重症手足口病死亡病例分析目的探讨手足口病重症患儿死亡病例的临床特点。
方法收集我院2011年4月~2013年11月收治的22例手足口病死亡患儿的临床资料进行回顾性分析。
结果患儿入院时临床表现以发热、皮疹最为常见，神经系统症状最常见的是易惊和肢体抖动，临床体征最常见的是高热、呼吸频率增加、肌力下降和血压升高，患者的血常规有白细胞和中性粒细胞比例升高，C反应蛋白、血糖升高，白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素10（IL-10）平均水平升高，入院后20例（91%）收入重症监护室（ICU）治疗，但是患儿病情进展快，死亡距离入院的中位时间仅有1d。
结论手足口重症病例早期临床表现和辅助检查结果缺乏特异性，容易漏诊，病情进展迅速，一旦出现心肺功能受累，预后差。
标签：手足口病；肠道病毒71型；临床分析手足口病(hand, foot and mouth disease, HFMD) 是由肠道病毒引起的常见传染病，最近10余年来在亚洲地区多次爆发流行，多发生在5岁以下儿童。
患儿大多数病情较轻，预后好，但部分重症病例可并发脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环衰竭等，甚至出现死亡个例。
对我院2011年4月~2013年11月收治的22例手足口病死亡患者临床资料进行回顾性分析，收集一般资料，化验和辅助检查结果、治疗情况，报道如下。
1资料与方法1.1一般资料我院2011年4月~2013年11月住院治疗的568例临床诊断重症手足口病患儿，其中男352例(62%)，女216例(38%)，年龄2个月~13.6岁，平均月龄为（25.3±19.6）个月，其中≤3岁者486例，占85.6%，死亡22例（3.9%），因病情危重放弃治疗3例（0.5%）。
568例患者均有发热和皮疹，部分患儿伴有咳嗽、咽痛、食欲差、呼吸道分泌物增多等，并伴有神经系统受累的表现：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄、肢体抖动，肌阵挛、共济失调、甚至昏迷。
1.2方法1.2.1重症病例的诊断标准参照2010年卫生部颁布的《手足口病诊疗指南》诊断标准[1]，心肺功能受累的表现为下列情况之一者：①呼吸频率和心率明显加快；②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等；③休克等循环功能不全表现。
1.2.2研究内容：收集死亡病例一般资料和临床表现，主要化验结果和治疗情况。
2结果2.1临床特征22例患儿男性15例（68.2%），女性7例（31.8%），月龄6~59个月，中位数为17.5（IQR 12~27.5）个月，入院时均有皮疹及发热，皮疹多出现在发热2d后，发热最高体温平均(39.3±0.7)℃。
其它最常见的症状是易惊、口腔溃疡、肢体抖动、嗜睡、腹泻、频繁抽搐和昏迷，见表1。
2.2患者入院时体征，最常见的体征是高热、肌力下降和心率、呼吸增快，其它包括血压升高，紫绀等，见表2。
2.3患者入院时主要化验结果，患者的血常规有白细胞和中性粒细胞比例升高，C反应蛋白、血糖升高，白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素10（IL-10）平均水平升高，见表3。
2.4入院后治疗情况，20例患儿入ICU抢救治疗，22例患儿全部给予激素治疗，73%的患儿接受了人免疫球蛋白治疗，对于有颅内高压症状的给予甘露醇脱水，存在心率加快的酌情给予米力农治疗。
其中13例接受呼吸机辅助通气，时间30min~1250h，中位数3h，使用PEEP中位数为9cmH2O。
患儿死亡距离发病时间中位数仅有5d，入院后生存时间中位数仅为1d，见表4。
3讨论手足口病主要由病毒感染引起，以腸道病毒71型（EV71）和A组柯萨奇病毒（CoxA）最为常见。
与其它病毒感染相比，EV71 感染的患者病情更重，入住ICU 比例和病死率均显著增加[2]。
EV71是一种高度嗜神经性病毒，可以导致感染者出现一系列神经系统相关的综合征，而少数患儿因心肺功能受累而病情危重甚至危及生命。
22例患儿在入院时均有发热和皮疹，且咽拭子核酸检测为EV71阳性，患儿入院时神经系统症状最常见的是易惊、肢体抖动和嗜睡。
入院检查中，可见血常规中白细胞明显升高，血糖升高，与以往学者报道合并神经源性肺水肿的手足口病患儿化验结果一致[3]。
从本组死亡病例资料来看，手足口病患儿危重病例起病急，入院时发病中位数为3d，大部分患儿在发病早期就收入院，且91%的患者入院后收住ICU进一步治疗，即使这样患儿病情仍然快速进展，患儿的住院天数中位数仅为1d，说明大部分患儿尽管早期入院，给予密切监护和积极治疗，病情仍然快速进展并最终恶化死亡。
手足口病危重患者主要死因是神经源性肺水肿，其发病机制被认为和全身炎症反应综合征（SIRS）有关，因此细胞因子和趋化因子在发病机制中的地位越来越受到重视，本组22例患儿的平均IL-6和IL-10是水平升高，提示存在免疫炎症反应亢进。
Lin等研究发现手足口病合并神经源性肺水肿的患者存在高细胞因子血症，脑脊液中细胞因子水平也明显升高，正是由于存在上述大量炎症因子，才导致了相关症状[4]。
