化因子之一,而抑制该信号通路的表达是减慢甚至终止肾纤维化进展的有效药物靶点㊂S k i是从感染禽类S l o a n-K e t t e r-i n g病毒内分离得到的,能对T G F-β1通路起到负性调控作用㊂因此,深入研究S k i在肾纤维化中的作用机制,将有助于开发药物作用新靶点,为肾纤维化的防治提供一个新的治疗思路㊂1 T G F-β1在肾纤维化及C K D中的作用糖尿病㊁高血压㊁缺血再灌注损伤㊁肾毒性药物以及梗阻等因素是造成肾小管上皮细胞损害的主要因素,以细胞分化不良㊁细胞周期G2期阻滞㊁甚或凋亡的发生为主要特征[3]㊂持续的损伤因素也会导致浸润的炎性细胞及休止期的存活上皮细胞分泌促炎/促纤维化因子如T G F-β1等,刺激固有间质细胞和外周血管内皮细胞的转化㊂肾外伤及后续的缺氧会引起小管外周血管的丢失和肾实质骨架的破坏,诱发肾脏细胞外基质的堆积,从而具备了进展性C K D的主要条件 组织纤维化[4]㊂这也是所有C K D的最终共同途径,不可逆地发展为需要肾移植或者透析的终末期肾病,对全球的公共卫生事业造成了巨大的威胁和经济负担㊂T G F-β1是目前研究热度最高的纤维化疾病相关因子,跟人体绝大多数器官纤维化进程密切相关,也是导致C K D恶化的最主要因素[5-8]㊂包括糖尿病㊁高血压㊁梗阻㊁缺血及肾脏纤维化过程中T G F-β1及磷2881重庆医学2023年6月第52卷第12期*基金项目:国家自然科学基金青年项目(81903994)㊂作者简介:赵杰(1988-),副主任医师,博士,主要从事中医药防治慢性病的研究㊂Copyright©博看网. All Rights Reserved.酸化S MA D3的合成/分泌都明显升高[9]㊂肾小管上皮中T G F-β1特异性升高能诱发肾纤维化,也反映了T G F-β1/S MA D3信号通路在C K D发生中的重要性㊂在各种不同的系统模型中都证实T G F-β1的异常激活参与了上皮细胞分化不良㊁细胞周期阻滞㊁纤维细胞生长和基质的合成,从而导致与纤维化疾病的进展密切相关的病理过程的发生[5]㊂2S k i/S n o N对T G F-β1信号通路的负调控T G F-β1信号传导受到多个层次的靶向受体和细胞内介质的调节,原癌蛋白S k i家族的c-S k i/S n o N就是S MA D重要的负调节因子㊂S k i/S n o N是一类具有高度同源性的核内癌蛋白,可以在多种细胞组织中高表达,与各种器官组织纤维化㊁瘢痕的形成㊁肿瘤的发生密切相关㊂S k i在人体中存在着其同源基因c-s k i,家族成员包括S k i㊁S n o N㊁S n o N2㊁S n o I㊁S n o A㊁C O R L-1㊁D A C H1/D a c h1㊁D A C H2/D a c h2㊁F u s s e l-15㊁F u s s e l-18㊁D A F-5㊁D a c h s h u n d和F u s e l㊂S k i/ S n o N通过与S MA D3/4的C末端结合,竞争性抑制其共聚体的形成和磷酸化,在胚胎发生和组织分化过程中对T G F-β1信号传导进行负向调节㊂S k i只与靶基因激活和抑制必需的D N A和转录因子的复合体结合,因此在功能上更像是转录的协同调控因子[10]㊂S k i是S m a d s和G l i3转录因子的有效抑制剂,在小鼠胚胎发育过程中与H D A C s㊁N C o R和m S i n3A相关联㊂S k i蛋白通过与激活S m a d s的竞争结合C R E B蛋白(C B P)区域结合而干扰T G F-β1信号传导㊂S k i也可能通过与小鼠成肌细胞内同源结构域相互作用蛋白激酶2(H I P K2)的相互作用抑制B M P 靶基因的表达,从而下调T G F-β1信号通路[11]㊂转录基因沉默也通过S k i与其他因子的相互作用介导,如P R MT5㊁H D A C3㊁R b㊁M e C P2和M a d,以及与甲状腺激素受体β(T Rβ)的相互作用[12-13]㊂同样,S n o N蛋白也是重要的转录协同调控因子,它与S m a d s结合抑制包括其自身基因S k i l的表达[14]㊂到目前为止,一些基因已被确定为S n o N/S m a d复合体的靶标,包括编码S m a d7㊁S n o N㊁F G F8㊁G S C㊁M I X L1和A F P㊂其他受S n o N调控的基因编码有m i R720㊁m i R274A㊁m i R1274B㊁A D AM12㊁P L S C R1㊁C c d1和p S2[15-16]㊂S k i同时也是一种重要的共激活因子,在其与核因子1(N F1)家族转录因子的关联被证明后得到广泛关注㊂比如,S k i通过β-c a t e n i n信号转导促进M i t f 和N r-C AM基因在黑素瘤中的表达㊂S k i还通过与特定转录因子(如M y o D㊁S i x1和E y a3)形成复合物,促进肌成基因的表达和肌生成㊂S n o N还可以作为S m a d s和其他转录因子的共激活因子,但这种能力取决于特定的靶基因;例如,S n o N是雌激素受体(E R)的共激活因子,可增强乳腺癌细胞中的雌激素信号通路[17]㊂然而,S k i和S n o N调控基因转录的机制复杂,仍需要更多的研究来进一步揭示㊂相应的,T G F-β1也通过多种机制调控S k i基因的表达:在基础条件下,S n o N/S k i/S m a d4复合物结合并抑制S k i基因启动子;短时间的T G F-β1刺激后, S n o N和S k i蛋白通过蛋白酶体降解;而激活的S m a d2/S m a d4复合物取代了S k i基因启动子上的S n o N/S k i复合物并促进其诱导㊂T G F-β1作用约1.5 h后,S n o N m R N A和蛋白水平均升高,继而形成一个负反馈环,S n o N蛋白与S k i基因启动子结合,抑制自身的表达[14]㊂有趣的是,人类S k i基因也包含1个位于A T G(+1)上游约3.6k b和T R E1上游约1k b处的超增强子;O c t4/S o x2/N a n o g(O S N)转录因子和激活S m a d s的S k i启动子对S k i超增强子的协同调控似乎是维持干细胞多能性所必需的[18]㊂经典T G F-β/ S m a d信号通路与其他信号通路交互作用,从而有效实现其大部分生物学功能,这些信号通路包括W n t㊁N o t c h㊁H i p p o㊁P I3K-A K T㊁P K C㊁MA P K s和J A K-S T A T等㊂S k i和S n o