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醛固酮介导肾脏纤维化的机制中国医科大学附属第一医院肾内科（沈阳，110001）姚丽王力宁肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素作用下，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，肾脏功能下降，甚至完全丧失功能。
肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。
已有大量的基础和临床研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）在肾脏纤维化的过程中发挥重要作用，醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素，越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。
1、醛固酮的合成及其影响因素醛固酮的合成包括经典合成途径（肾上腺）和非经典合成途径（肾上腺外）。
近年研究表明，多种组织和脏器，如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。
醛固酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。
醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调节：肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素，以前两者更为重要，高钾与高肾素均可促进合成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA表达，醛固酮合成增加。
另有报道表明，血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固酮的分泌。
2、醛固酮的效应机制醛固酮通过基因（genomic actions of aldosterone）和非基因（non-genomic action of aldosterone）两种方式在体内发挥生理和病理效应。
基因方式也被成为经典作用方式，是通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）介导的。
未被激活的MR，与伴侣分子如热休克蛋白HSP90和免疫亲和蛋白HSP56相结合，处于无活性状态。
醛固酮与MR结合后，伴侣分子脱落，暴露核定位信号，MR迅速聚集核内，形成醛固酮- MR复合簇，结合基因组激素应答元件，调控靶基因转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，发挥生物效应。
Klotho抑制肾间质纤维化的作用及机制缪静龙; 刘其锋【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)020【总页数】6页(P3985-3990)【关键词】肾间质纤维化; Klotho; 通路【作者】缪静龙; 刘其锋【作者单位】江苏大学附属昆山医院肾脏内科江苏昆山215300【正文语种】中文【中图分类】R692.5Klotho是1997年发现的一个新基因，Klotho基因表达缺失的小鼠表现出类似人类衰老的症状及体征，因而是一种抗衰老基因[1]。
Klotho基因位于第13号染色体(13q12)上，根据其基因结构的不同，可表达膜型及可溶性两种Klotho蛋白；膜型Klotho是定位于细胞膜的单链跨膜蛋白，由全部Klotho基因编码生成，但其胞外区可以被水解脱落生成可溶性Klotho，可溶性Klotho也可来源于Klotho 信使RNA的可变修饰生成[2]。
膜型Klotho和可溶性Klotho的表达密切相关，膜型Klotho的减少会导致可溶性Klotho的同步减少；两者功能类似，但又有所区别：膜型Klotho主要作为成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)23的协同受体，与FGF-23形成复合物后参与机体钙磷代谢的调节；而可溶性Klotho可以随血液、体液等全身播撒，作用于相应的靶器官发挥一定的生物学等作用[3-4]。
随着对Klotho生物学认识的不断深入，发现其功能早已超越了“抗衰老”的范畴(如抗氧化、抗炎、调节钙磷代谢、抑制血管钙化、抑制细胞凋亡及组织器官纤维化等)，而Klotho对纤维化的抑制作用尤其值得关注[5]。
