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手足口病诊疗指南 HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】手足口病诊疗指南（2011版）肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病。
重症病例多由肠道病毒71型（EV71）感染引起，病情凶险，病死率高。
2010年4月，卫生部印发了《手足口病诊疗指南（2010年版）》，指导医疗机构开展手足口病医疗救治工作。
现卫生部手足口病临床专家组制定了《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》，作为《手足口病诊疗指南（2010版）》的补充，供医疗机构和医务人员参考使用。
一、临床分期根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5期。
第1期（手足口出疹期）：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。
部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。
此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。
第2期（神经系统受累期）：少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。
脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。
脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常。
此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。
第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内。
目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。
本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。
此期病例属于手足口病重症病例危重型。
及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。
手足口病讲义——含重症（完整版）病例1：患儿徐俊哲，男，2岁8月个月。
于2010年5月以发热二天、手、足、口腔疱疹入院，入院T：38.8度,神清,精神尚可,心肺末闻及异常,入院后给予退热、抗炎抗病毒治疗。
入院第二天上午8时查房时见患儿精神萎靡，肢冷汗出，肢体抖动，皮肤花纹，脑膜刺激征（+），立即查ECG 提示HR147次/分，WBC13.4*109/L,GLU6.65mmol/L,心肌酶谱增高,考虑手足口病重症,经市专家会诊后专人专车送入随州中心医院,于第二天凌晨死亡。
问：从这个病例中你对手足口病有些什么直观了解？能获得什么经验教训？重症手足口的早期诊断指证是什么？重症手足口病如何转诊？病例二：患儿，男，1岁9个月，以“发热皮疹2天，伴呼吸困难1小时”为主诉由乡卫生院转入省手足口病重症定点医院。
入院查体：T 38℃，HR 216/min，R 44次/min，BP 158/104mmHg。
神志清，烦躁不安，双侧瞳孔等大等圆，光反射迟钝。
可见呼吸三凹症，双肺可闻及湿啰音，心音低钝，四肢末梢发凉，双掌心及臀部可见数个疱疹。
辅助检查：血常规：WBC 21.7x109,N 76.3,L 17.5,M 6.2 血糖：18.6mmol/L，胸部X线：肺水肿，血气：PH 7.25，PaO265mmHg，PaCO2 55mmHg，SaO292%，BE -7mmol/L入院诊断：手足口病重症并肺水肿问：重症手足口的诊断、分期及治疗？近年来，手足口病发病率逐年上升，重症和死亡病例的报道也越来越多，这都引起了广大家长及医务工作者对于手足口病的关注，这里我就手足口病向大家简要介绍一下。
一：疾病概述（1）手足口病是由肠道病毒引起的丙类急性传染病。
以口腔溃疡性损伤和皮肤斑丘疹为特征性病变。
多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。
主要表现为手、足、口腔、臀部等部位的斑丘疹、疱疹，少数重症病例可出现脑膜炎、脑干脑炎、闹脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，重症病例大多由EV71感染引起，致死原因主要为重症脑干脑炎及神经源性肺水肿。