N蛋白表达的调控是这种交互作用的一部分,因此,T G F-β/R-S m a d轴㊁激活素(a c-t i v i n)[19]㊁节点(n o d a l)[20]㊁H G F/C R E B/S p1轴和催乳素(p r o l a c t i n)/S t a t5轴是在特定细胞类型中能够增强S n o N蛋白表达的信号通路㊂许多其他信号也对S n o N蛋白水平有着调控作用,但具体的机制有待进一步研究阐明㊂综上所述,T G F-β与许多其他可能调控S k i/ S n o N蛋白表达和/或丰度的信号通路交互作用;与此同时,S k i和S n o N通过调控反馈环来调控细胞,从而对这些信号通路存在着不同程度的影响㊂3肾纤维化时S k i/S n o N的表达下调基本上所有C K D的进展形式都以肾小球和肾小管间质中细胞外基质堆积为特征㊂肾纤维化是所有C K D的最终通路,以不可逆的组织疤痕造成肾小球和肾小管基质的纤维化为其共同病理特征[21]㊂虽然导致肾纤维化的机制有待阐明,但目前的研究表明, T G F-β1是这一过程的主要调节因子㊂而其下游的S MA D3会将A P C和C d h1募集到S n o N,从而为靶向S n o N的泛素化和降解提供了另一种机制㊂S MA D 与S k i/S n o N结合区域同时也是S MA D2/34共聚体解体的重要部分,如果该部分出现变异,则会对S MA D2/3失去负向调节㊂这也证实了S k i/S n o N与S MA D3及S MA D4结合对于T G F-β1介导的生物学效应是不可或缺的㊂S k i和S n o N各自能够对包括C K D病理模型在内的不同的细胞分化进行调节,从而发挥抗纤维化作用㊂在单侧输尿管梗阻模型中,小管的S k i/S n o N表达和核转录水平下调,但在结扎的肾脏中S k i/S n o N3881重庆医学2023年6月第52卷第12期Copyright©博看网. All Rights Reserved.m R N A转录水平不是增高就是保持不变,也间接证实了在梗阻发生时S k i/S n o N的蛋白酶体降解[22]㊂虽然机制尚未明确,但是研究[23]发现在U U O梗阻模型中S k i/S n o N及S m u r f2的泛素化降解明显高于对照组㊂免疫共沉淀显示S m u r f2可以与S n o N在胞内外形成复合体,而T G F-β1信号通路则能够通过泛素化水解途径下调S k i和S n o N蛋白,类似于梗阻性肾病时的情况,即便在细胞因子的作用下S n o N的m R-N A表达水平增高㊂用MG132抑制剂阻断S n o N降解的时候就可以减轻T G F-β1驱动的α-平滑肌肌动蛋白(α-S MA)和纤连蛋白的表达㊂基因敲除S m u r f2也能统一升高S n o N蛋白水平,抑制T G F-β1靶向基因转录,增加人肾小管上皮细胞对低浓度的T G F-β1刺激的敏感性㊂相反的,S k i和S n o N的过表达,下调了T G F-β1介导的上皮间质转分化(e p i t h e l i a l-t o-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E MT)和促纤维化基因的表达㊂因此,T G F-β1通过诱导S k i/S n o N的转录自我调节,而S m u r f依赖的蛋白水解㊁降解的抑制剂可以拮抗这一作用,导致如肿瘤或者纤维化时T G F-β1信号通路异常㊂糖尿病时S n o N蛋白的缺失加剧了肾纤维化的进展㊂敲除S n o N基因促进了高糖介导的肾小管上皮细胞E MT的发生,而当其异常表达能够减少E MT和纤维化[24-25]㊂T G F-β1/S MA D介导的S m u r f2蛋白上调时能够驱动高糖刺激下的大鼠肾细胞和糖尿病大鼠的S n o N蛋白降解,提示高血糖介导的T G F-β1信号可促进糖尿病肾病过程中S n o N的降解[26-27]㊂在有些糖尿病肾病或者其他原因引起肾病状态下,部分小分子R N A也可以调节S k i和S n o N的降解㊂研究[28]表明,糖尿病肾病和高糖刺激下的H K2细胞中,均可发现m i R-23a升高与S n o N降解有关㊂而当敲除m i R-23a时,S n o N的表达增加,抑制高糖诱导的E MT㊁下调H K2细胞的纤维化反应㊂通过s i R-N A沉默S o n N基因,部分逆转了高糖时m i R-23a下调的保护作用[28]㊂同样的,T G F-β1刺激后,人肾脏上皮细胞的m i R-130a-3p表达增高,与S o n N表达下降有关[29]㊂m i R-130a-3p通过直接与S n o N m R N A 的3U T R结合,能够调节纤维化反应,抑制其转录;而防止S n o N转录的丢失,能够抑制m i R-130a-3p,减轻T G F-β1靶向基因的激活和E MT基因表型的获得[29]㊂这些研究提示小分子R N A介导的S n o N信号不稳定性与其降解密切相关㊂受S MA D3调节的m i R-21下游的T G F-β1放大纤维化效应,而沉默m i R-21减轻了慢性肾脏病[30-31]㊂在S T Z糖尿病大鼠模型中m i R-21的表达增加,与S n o N蛋白水平呈负相关㊂S n o N结合m i R-21启动子,从而阻止其与大鼠上皮细胞中S MA D3结合和转录[32]㊂因此,S k i和S n o N表达的缺失可能有助于m i R-21的诱导,加剧E MT和肾小管功能障碍㊂B M P-7通过阻止S n o N丢失部分抑制T G F-β1信号转导,进而抑制S MA D3与靶基因的结合和随后的纤维化重编程[33]㊂在高糖条件下,将重组B M P-7添加到大鼠小管上皮细胞中,也可以防止S n o N的表达缺失,并可减弱纤维化反应[34]㊂在这种情况下, B M P-7上调S n o N转录㊂尽管相关的机制尚未被阐明,B M P-7可能是通过增强S n o N转录的丰度而不是阻断泛素驱动的机制来抑制S m u r f-2[35-36]㊂总之,依赖于蛋白质降解的(如S m u r f-2)和不依赖于蛋白质降解的途径均可导致S k i和S n o N水平的降低㊂而在肾脏病理过程中,T G F-β1均能够调节其中任何一种来促进S k i/S n o N缺失㊂虽然S k i和S n o N在人类肾脏疾病中的参与程度还不完全清楚,但保证该蛋白的表达似乎是缓解肾脏在T G F-β1过度激活和随后的适应性不良修复的方法㊂4S k i/S n o