研究证实，Klotho主要表达于肾脏，Klotho的表达异常也与慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)相关的肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)发生发展相关，被认为是肾脏纤维化的标志物之一[6]。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征及应用进展血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂现在已受到临床医师的普遍关注。
本文就血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的特征做了简要阐述，并分析了其在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面的作用。
标签：血管紧张素Ⅱ；拮抗剂；ARBS；应用进展目前，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂成为继血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）之后新一类临床医师关注的药物。
它在治疗高血压、改善逆传左心室肥厚、治疗充血性心力衰竭（CHF）、抗动脉硬化、治疗慢性乙肝和肝硬化、调节自主神经活性方面具有重要的作用。
1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂特征研究表明：ATⅡ受体是广泛分布于人体血管、心脏、肾脏、脑、肺及上腺皮质的一种膜受体，目前认识的亚型有AT1、AT2、AT3、AT4 四种。
其中AT1 亚型广泛分布于心脏、肾等血管系统。
ATⅡ的主要生理及药理作用主要通过AT1亚型起作用。
ARBS与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻滞血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，从而在受体水平上阻断其效应，竞争抑制AT1介导的升压效应、促平滑肌细胞收缩效应、抑制醛固酮释放、体液调节及左心室和动脉壁细胞的生长与繁殖，恢复肌浆网功能，并能改善肝肾微循环，逆转肝纤维化及保护肾功能等。
因此说ARBS即为AT1受体拮抗剂，其共分三类：①二苯四咪唑类如氯沙坦；②非二苯四咪唑类，如eprsartan；③非杂环类，如缬沙坦。
它们均属高效能AT1受体拮抗剂，可口服、半衰期长、对AngⅡ无部分激动作用，不出现代偿性高肾素血症，不抑制缓激肽的降解，避免了ACEI 的干咳及神经性水肿等不良反应。
2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂应用进展2.1 治疗原发性高血压ARBS已广泛应用于原发性高血压的治疗，美国已批准其作为第五种一线降压药。
多项试验已验证其降压作用，并与多种标准降压药物比较。
如V ALUE试验将缬沙坦与氨氯地平比较，正常剂量均能达到相同的降压效果，而由于缬沙坦通过选择性阻滞AT1受体，对抗了血管紧张素Ⅱ的心血管损害作用，因不阻断AT2受体而保留其增加冠脉流量，增加心肌保护和增加抗增生作用，即在降压的同时，降低了心血管病的发生率及死亡率[1-2]。
ＡＲＢ的肾保护作用机制和临床应用研究进展标签：ARB；肾脏保护；临床应用；进展肾素－血管紧张素系统(ARB)对于血压和水电解质平衡的调节起重要作用，它通过一系列酶促反应将血管紧张素AngI转化为AngⅡ，AngⅡ与细胞表面的血管紧张素受体结合而发挥生物学作用。
AngⅡ受体有AT1、AT2、AT3、AT4四种亚型。
其中AT1、受体能调控AngⅡ所有重要的心血管活动，包括升压效应，促平滑肌细胞收缩，醛固酮释放，体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和增殖。
血管紧张素受体拮抗剂(ARB)通过对AT1，受体的拮抗阻断AngⅡ的作用，其作用更特异、有效，其应用前景广阔，有很高的临床推广价值。
本文就ARB 肾脏保护的基础与临床应用研究进展综述如下：1ARB对肾脏保护作用的机制RAS系统中的AngⅡ作为其中的重要成分不仅产生血液动力学效应，还存在不依赖于血液动力学的多种效应，在肾脏病领域主要表现为通过TGF-B促进各种肾脏固有细胞增殖，促进炎症细胞浸润与吞噬、黏附，促进肾小球细胞外基质增多等。
血管紧张素受体拮抗剂对肾脏保护作用的主要机制是对AT1受体的阻断。
诸多动物及临床实验表明，ARB对肾脏的保护主要通过抗高血压、减少细胞外基质的形成、防止肾间质纤维化、降低蛋白尿、改善肾功能等效应来实现。
1．1抗高血压效应降低系统高血压，同时扩张出球小动脉的幅度大干扩张人球小动脉，降低球内高压。