（2）本病一年四季均可发病，以夏秋季多见。
人是肠道病毒唯一宿主，患者和隐形感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。
通常感染一周后传染性最强。
人对肠道病毒普遍易感，显性感染和隐形感染后均可获得特异性免疫力，持续时间尚不明确，病毒各型间无交叉免疫。
（3）引起手足口病的病原体主要为小RNA病毒科、肠道病毒属的柯萨奇病毒（Coxsackie virus） A组16、4、5、7、9、10 型， B组2、5型；埃可病毒（ECHO viruses）和肠道病毒71型（EV 71）。
其中以EV 71及Cox Al6型最为常见。
肠道病毒适合在湿、热的环境下生存与传播，对乙醚、去氯胆酸盐等不敏感，75%酒精和5%来苏亦不能将其灭活，但对紫外线及干燥敏感。
各种氧化剂（高锰酸钾、漂白粉等）、甲醛、碘酒都能灭活病毒。
病毒在50 ℃可被迅速灭活，但1mol浓度二价阳离子环境可提高病毒对热灭活的抵抗力，病毒在4 ℃可存活1年，在- 20 ℃可长期保存，在外环境中病毒可长期存活。
二、手足口病的发病机制（1）肠道病毒感染机制肠道病毒可在肠道中增殖，但通常不引起肠道病证。
肠道病毒经上呼吸道和上消化道入侵，于局部黏膜上皮细胞增殖，再转移至局部淋巴组织增殖，释放入血形成第一次病毒血症；病毒随血流扩散至带有病毒受体的靶组织再次增殖，再次释放入血形成第二次病毒血症并引起临床病症。
（2）中枢神经系统表现发病机制推测EV71累及中枢神经系统的机制尚不清楚，目前学者推测中枢神经系统受损主要有两条途径。
主要途径为：EV71的VP1基因编码的衣壳蛋白具有很强的嗜神经性，随着病毒血症侵犯外周神经末梢，并通过外周神经末梢逆向轴突转运至中枢神经系统，引发中枢神经系统感染或导致免疫损伤，出现中枢神经系统症状表现。
次要途径为：持续的病毒血症导致脑脊液屏障通透性增加，少数病毒直接进入中枢神经系统引发感染和免疫损伤。
注明：此猜测为个人理解，不具有代表性。
（3）神经源性肺水肿发生机制神经源性肺水肿（neurologic pulmonary edema，NPE）是指在无心、肺、肾等疾病的情况下，由于中枢神经系统损伤而导致的急性肺水肿，又称“中枢性肺水肿”或“脑源性肺水肿”，病情严重者可表现为肺出血。
神经源性心脏损害是指在没有心脏原发性疾病的情况下，由于颅脑损伤或中枢神经系统其他疾病引起的心脏损害，临床可表现为心肌缺血、心律失常和心功能不全。
神经源性肺水肿和心脏损害的确切发病机制目前尚不清楚，一般认为是由于脑干脑炎和全身炎症反应所致。
EV71感染发生急性肺水肿和肺出血的患者既往心肺正常，经影像学和死亡病例的尸解证实几乎均有脑干脑炎（神经元坏死灶和微小脓肿等），而未发现心肌炎改变，结合肺水肿发生过程中出现的自主神经功能失调表现，如神经性尿潴留、肠麻痹、多汗、失眠和心动过速等，提示肺水肿、肺出血和心肺衰竭是神经源性的。
自主神经系统功能紊乱和肺水肿是严重EV71感染所致脑干脑炎的典型标志。
支配心脏的交感神经通过释放肾上腺素，激活β肾上腺素能受体，继而刺激腺苷环化酶产生cAMP，引起心肌收缩力增加、心动过速和高血压。
EV71感染所致脑干脑炎的肺水肿与神经源性和IL-10、IL-13、干扰素-γ(IFN-γ)等炎性反应介质大量释放有关，这些介质导致类似于呼吸窘迫综合征所致的肺血管通透性增加和血浆外渗。
（1）冲击伤理论（blast theory）：这一理论认为，中枢神经系统损伤后引起突然的颅内压增高，造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经过度兴奋，造成交感神经瀑布式反应，血中儿茶酚胺（肾上腺素，去甲肾上腺素等）含量显著增高，全身血管收缩、血流动力学急剧变化；体循环阻力增加，动脉血压急剧增高，左心室射血减少，体循环内大量血液进入肺循环内。
一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量液体潴留在肺组织间隙，形成肺水肿；另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，体内血管活性物质（如组织胺和缓激肽等）大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。
由于这一理论将血流动力性学说和肺毛细血管通透性学说有机结合在一起，故一些学者认为这可能是NPE发生的最终决定因素。
动物实验观察到随着肺动脉压增高，肺水肿明显增加。
临床试验观察到NPE患者均出现血流动力学改变，如心输出量下降，肺动脉压升高，因而证实了此机制的存在。
也有人认为肺血管通透性增加可能对肺水肿的形成作用更为重要。
Colice将NPE分为两型：暴发型，即上述的冲击伤循环动力学理论；非暴发型，不是突然发病的，时间可达几天，也不像前者那样致命。