N是慢性肾脏病治疗新靶点进行性纤维化可能是慢性肾脏病肾小球和肾小管结构破坏的主要驱动力,而抑制中间的主要介质可能会减缓细胞外基质的堆积,从而有效阻止慢性肾脏病的进展㊂T G F-β1是基质合成㊁抑制基质降解和肌成纤维细胞激活的最主要驱动因子,是组织器官纤维化进展的关键㊂为了延缓纤维化进程,人们广泛应用各种生物化学物质来调控T G F-β1信号通路,如各种反义寡核苷酸㊁抗体和激酶抑制剂等㊂但是,由于这一信号通路生物学效应广泛㊁与其他多个通路存在交互作用,单纯的抑制某个因子不仅影响生物体生长发育及各项生理功能,更是存在很多不可预知的毒副作用,这让T G F-β1靶向药物的研制困难重重[37]㊂此外,必须慎重选择T G F-β1通路抑制剂在治疗中的适用范围,由于S m a d s对这些蛋白的稳定性调控的丧失,T G F-β1信号阻断已被证明会导致S k i和S n o N的上调㊂由于S k i和S n o N参与了许多生理过程的内稳态,二者的失控也会引起如纤维化和癌症等疾病的发生㊂肾脏纤维化时S k i/S n o N下降,导致T G F-β1信号过度激活㊂因此,上调S k i和S n o N表达以拮抗T G F-β1促纤维化作用的治疗策略,将有益于纤维化及相关疾病(如糖尿病肾病)的治疗㊂有研究用抑制S k i/S n o N水解酶(如MG132)抑制糖尿病肾病大鼠的纤维化损伤[38]㊂其他研究使用生物碱类,如氧化苦参碱阻断肾小管间质纤维化细胞模型中S n o N的下调[39-40],使用ω-3脂肪酸的处理肺纤维化从而增加了S n o N的表达㊂在组织器官再生研究方面,有学者认为S k i和S n o N的上调可能通过拮抗T G F-β1的抗增殖作用,从而有望促进组织再生和抗器官纤维化的治4881重庆医学2023年6月第52卷第12期Copyright©博看网. All Rights Reserved.疗㊂值得注意的是,正是缘于S k i/S n o N通过调控T G F-β1等信号转导发挥着不可或缺的作用㊂因此, S k i/S n o N表达水平必须精密调节,才能逆转T G F-β1信号转导失常引起的功能障碍和病理状态㊂5总结与展望糖尿病和高血压肾病约占所有C K D病例的3/4, T G F-β1信号通路负调控因子的下调是这些肾病共同的病理特征㊂但不管是何种原因和机制的肾脏损伤引起的T G F-β1表达增加㊁信号通路过度活化最终导致纤维化的疾病进展㊂因此,纠正S k i和S n o N表达失衡,也是纤维化疾病潜在的治疗靶点㊂治疗策略必须以纠正S k i和S n o N的表达水平为重点,从而恢复T G F-β1及其交互作用信号通路的转导功能和细胞内环境稳态㊂然而,修复表达的负调控因子也存在问题,因为体内持续的T G F-β1信号高表达,会形成反馈导致异位表达分子的丢失㊂值得注意的是,肾损伤过程中,大多数T G F-β1负调控因子的丢失是由蛋白降解㊁转录失稳㊁基因沉默等多种机制控制的,靶向调控其上游调控因子是逆转这些信号通路表达失常的必要手段㊂更有甚者,人类肾病时个体序列的精准错排模式尚未破解,这些知识对于靶向治疗肾病和个体化精准医疗方案的制订是必不可少的㊂只有深入的研究和了解,才能从根本上防控慢性肾脏疾病㊂参考文献[1]WA N G Y H,WA N G M L,N I N G L,e t a l.An o v e l r o l e o f B K p o t a s s i u m c h a n n e l a c t i v i t y i np r e v e n t i n g t h e d e v e l o p m e n t o f k i d n e y f i b r o s i s[J].K i d n e y I n t,2022,101(5):945-962. [2]G l o b a l B u r d e n o f D i s e a s e2019C a n c e r C o l l a b o-r a t i o n,J O N A T H A N M K,K E L L Y C,e t a l.C a n c e r i n c i d e n c e,m o r t a l i t y,y e a r s o f l i f e l o s t,y e a r s l i v e d w i t h d i s a b i l i t y,a n d d i s a b i l i t y-a d j u s-t e d l i f e y e a r s f o r29c a n c e r g r o u p s f r o m2010t o2019:a s y s t e m a t i c a n a l y s i s f o r t h e g l o b a l b u r-d e n o f d i s e a s e s t u d y2019[J].J AMA O n c o l,2022,8(3):420-444.[3]L I D I A A G,Y U T I A N L,S A T I S H K D,e t a l.T h e d i a b e t e s p a n d e m i c s u g g e s t s u n m e t n e e d sf o r C K D w i t h d i a b e t e s i n a d d i t i o n t o d i a b e t-i c n e p h r o p a t h y -i m p l i c a t i o n s f o r p r e-c l i n i c a l r e-s e a r c h a n d d r u g t e s t i n g[J].N e p h r o l D i a lT r a n s p l a n t,2018,33(8):1292-1304.[4]J U A N D E D I O U S R,F R A N K R A,H A N N A C,e ta l.N e u t r o p h i l-m a c r o p h a g e i mb a l a nc ed r i ve s t h e d e-v e l o p m e n t o f r e n a l s c a r r i n g d u r i n g e x p e r i m e n t a lp y e l o n e p h r i t i s[J].J A m S o c N e p h r o l,2021,32(1): 69-85.