对不同类型的高血压，ARB降压机制有所不同。
对肾素依赖型高血压，ARB主要通过阻断外周肾素血管紧张素系统(RAS)来实现；对低肾素型高血压，ARB主要通过阻断脑内RAS来实现。
ARB对血压的控制能有效改善肾血流动力学，降低肾小球毛细血管内压力梯度，保存肾小球滤过率(GFR)，有效防止肾脏损害的进一步发展。
1．2降低蛋白尿，改善肾功能蛋白尿是肾脏早期损害的重要指标之一。
减少蛋白尿，对延缓肾脏病变发展有益。
AngⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。
RAS对靶器官的损害机制和ACEI和ARB的保护机制RAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）是一个重要的调节系统，参与了血压、体液平衡、电解质代谢等生理过程。
然而，当RAS过度活跃时，它也可能对靶器官造成损害，如心血管系统和肾脏。
ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）和ARB（血管紧张素受体拮抗剂）是用来抑制RAS的药物，可以起到保护靶器官的作用。
下面将详细介绍RAS对靶器官的损害机制以及ACEI和ARB的保护机制。
1.RAS对心血管系统的损害机制：RAS通过产生血管紧张素II（Ang II）来调节血管张力和水盐平衡，但同时也导致以下损害：-引起血管收缩和增加外周阻力，导致高血压。
-促进心肌细胞增生和肥厚，导致心肌纤维化，使心肌功能受损。
-促进肾小球内皮细胞增生和肾小动脉收缩，导致肾小球滤过率增高和肾小球硬化，从而损害肾功能。
2.RAS对肾脏的损害机制：RAS在肾脏中起到调节血流和肾小球滤过率的作用，但过度活跃的RAS会导致肾脏损害：-血管紧张素II引起肾小动脉痉挛和GFR（肾小球滤过率）增加，长期高血压可引起肾小球硬化和慢性肾脏疾病。
-RAS过度激活还会增加肾小管和间质的纤维化，损伤肾单位结构。
3.ACEI和ARB的保护机制：ACEI和ARB是两种不同类型的RAS抑制药物-ACEI抑制了血管紧张素转换酶，阻断了血管紧张素I转化为血管紧张素II的过程，从而减少血管紧张素II的生成。
它们还可以抑制降解血管紧张素I的酶，增加缓解血管紧张素系统的效应。
通过这些作用，ACEI能够降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，从而起到降低血压和防止心肌纤维化的作用。
此外，ACEI还能抑制肾小球内皮细胞的增生，减少肾小球滤过率的增加，从而保护肾脏功能。
-ARB是血管紧张素II受体的拮抗剂，能够竞争性地与AT1受体结合，阻断血管紧张素II的作用。
ARB通过这种方式能够降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，与ACEI有类似的降压作用。
同时，ARB还能阻断血管紧张素II对心肌和肾小球的直接作用，减轻心肌纤维化和肾小球硬化的发展。
肾素—血管紧张素—醛固酮系统抑制剂的作用机制作者：朱凌倜周京敏来源：《上海医药》2013年第17期摘要：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）是一种调控心血管和肾功能的复杂的网络系统。
RAAS的激活在高血压、急性心肌梗死后的心肌重塑、急性和慢性心力衰竭以及肾功能不全等多种疾病的进展中起着重要的作用，而RAAS抑制剂能够显著延缓上述疾病的进展和改善患者的预后。
本文就目前临床常用的几类RAAS抑制剂的作用机制作一概述。
关键词肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂心血管疾病中图分类号：R972 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）17-0003-03肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）是一种由多种蛋白酶和短肽组成的复杂的网络调节系统，是心血管和肾功能的一种重要调节因素。
RAAS 的激活在高血压和心力衰竭的病理生理学进展中起着重要的作用。
在心力衰竭患者中，RAAS 的过度激活会导致患者的血流动力学状态恶化、症状加重，从而加速心血管疾病的进展。
RAAS抑制剂包括血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）、醛固酮拮抗剂和直接肾素抑制剂等，是目前高血压治疗、心力衰竭预防和治疗的重要药物，临床上应用广泛[1]。
1 ACE抑制剂血管紧张素（angiotensin， Ang）Ⅱ是RAAS的主要生物活性物质，主要通过AngⅡ的1型受体（AT1受体）介导产生一系列生物效应，如血管收缩、水-钠潴留、内皮功能异常、交感神经激活以及促心肌肥大、纤维化和凋亡等。