我院既往研究发现相比对照组，手足口病危重组患者相比对照组和重症组，患者的IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）均有升高[5]。
由于炎症因子在病程中的重要作用，抑制炎症反应在理论上可以控制病情，人免疫球蛋白具有中和病毒和抑制非特异性炎症反应的作用，在以往手足口病爆发流行期间重症手足口病治疗中显示可以改善预后[6]。
糖皮质激素能降低肺泡表面张力，促进肺水肿吸收，也可以减轻脑水肿。
国内治疗经验显示，手足口合并神经系统损坏时应用大剂量糖皮质激素联合人免疫球蛋白治疗对改善预后有益[7]。
有学者研究证实静脉给予人免疫球蛋白后合并肺水肿和神经系统功能障碍的患者细胞因子水平明显下降[8]。
这可能是人免疫球蛋白治疗手足口病危重患者的机制之一。
但是本组病例中，尽管患儿全部应用甲泼尼龙2~5mg/kg·d体重治疗，73%的患者在早期使用了人免疫球蛋白治疗，但是未能改变患儿预后，分析原因可能与患儿炎症反应过重有关，如果加大糖皮质激素和人免疫球蛋白剂量是否有利于改善预后需要更多样本病例分析。
其它处理细胞因子风暴的治疗经验中，我国学者发现人感染H7N9禽流感危重症病例中，IL-6等细胞因子水平升高是导致患者病情危重因素之一，采用血浆置换降低细胞因子水平后改善了患者预后[9]。
为治疗病毒感染后”细胞因子风暴”相关的危重患者提供了新的治疗思路，这种方法在包括手足口病的其它病毒感染中是否同样有效，值得进一步探讨。
手足口危重患者一旦进入心肺功能衰竭期，预后极差，需尽早给予气管插管机械通气治疗，本组病例中，9例患者因病情进展迅速，行气管插管前已经心肺功能衰竭而死亡，13例接受气管插管呼吸机辅助通气的患者，呼吸机使用的中位时间仅3h，说明大部分患儿病情进展迅速，呼吸机的介入未能改变预后，而死亡病例中大部分曾经出现粉红色泡沫痰，提示肺水肿的存在，因此有学者建议在心肺功能衰竭早期进行气管插管，并给予尽量高的呼气末正压（PEEP）控制肺水肿，其效果需要更多对照研究来证实。
有研究发现在出现心肺功能受累前，临床观察存在脑干损害时候就给予气管插管，可以明显提高抢救成功率和减少肺出血、肺水肿的比例[10]。
总之，尽管手足口病患儿中，极少数发生心肺功能衰竭的患者在早期症状缺乏特异性，识别困难，一旦发生心肺功能受累，患者病情危重，进展快，死亡率高。
而现有的诊疗方案即使在早期给予积极治疗，对于预后的改善仍不乐观，需要进一步探讨更有效的诊疗措施。
参考文献：[1]中華人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南（2010年版）[J]. 国际呼吸杂志，2010，30（24）：1473-1475.[2]段忠辉，李侗曾，杜晓菲，等．399 例重症手足口病的实验室检查及临床特征分析[J]．中华实验和临床感染病杂志: 电子版，2012，6(6):541-544．[3]李志奇，徐国成，韩明锋，等，阜阳市重症手足口病致神经源性肺水肿23例[J].实用儿科临床杂志，2009, 24(18):1403-1405.[4]Lin TY, Hsia SH, Huang YC, et al.Proinflammatory cytokine reactions in enterovirus 71 infecti ons of the central nervous system”.Clin Infect Dis,2003,36( 3): 269-274.[5]王爽，赵艳，张欣，等. 重症手足口病患儿血清细胞因子检测分析[J]. 北京医学，2012，34(3):185-188.[6]Ooi MH, Wong SC, Podin Y, et al. Human enterovirus 71 disease in Sarawak, Malaysia: a prospective clinical, virological, and molecular epidemiological study[J].Clin Infect Dis, 2007, 44(5): 646-656.[7]杨善志,都鹏飞.大剂量丙种球蛋白联合甲泼尼龙治疗小儿手足口病合并神经系统损害疗效观察[J].中国小儿急救医学，2009，16(2):168-169.[8]Wang SM, Lei HY, Huang MC,et al. Modulation of cytokine production by intravenous immunoglobulin in patients with enterovirus 71-associated brainstem encephalitis[J].Clin. Virol , 2006,37(1):47-52.[9]Chen Y, Liang W, Yang S, et al.Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome[J]. Lancet, 2013,381(9881):1916-1925.[10]李黎，徐丽琼，罗华清，等.重症手足口病患儿65例机械通气治疗临床观察[J].实用医学杂志，2013,29（10）：1654-1656.编辑/哈涛。