[5]WA N G L,WA N G H,L I U T,e t a l.T G F-B e t aa s a m a s t e r f e g u l a t o r o f d i ab e t ic n e p h r o p a t h y[J].I n t J M o l S c i,2021,22(15):7881. [6]E L E N A P,S H E R V I N A,G L O R I A A S,e t a l.L o n g n o n c o d i n g R N A H19X i s a k e y m e d i a t o r o f T G F-b e t a-d r i v e n f i b r o s i s[J].J C l i n I n v e s t, 2020,130(9):4888-4905.[7]G U Y Y,L I U X S,HU A N G X R,e t a l.T G F-b e t a i n r e n a l f i b r o s i s:t r i u m p h s a n dc h a l l e n g e s[J].F u t u r e M e d C h e m,2020,12(9):853-866.[8]MO L I K A L,B O R I S H.H I N Z,T G F-b e t a1-At r u l y t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r i n f i b r o s i sa n d i mm u n i t y[J].S e m i n C e l l D e v B i o l,2020,101:123-139.[9]Z H A O J,WA N G L,C A O A L,e t a l.H u a n g Q iD e c o c t i o n a m e l i o r a t e s r e n a l f i b r o s i s v i a T G F-b e t a/S m a d s i g n a l i n g p a t h w a y i n v i v o a n d i n v i t r o[J].C e l l P h y s i o l B i o c h e m,2016,38(5): 1761-1774.[10]G I F F O R D C C,T A N G J Q,A N G I L I C A C,e ta l.N e g a t i v e r e g u l a t o r s o f T G F-b e t a1s i g n a l i n g i n r e n a l f i b r o s i s;p a t h o l o g ic a l m e c h a n i s m s a n dn o v e l t h e r a p e u t i c o p p o r t u n i t i e s[J].C l i n S c i(L o n d),2021,135(2):275-303.[11]M I C HA E S J S,K E I J I M.T r a n s g e n i c a n a l y s e si n d r o s o p h i l a r e v e a l t h a t m C O R L1i s f u n c t i o n-a l l y d i s t i n c t f r o m m C O R L2a n d d C O R L[J].B e t h e s d a,2019,9(11):3781-3789.[12]H I R O N A R I T,H Y U N G S O O K,O L E K S I Y K,e t a l.S H A R P I N-m e d i a t e d r e g u l a t i o n of p r o t e i n a rg i n i n e m e th y l t r a n s f e r a s e5c o n t r o l s m e l a n o-m a g r o w t h[J].J C l i n I n v e s t,2018,128(1):517-530.[13]MA T H I A S R,S E V E R I N G,S U S A N N E F,e ta l.T h e d r o s o p h i l a f u s s e l g e n e i s r e q u i r e d f o rb i t t e r g u s t a t o r y n e u r o n d i f f e r e n t i a t i o n ac t i n gw i t h i n a n R p d3d e p e n d e n t c h r o m a t i n m o d i f-y i n g c o m p l e x[J].P L o S G e n e t,2019,15(2):e1007940.[14]T A N G E L E S C T,MA R C E L A S G,G E N A R OV,e t a l.T r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-b e t a/S MA D t a r g e t g e n e S K I L i s n e g a t i v e l y r e g u l a t e db y t h e t r a n sc r i p t i o n a l c o f a c t o r c o m p l e x S N O N-S MA D4[J].J B i o l C h e m,2012,287(32):26764-72676.5881重庆医学2023年6月第52卷第12期Copyright©博看网. All Rights Reserved.[15]V I C T O E L,F L O R E N T D,S A D E K A,e t a l.Q u a n t i t a t i v e u b i q u i t y l o m e a n a l y s i s r e v e a l s t h es p e c i f i c i t y o f R N F111/A r k a d i a E3u b i q u i t i nl i g a s e f o r i t s d e g r a d a t i v e s u b s t r a t e s S K I a n dS K I L/S n o N i n T G F-b e t a s i g n a l i n g p a t h w a y[J].M o l C e l l P r o t e o m i c s,2021,20:100173.