ACE抑制剂是最早用于临床的一类RAAS抑制剂[2]，也是目前临床应用最广泛的一类RAAS抑制剂。
【药理学总结】肾素-血管紧张素系统（RAS）药理肾素-血管紧张素系统（RAS）药理一、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂（ACEI）：1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）中与ACE上Zn2＋结合的基团有三类：⑴含有（－SH）卡托普利、⑵含有羧基（COOH－）依那普利、⑶含有磷酸基（POO－）福辛普利。
结合的牢固程度COOH－ > －SH 、 POO－药效作用强度 COOH－ > －SH、POO－2、肾素-血管紧张素系统RAS和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的功能（1）血管血压AngⅡ增大外周血管阻力，导致血压上升，重构增生增快；（2）心脏正性肌力，正性频率，心肌肥厚与重构；（3）肾脏增加肾小球毛细血管压力囊内压、减少肾素分泌；（4）肾上腺皮质球状带醛固酮释放增加，导致心肌肥厚重构3、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）药理作用和机制(1)阻止AngⅡ的生成及其作用利于降血，心衰，心血管重构治疗；(2)减少缓激肽的降解激活激肽B2受体→NO 和PGI2↑→ 扩张血管；(3)保护血管内皮，抗动脉粥样硬化，减少氧自由基，激活B2受体；(4)抗心肌缺血与心肌保护作用，与激肽B2受体有关(5)提高机体对胰岛素敏感性（卡托普利等）降糖作用与阻滞AngⅡ无关，由缓激肽介导；(6)抑制和逆转心血管重构改善心脏和血管顺应性；抑制AngⅡ的促增生作用；抑制醛固酮促心肌纤维化；降低血压，减轻心脏前、后负荷；(7) 对肾脏保护作用治疗糖尿病和肾病的机制⑴降低动脉血压，扩张出球小动脉，降低蛋白通透性，蛋白尿减少，⑵抑制间质细胞增生和基质蛋白积聚临床应用（卡托普利为例）1. 治疗高血压，肾血管性、伴心衰或糖尿病为首选，2、治疗充血性心力衰竭(H F)与心肌梗死、3. 治疗糖尿病性肾病不良反应(1) 首剂低血压，卡托普利3.3%发生；(2)咳嗽，停药的主要原因，缓激肽，前列腺素蓄积，色甘酸二钠可缓解，(3)高血钾，醛固酮降低，(4)低血糖，增强胰岛素敏感性（缓激肽介导）(5) 肾功能损伤双侧肾血管病变在舒张小动脉，降低肾滤过率；(6) 妊娠与哺乳、(7) 血管神经性水肿(8) 青霉胺反应4、AT1受体阻断药高亲和力，作用专一，不产生咳嗽，比ACEI抑制更完全，缺乏缓激肽－NO途径，代表药物：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎替沙坦、依普沙坦、替米沙坦、氯沙坦药理作用1.降血压选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。
血管紧张素Ⅱ在肾间质纤维化中的作用机制作者：程欢陈星华丁国华来源：《中国医药导报》2017年第02期[摘要] 慢性肾脏病进展是多因素的，与肾小球损伤相比，以细胞外基质（ECM）积聚为特征的肾脏间质纤维化更能够反映肾脏疾病的进展。
肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活是肾间质纤维化的一个关键因素，其中，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是其主要的促纤维化因子。
AngⅡ介导肾间质纤维化依赖于多种机制。
通过了解AngⅡ在肾间质纤维化中的作用机制，将为慢性肾脏病提供新的治疗策略。
[关键词] 血管紧张素Ⅱ；肾间质纤维化；转化生长因子β1[中图分类号] R692.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（b）-0029-04The mechanism of action for AngiotensinⅡ in renal interstitial fibrosisCHENG Huan CHEN Xinghua DING Guohua▲Department of Nephrology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province，Wuhan 430060， China[Abstract] The cause of progression for chronic kidney disease （CKD） is multifactorial. Renal