后者机制不清，可能为颅内损伤不猛烈，导致交感神经持续兴奋，或其他因素持续作用，损伤血气屏障的完整性，引起通透性肺水肿。
（2）渗透缺陷理论（permeability defect theory）：渗透缺陷理论认为，NPE的发生由交感神经系统介导。
正常情况下，肺内受体α（主要为α1受体）介导肺微血管和支气管平滑肌收缩，促进肥大细胞释放炎性介质和呼吸道腺体分泌；β受体介导肺微血管和支气管扩张，抑制炎性介质释放，促进Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌表面活性物质，从而增加肺的顺应性，扩张周围血管，降低心脏负荷，加快肺组织液的清除。
在颅脑损伤后的病理生理过程中，肺内α1受体活性和β受体活性比例关系失调，相互制约、协调作用被破坏，可能是导致NPE形成的另一重要机制。
神经源性肺水肿过程中，两者在交感神经兴奋时比例失调，α受体兴奋，一方面，α1受体活性增高，可能通过以下几种机制介导NPE的血管通透性改变：①钙内流，作用于细胞骨架，使细胞收缩，内皮细胞间连接间隙扩大，并通过一系列病理生理变化对细胞膜造成损伤，发生内皮细胞连接松弛和脱落，肺毛细血管通透性增加；②中性粒细胞趋化作用增加及脱颗粒，ATP无氧酵解，氧代谢过程增强，产生相对过量的氧自由基，损害肺组织；③内皮素增加；④神经肽Y释放。
另一方面β受，体则进行性下降，不仅不能对抗肺血流渗漏，清除过度的肺组织液，而且肺表面活性物质分泌减少，降低了肺功能。
一些动物和临床实验均观察到脑外伤后血浆中去甲肾上腺素及肾上腺素明显上升，肺组织中α受体呈持续高水平。
另有研究发现颅脑损伤后脑脊液及脑组织液中兴奋性氨基酸含量明显升高，并伴有神经细胞损害和肺水肿，有人认为这是颅脑损伤后兴奋性氨基酸影响了中枢神经系统的兴奋状态，启动了引起NPE 发生的中枢机制。
（3）免疫炎症：有研究证实，EV71感染患儿外周血及脑脊液IL-l0、IFN-γ、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8等细胞因子或前炎症细胞因子明显升高，CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞数量下降，合并肺水肿者尤著，提示EV71感染患儿有免疫功能紊乱，推测可能与TNF-α等前炎症细胞因子改变肺血管通透性、加重肺毛细血管渗漏综合征有关。
总之，NPE的发生是一个复杂的病理生理过程，具体发病机制目前还不完全清楚。
可能是中枢神经系统损伤后，多种生物活性物质以及神经因素通过直接或间接途径，对肺循环血液动力学和血气屏障通透性综合影响的结果。
手足口病并发神经源性肺水肿的高危因素研究还表明，高血糖、白细胞升高和急性弛缓性瘫痪共同构成了神经源性肺水肿的高危因素，其机制尚不清楚。
患儿一旦出现高血糖、肢体无力常提示病变累及脑干。
中枢神经系统受损后，内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平大大增高，ET-1可使中性粒细胞向血管内皮细胞趋化、粘附和活化，促使炎性介质释放，损伤气血屏障，可能是导致NPE形成的因素之一。
钠尿肽、自主神经传入C纤维也可能在NPE发生过程中起重要作用，但尚待进一步证实。
此外，颅内压、脊髓腔内压短时间内迅速升高在肺水肿的发生机制中有重要意义。
三、手足口病的诊断与临床分期：（1）：临床诊断病例１．在流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。
２．发热伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可无发热。
B：重症病例：出现神经系统受累、呼吸及循环系统功能障碍表现，实验室检查有外周白细胞增高、脑脊液异常、血糖增高、脑电图、脑脊髓磁共振、超声心动图、胸部X 线等检查可有异常。
极少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，需结合病原学或血清学检查做出诊断。
若无皮疹病例，临床不宜诊断为手足口病。
（2）确诊病例临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。
１．肠道病毒（ＣｏｘＡ１６、ＥＶ７１等）特异性核酸检测阳性。
２．分离出肠道病毒，并鉴定为ＣｏｘＡ１６、ＥＶ７１或其他可引起手足口病的肠道病毒。
３．急性期与恢复期血清ＣｏｘＡ１６、ＥＶ７１６或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有４倍以上的（3）根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5期。