[16]G E H,H E Z,WU S Y,e t a l.L o n g n o n c o d i n gR N A c a n b e a p r o b a b l e m e c h a n i s m a n d a n o v e l t a r g e t f o r d i a g n o s i s a n d t h e r a p y i n f r a g i l e X s y n d r o m e[J].F r o n t G e n e t,2019,10:446. [17]AMA R N A T H P,J E N N I F E R C A,P AM E L AC,e t a l.A3D H e t e r o t y p i c b r e a s t c a n c e r m o d e ld e m o n s t r a t e s a r o l e f o r m e s e n c h y m a l s t e mc e l l s i nd r i v i n g a p r o l i fe r a t i v e a n d i n v a s i v e p h e-n o t y p e[J].C a n c e r s(B a s e l),2020,12(8):2290.[18]T S U N E Y O S H I N,T A N E K,S A D A S I V AMA,e t a l.T h e S MA D2/3c o r e p r e s s o r S N O Nm a i n t a i n s p l u r i p o t e n c y t h r o u g h s e l e c t i v e r e-p r e s s i o n o f m e s e n d o d e r m a l g e n e s i n h u m a n E Sc e l l s[J].G e n e s D e v,2012,26(22):2471-2476.[19]G O R I I,G E O R G E R,P U R K I S S A G,e t a l.M u t a t i o n s i n S K I i n S h p r i n t z e n-G o l d b e r g s y n-d r o me l e a d t o a t t e n u a t e d T G F-b e t a r e s p o n s e st h r o u g h S K I s t a b i l i z a t i o n[J].E l i f e,2021:10.[20]S U J,MO R G A N I S M,D A V I D C J,e t a l.T G F-b e t a o rc h e s t r a t e s f i b r o g e n i c a nd de v e l o p m e n t a lE MT s v i a t h e R A S e f f e c t o r R R E B1[J].N a-t u r e,2020,577(7791):566-571. [21]Y O O N Y M,G O G,Y O O N S,e t a l.M e l a t o n i n t r e a t m e n t i m p r o v e s r e n a l f i b r o s i s v i a m i R-4516/S I A H3/P I N K1a x i s[J].C e l l s,2021,10(7):1682.[22]L I U Y,S H I G,Y E E H,e t a l.S h e n k a n g i n j e c-t i o n,a m o d e r n p r e p a r a t i o n o f C h i n e s e p a t e n tm e d i c i n e,d i m i n i s h e s t u b u l o i n t e r s t i t i a l f i b r o s i s i n o b s t r u c t i v e n e p h r o p a t h y v i a t a r g e t i n g p e r i-c y t e-m y o f i b r o b l a s t t r a n s i t i o n[J].A m J T r a n s lR e s,2019,11(4):1980-1996.[23]D O R O T E A D,L E E S,L E E S J,e t a l.K F-1607,an o v e l p a n s r c k i n a s e i n h i b i t o r,a t t e n u a t e s o b s t r u c-t i o n-i n d u c e d t u b u l o i n t e r s t i t i a l f i b r o s i s i n m i c e[J].B i o m o l T h e r(S e o u l),2021,29(1):41-51.[24]L I U R,WA N G Y,X I A O Y,e t a l.S n o N a s ak e y r e g u l a t o r o f t h e h i g h g l u c o s e-i n d u c e d e p i-t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n c e l l s o f t h ep r o x i m a l t u b u l e[J].K i d n e y B l o o d P r e s s R e s,2012,35(6):517-528.