interstitial fibrosis characterized by the accumulation of extracellular matrix （ECM）， is a better reveal of progression for CKD， compared to glomeruli damage. The activation of the renin-angiotensin system （RAS） is a key factor for renal interstitial fibrosis. Angiotensin Ⅱ（AngⅡ）， the main effector of RAS， is a critical promoter of fibrogenesis， the mechanisms underlying its profibrogenic effects are complex. A better understanding of the effects of AngⅡ for renal interstitial fibrosis， will contribute to developing better strategies for the CKD.[Key words] Angiotensin Ⅱ； Renal interstitial fibrosis； Transforming growth factor-β1肾素-血管紧张素系统（RAS）慢性激活参与了肾间质纤维化发生，加剧了慢性肾脏病的进展[1]。
肾间质纤维化是慢性肾脏病的特征，主要表现为肾小管的缺失和萎缩，由肌成纤维细胞产生的细胞外基质（ECM）的积聚。
RAS阻滞剂也能够通过多种机制发挥抗肾脏纤维化效应。
AngⅡ作为RAS的核心成分，是肾脏纤维化发生的关键环节。
AngⅡ不仅能够影响肾脏血流动力学，而且通过多种机制调节肾脏细胞生长、炎症和细胞因子产生、细胞外基质积聚与降解，从而加速肾间质纤维化[2]。
本文就此做一综述。
1 AngⅡ与AngⅡ受体（ATR）ATR包括血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）、血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）。
AngⅡ介导纤维化的功能主要与AT1R有关，AngⅡ诱导的ATIR激活，介导了转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）和缺氧诱导因子（HIF-1α）等促纤维化通路。
AT2R在胚胎时期的各组织中表达丰富，出生后大多数组织器官AT2R减少或消失。
而AT2R发挥的生物学活性多与AT1R相拮抗，且通常后者起主导作用[3]。
大量体内外研究证实，ATR拮抗剂能够抑制肾间质纤维化进展[4-5]。
也有研究发现，在单侧输尿管梗阻（UUO）模型中，巨噬细胞表面的AT1R通过增强巨噬细胞吞噬能力，或者通过抑制白细胞介素-1（IL-1）活性发挥保护肾脏纤维化作用。
给予ATR拮抗剂后，肾间质浸润巨噬细胞减少、巨噬细胞吞噬能力减弱。
巨噬细胞表面AT1R缺失后，肾间质纤维化加重[6-7]。
因此，AT1R在巨噬细胞表面的抗肾纤维化作用，有望被运用于克服ATR受体拮抗剂类药物副作用和对造血细胞损害的缺陷。
2 AngⅡ与TGF-β1TGF-β1是一种具有多生物学活性的细胞因子，在调节细胞外基质代谢、参与间质纤维化等方面发挥重要作用。
AngⅡ和TGF-β1之间的交互作用多重复杂，是肾间质纤维化的重要环节。
AngⅡ可以通过直接调控特异性转录序列激活TGF-β1基因转录[8]，还可以间接通过单核细胞趋化因子蛋白1（MCP1）表达增强，或者通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路激活血小板反应蛋白1（TSP-1）[9]，最终导致TGF-β1表达增多。
TGF-β1信号通路的激活是细胞外基质沉积的主要通路。
在糖尿病肾病大鼠模型中抗TGF-β1受体与血管经张素转化酶抑制剂（ACEI）联合运用能够缓解间质炎症和Ⅱ型胶原蛋白（COL-Ⅱ）积聚。
在肾间质纤维化中，肾小管上皮间质转化（EMT）是肌成纤维细胞来源之一，后者是产生细胞外基质的主要来源[10]。
Fan等[11]发现，以TGF-β1刺激大鼠肾小管上皮细胞（NRK52E）后，表现出了细胞肥大、微绒毛消失、细胞伸长等形态学改变，并伴随上皮细胞标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）减少、肌成纤维细胞激活的标志物α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）增多等表型改变。
TGF-β1是EMT的重要介质，AngⅡ介导EMT也是通过这一介质。
TGF-β1/smad信号通路发挥促纤维化作用主要是通过调节下游介质smad2和smad3。
smad7在体内外实验中被证实是一种TGF-β的负性调节蛋白。
转染或者过表达smad7导致CTGF、纤连蛋白、Ⅰ型胶原蛋白（COL-Ⅰ）表达下调，从而抑制肾纤维化[12]。
Yang等[13]发现，AngⅡ刺激NRK52E后，可以通过AT1R激活smad2/3，并且诱导EMT。
TGF-β1也能够通过激活smad2/3，诱导smad7的表达，后者通过负反馈调节机制抑制smad2/3磷酸化，从而抑制TGF-β1介导的纤维化。
因此，下调smad7能够激活smad2/3，并促进肾脏纤维化，即smad2/3和smad7之间的负平衡是肾纤维化的关键机制[14]。
而Yang等[13]研究发现，smad7降解主要是通过AT1R-Smurf2依赖的泛素降解机制，通过AT1R阻滞剂或者下调Smurf2减少smad7的降解，能够抑制smad2/3的激活和EMT。
在AngⅡ介导的肾纤维化中，除了TGF-β1依赖的smad信号通路，AngⅡ介导血管纤维化可以通过ERK/p38MAPK-smad交互作用，而不依赖于TGF-β1。
AngⅡ刺激人肾小管上皮细胞（HK-2）后，独立于TGF-β1的smad信号通路可以迅速被激活，而TGF-β1介导的smad转录发生于24 h之后。
因此，在AngⅡ诱导的肾间质纤维化，阻断smad信号通路可以成为抗纤维化的重要靶点。
3 AngⅡ与结缔组织生长因子（CTGF）CTGF是一种富含半胱氨酸的多肽，属于CCN家族成员之一，具有多种生物活性，包括调节细胞凋亡和增殖、趋化细胞、促纤维化等。
在生理情况下，机体组织细胞可有少量CTGF 基础分泌，但是肾小球硬化、糖尿病肾病等肾脏疾病中表达升高，并且它的表达水平与肾纤维化的进展和严重程度呈正相关。
在AngⅡ灌注的大鼠肾小球、小管、肾动脉，CTGF表达量升高，并伴随纤连蛋白的沉积。
予AT1R拮抗剂处理后，CTGF、纤连蛋白表达减少[15]。
在培养的肾脏细胞（系膜、小管上皮细胞），AngⅡ通过ATIR增加CTGF mRNA和蛋白表达。
CTGF反义寡核苷酸（CTGF-AS）能够抑制AngⅡ刺激后HK-2向肌成纤维细胞的转分化，从而减轻诱导的肾间质纤维化[16]。
TGF-β1因其具有抑制细胞生长、免疫抑制等生物学活性，单纯被抑制后，不可避免地带来免疫失调等副作用。
CTGF是TGF-β1下游介导纤维化的蛋白，成为新的抗纤维化治疗靶点。
在TGF-β1基因缺陷的肾小管上皮细胞，AngⅡ也能够诱导CTGF、COL-Ⅰ的快速激活。
在培养的大鼠系膜细胞，IL-1β通过下调CTGF抑制AngⅡ诱导的Ⅳ型胶原蛋白（COL-Ⅳ）的生成从而改善肾间质纤维化[17]。
因此，不仅作为TGF-β1下游信号，CTGF的上述作用为在临床上找到安全、有效延缓肾脏纤维化途径提供新的思路。
4 AngⅡ与表皮生长因子受体（ECGR）EGFR是ErbB家族成员的酪氨酸激酶受体。
EGFR具有N端细胞外配体结合区域，一个保守的α螺旋跨膜区域，和一个C端细胞质区域，拥有酪氨酸激酶活性和磷酸化位点。
磷酸化后，EGFR能够刺激细胞生长，抑制细胞凋亡，调节血管生成。
在急性肾脏损伤后EGFR是小管上皮细胞再生修复的重要保护因子，然而EGFR持续激活在梗阻性肾病等慢性肾脏病中是有危害的。
EGFR在AngⅡ诱导的纤维化中扮演重要角色。
Grimminger等[18]发现，AngⅡ本身不能刺激细胞有丝分裂，但是可以放大EGR介导的促增殖效应。
Chen等[19]发现，肝素结合性表皮生长因子（HB-EGF）通过EGFR自身磷酸化生成，并伴随TGF-β信号通路的激活，从而介导AngⅡ诱导的肾小管上皮细胞肥大。
Lautrette等[20]研究发现，表达EGFR阴性的转基因小鼠，AngⅡ灌注2个月后，不能激活EGFR或者下游的激酶。
AngⅡ灌注基因突变小鼠与野生型小鼠相比，表现出明显少量的蛋白尿，但是测得的血压却无差异[20]。
另外发现，在小鼠系膜细胞，AT1R激活能够诱导EGFR活化，及下游PI3K和MAPK信号通路激活，从而调控TGF-β mRNA水平[20]。
Qian等[21]研究发现，AngⅡ通过c-scr反式激活EGFR，从而进一步激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）和Akt信号通路和诱导TGF-β/smad通路和纤维化基因的表达。
在Ang2刺激的体内外实验中，EGFR阻滞剂能够显著抑制ERK和Akt活性。
因此，以EGFR为靶点的药理途径有望成为治疗慢性肾脏病新的方式。
5 AngⅡ与低氧诱导因子-1α（HIF-1α）HIF-1α是一种低氧条件下被激活的转录因子。