[25]L I A N G L,L I S,L I U H,e t a l.B l o o d g l u c o s ec o n t r o l c o n t r i b u t e s t o p r o t e i n s t a b i l i t y o f S k i-r e l a t e d n o v e l p r o t e i n N i n a r a t m o d e l o f d i a b e-t e s[J].E x p T h e r M e d,2021,22(5):1341.[26]W E N Q,L I X,Z H A O K,e t a l.T h e d o w n r e g u-l a t i o n o f S n o N e x p r e s s i o n i n h u m a n r e n a l p r o x-i m a l t u b u l e e p i t h e l i a l c e l l s u n d e r h i g h-g l u c o s e c o n d i t i o n s i s m e d i a t e d b y a n i n c r e a s e i n S m u r f2 e x p r e s s i o n t h r o u g h T G F-b e t a1s i g n a l i n g[J].I n t J M o l M e d,2016,37(2):415-422.[27]T E C A L C O-C R U Z A C,R I O S-L O P E Z D G,V A Z Q U E Z-V I C T O R I O G,e t a l.T r a n s c r i p-t i o n a l c o f a c t o r s S k i a n d S n o N a r e m a j o r r e g u-l a t o r s o f t h e T G F-b e t a/S m a d s i g n a l i n g p a t h-w a y i n h e a l t h a n d d i s e a s e[J].S i g n a l T r a n s d u c tT a r g e t T h e r,2018,3:15.[28]X U H,S U N F,L I X,e t a l.D o w n-r e g u l a t i o n o fm i R-23a i n h i b i t s h i g h g l u c o s e-i n d u c e d E MT a n d r e n a l f i b r o g e n e s i s b y u p-r e g u l a t i o n o f S n o N[J].H u m C e l l,2018,31(1):22-32.[29]A I K,Z HU X,K A N G Y e t a l.m i R-130a-3p i n-h i b i t i o n p r o t e c t s a g a i n s t r e n a l f i b r o s i s i n v i t r o v i a t h e T G F-b e t a1/S m a d p a t h w a y b y t a r g e t i n gS n o N[J].E x p M o l P a t h o l,2020,112:104358.[30]Z HO N G X,C HU N G A C,C H E N H Y,e t a l.S m a d3-m e d i a t e d u p r e g u l a t i o n o f m i R-21p r o-m o t e s r e n a l f i b r o s i s[J].J A m S o c N e p h r o l, 2011,22(9):1668-1681.[31]HU N G P H,H S U Y C,C H E N T H,e t a l.R e-c e n t ad v a n ce s i n d i a b e t i c k i d n e y d i s e a s e s:f r o mk i d n e y i n j u r y t o k i d n e y f i b r o s i s[J].I n t J M o lS c i,2021,22(21):11857.[32]WA N G Y,L I U L,P E N G W,e t a l.S k i-r e l a t e dn o v e l p r o t e i n s u p p r e s s e s t h e d e v e l o p m e n t o f d i-a b e t i c n e p h r o p a t h y b y m o d u l a t i n g t r a n s f o r-m i n g g r o w t h f a c t o r-b e t a s i g n a l i n g a n d m i c r o R-N A-21e x p r e s s i o n[J].J C e l l P h y s i o l,2019,234(10):17925-17936.[33]E H N E R T S,Z H A O J,P S C H E R E R S,e t a l.T r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r b e t a1i n h i b i t sb o n e m o r p h o g e n ic p r o t e i n(B M P)-2a nd B M P-7s i g n a l i n g v i a u p r e g u l a t i o n o f S k i-r e l a t e d n o-v e l p r o t e i n N(S n o N):p o s s i b l e m e c h a n i s m f o rt h e f a i l u r e o f B M P t h e r a p y[J].B M C M e d,2012,10:101.(下转第1892页)6881重庆医学2023年6月第52卷第12期Copyright©博看网. All Rights Reserved.f o r h e a l t h c a r e c o mm u n i t i e s[J].J C l i n P s y c h o l, 2020,76(9):1543-1562.[37]W O N G M Y C,C H U N G P K,L E U N G K M.T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p h y s i c a l a c t i v i t y a n d s e l f-c o m p a s s i o n:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l-y s i s[J].M i n d f u l n e s s,2021,12(3):547-563.[38]B R U I N E I,V A N D E R Z WA N J,BÖG E L S SM.A R C T c o m p a r i n g d a i l y m i n d f u l n e s s m e d i-t a t i o n s,b i o f e e d b a c k e x e r c i s e s,a n d d a i l y p h y s i-c a l e x e r c i s e o n a t t e n t i o n c o n t r o l,e x e c u t i v ef u n c t i o n i n g,m i n d f u l a w a r e n e s s,s e l f-c o m p a s-s i o n,a n d w o r r y i n g i n s t r e s s e d y o u n g a d u l t s[J].M i n d f u l n e s s,2016,7(5):1182-1192. [39]F A L S A F I N.A r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l o fm i n d f u l n e s s v e r s u s y o g a:e f f e c t s o n d e p r e s s i o na n d/o r a n x i e t y i n c o l l e g e s t u d e n t s[J].J A mP s y c h i a t r N u r s e s A s s o c,2016,22(6):483-497.[40]R O B I N S J L,E L S W I C K R K,S T U R G I L L J,e ta l.T h e e f f e c t s o f t a i c h i o n c a r d i o v a s c u l a r r i s ki n w o m e n[J].A m J H e a l t h P r o m o t,2016,30(8):613-622.[41]MO N T E R O-MA R I N J,C O L L A D O-N A V A R-R O C,N A V A R R O-G I L M,e t a l.A t t a c h m e n t-b a s e dc o m p a s s i o n t h e r a p y a nd a d a p te d m i n d-f u l n e s s-b a s e d s t r e s s r e d u c t i o n f o r t h e t r e a t-m e n t o f d e p r e s s i v e,a n x i o u s a n d a d j u s t m e n td i s o r de r s i n m e n t a l h e a l t h s e t t i n g s:a r a n d o m-i s e d c o n t r o l l e d c l i n i c a l t r i a l p r o t o c o l[J].B M JO p e n,2019,9(10):e029909.[42]邓翔宇.团体沙盘游戏对改善高中生自我同情的实验研究[D].南充:西华师范大学,2020.[43]F A L C O N E R C J,R O V I R A A,K I N G J A,e ta l.E mb o d y i n g s e l f-c o m p a s s i o n w i t h i n v i r t u a lr e a l i t y a n d i t s e f f e c t s o n p a t i e n t s w i t h d e p r e s-s i o n[J].B J P s y c h O p e n,2016,2(1):74-80.[44]R O D G E R S R F,D O N O V A N E,C O U S I N E A UT,e t a l.B o d i M o j o:e f f i c a c y o f a m o b i l e-b a s e d i n t e r v e n t i o n i n i m p r o v i n g b o d y i m a g e a n d s e l f-c o m p a s s i o n a m o n g a d o l e s c e n t s[J].J Y o u t h A d-o l e s c,2018,47(7):1363-1372.[45]G U O L,Z HA N G J,MU L,e t a l.P r e v e n t i n gp o s t p a r t u m d e p r e s s i o n w i t h m i n d f u l s e l f-c o m-p a s s i o n i n t e r v e n t i o n:a r a n d o m i z e d c o n t r o ls t u d y[J].J N e r v M e n t D i s,2020,208(2):101-107.[46]吕知璐.男性戒毒人员自悯,心理灵活性与抑郁的关系及干预研究[D].南京:南京师范大学, 2018.[47]WA T E R S L,A L G O E S B,D U T T O N J,e t a l.P o s i t i v e p s y c h o l o g y i n a p a n d e m i c:B u f f e r i n g,b o l s t e r i n g,a n d b u i l d i n g m e n t a l h e a l t h[J].JP o s i t P s y c h o l,2022,17(3):303-323. [48]宋敏捷,李占江.现代心理治疗发展史与未来趋向[J].首都医科大学学报,2019,40(5):693-697.(收稿日期:2022-06-23修回日期:2023-02-03)(上接第1886页)[34]WA N G Y,X I A O Y,L I S,e t a l.B M P-7e n-h a n c e s S n o N m R N A e x p r e s s i o n i n r e n a l t u b u-l a r e p i t h e l i a l c e l l s u n d e r h i g h-g l u c o s e c o n d i-t i o n s[J].M o l M e d R e p,2017,16(3):3308-3314.[35]E L MA S R Y K,H A B I B S,MO U S T A F A M,e ta l.B o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n s a n d d i ab e t i cr e t i n o p a t h y[J].B i o m o l e c u l e s,2021,11(4): 593.[36]B A B O O T A R K,B L UH E R M,S M I T H U.E-m e r g i n g r o l e o f b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n4i n m e t a b o l i c d i s o r d e r s[J].D i a b e t e s,2021,70(2):303-312.[37]C O L A K S,T E N D P.T a r g e t i n g T G F-b e t a s i g-n a l i n g i n c a n c e r[J].T r e n d s C a n c e r,2017,3(1): 56-71.[38]HU A N G W,Y A N G C,N A N Q,e t a l.T h e p r o-t e a s o m e i n h i b i t o r,MG132,a t t e n u a t e s d i a b e t i cn e p h r o p a t h y b y i n h i b i t i n g S n o N d e g r a d a t i o n i n v i v o a n d i n v i t r o[J].B i o m e d R e s I n t,2014: 684765.[39]WA N G Y,Z H A N G X,MA O Y,e t a l.S m a d2a n d S m a d3p l a y a n t a g o n i s t i c r o l e s i n h i g h g l u-c o s e-i nd u ce d r e n a l t u b u l a rf i b r o s i s v i a t h e r e g-u l a t i o n o f S n o N[J].E x p M o l P a t h o l,2020, 113:104375.[40]L I U,WA N G Y,Y A N R,e t a l.O x y m a t r i n e i n-h i b i t s r e n a l t u b u l a r E MT i n d u c e d b y h i g h g l u-c o s e v i a u p r e g u l a t i o n o f S n o N a nd I n h i b i t i o n o fT G F-b e t a1/S m a d s i g n a l i n g p a t h w a y[J].P L o SO n e,2016,11(3):e0151986.(收稿日期:2022-11-02修回日期:2023-02-17)2981重庆医学2023年6月第52卷第12期Copyright©博看网. 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信号通路11—TGF-βSmad订阅号APExBIO▲ TGF-β / Smad信号通路图一、TGF-β / Smad调节过程转化生长因子β（Transforming growth factor beta，TGF-β）信号通路参与生物体和胚胎发育的多种细胞过程，包括细胞生长、细胞分化、凋亡、细胞稳态等。

尽管TGF-β信号通路调节的细胞过程范围很广，但是该过程相对简单。

TGF-β超家族配体结合一个II型受体，其募集并磷酸化一个I型受体。

该I型受体然后磷酸化受体调节的SMAD（receptor-regulated SMADs ，R-SMADs），其结合coSMAD SMAD4。

R-SMAD / coSMAD复合物积聚在细胞核中，作为转录因子并参与靶基因表达的调控。

TGF-β配体结合受体TGF-β超家族配体包括：骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic proteins，BMPs），生长和分化因子（Growth and differentiation factors，GDFs），抗缪勒氏管激素（Anti-müllerian hormone，AMH），激活素（Activin），Nodal和TGF-β。

配体分为两个分支：（1）TGF-β/激活素分支和（2）BMP/ GDF分支。

TGF-β/激活素分支包括TGF-β，激活素， Nodal。

BMP / GDF分支包括BMP，GDF和AMH 配体。

信号传导从TGF-β超家族配体与TGF-βII型受体的结合开始。

II型受体是丝氨酸/苏氨酸受体激酶，其催化I型受体的磷酸化。

每种类型的配体结合特异性II型受体，在哺乳动物中有七种已知的I型受体和五种II型受体。

II型受体募集I型受体和磷酸化TGF-β配体结合II型受体二聚体，其募集I型受体二聚体，与配体形成杂四聚体复合物。

II型受体磷酸化I型受体的丝氨酸残基。

I型受体磷酸化R-SMAD有5个受体调节的SMAD：SMAD1，SMAD2，SMAD3，SMAD5和SMAD9（有时称为SMAD8）。