关于肝切除手术后肝脏再生功能研究的文献综述

[收稿日期]㊀2021-01-05[修回日期]㊀2021-03-09[基金项目]㊀湖南省自然科学基金青年基金项目(2018JJ3294)[作者简介]㊀李文川,硕士研究生,住院医生,研究方向为肝脏恶性肿瘤和肝胆管结石的治疗以及肝脏移植,E-mail 为1084641938@㊂通信作者杨尽晖,主任医师,硕士研究生导师,研究方向为肝恶性肿瘤㊁肝胆管结石的诊治以及肝脏移植,E-mail 为yanjinhui19@㊂DOI :10.15972/ki.43-1509/r.2021.03.025㊃文献综述㊃CHI3L1在肝切除术后参与肝脏血管再生的研究进展李文川,蔡雪红,陈巍,邱英桓,段小辉,杨尽晖(湖南师范大学附属第一医院湖南省人民医院肝胆外科,湖南省长沙市410005)[关键词]㊀肝切除术;㊀急性肝损伤;㊀CHI3L1;㊀肝脏肿瘤;㊀血管再生[摘㊀要]㊀壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)是由肝脏巨噬细胞所分泌的一种糖基水解酶(GH )家族蛋白,是巨噬细胞所分泌的标志性蛋白之一,CHI3L1在机体内发挥了重要的作用,如介导了细胞的氧化应激㊁炎症反应㊁修复组织和再生血管等过程㊂在肝切除术后,肝脏处于急性损伤状态,CHI3L1由巨噬细胞显著表达,后者作为一种血管生成因子,与巨噬细胞㊁血管内皮生长因子(VEGF )㊁神经突因子抑制蛋白(Nogo )等协调作用,通过激活多种复杂的信号通路,促进了肝切除术后组织的修复和血管再生㊂[中图分类号]㊀R657.3[文献标识码]㊀AResearch progress of CHI 3L 1involved in hepatic angiogenesis after hepatectomyLI Wenchuan,CAI Xuehong,CHEN Wei,QIU Yinghuan,DUAN Xiaohui,YANG Jinhui (Department of liver and gallbladder ,the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University &Hunan Provincial People s Hospital ,Changsha ,Hunan 410005,China )[KEY WORDS ]㊀hepatectomy;㊀acute liver injury;㊀CHI3L1;㊀liver neoplasms;㊀angiogene[ABSTRACT ]㊀Chitosanase 3-like protein 1(CHI3L1)is a glycosyl hydrolase (GH)family protein secreted by livermacrophages,and it is one of the landmark proteins secreted by macrophages.㊀CHI3L1plays an important role in the body,such as mediating oxidative stress,inflammatory reaction,Tissue repair and angiogenesis.㊀After hepatectomy,the liver is in a state of acute injury.㊀CHI3L1is significantly expressed by macrophages.㊀As an angiogenesis factor,CHI3L1acts in coordination with macrophages,vascular endothelial growth factor (VEGF),nerve process factor inhibitor protein (Nogo)and other factors,and promotes tissue repair and angiogenesis after hepatectomy by activating various com-plex signal pathways.㊀㊀肝损伤大致分为药物性肝损伤㊁酒精性肝损伤㊁缺血再灌注所致肝损伤以及肝切除术所致肝损伤㊂前三种类型的肝损伤大范围损害肝窦内皮细胞的组织完整性,几乎肝脏组织中所有的细胞和组织都受到了不同程度的损伤,对肝脏功能的恢复和组织修复影响很大㊂而肝切除术所致的肝损伤类型往往只是局部肝组织的急性肝损伤,没有破坏肝脏血管和组织结构的完整性㊂这是生理性肝组织再生和肝脏肿瘤血管生成的组织学基础[1-2]㊂肝切除术后主要是肝脏组织急性炎症期,此时占主导地位的是呈现伤口愈合表型的巨噬细胞群体,它们能生成丰富的促进血管生长的细胞因子,包括缺氧诱导因子㊁血小板衍生生长因子㊁转化生长因子b1(transforming growth factor-b1,TGF-b1)㊁胰岛素样生长因子1㊁血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)以及壳多糖酶3样蛋白1(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1)等[3-4]㊂以上这些因子的相互作用,促进局灶炎症的消退,血管的再生,进而构成了肝切除术后急性肝损伤组织修复的早期阶段㊂目前,国内外的相关研究主要侧重在CHI3L1对慢性乙型肝炎病毒患者肝纤维化的分期和晚期肝纤维化的诊断上,CHI3L1含量与肝纤维化的进展和预后具有显著相关性㊂CHI3L1通过抑制肝巨噬细胞的凋亡加剧肝纤维化进程,与肝纤维化的程度呈正相关,因此CHI3L1可被视作为肝纤维化进展和严重程度的一项预后指标[5]㊂研究表明,通过抑制CHI3L1的活性,能加快肝脏巨噬细胞的凋亡,从而有可能延缓甚至逆转肝纤维化的进程,这可能是治疗肝纤维化的新方向[6]㊂而国内外对急性肝损伤后肝脏血管再生机制的研究较少㊂笔者综述国内外最新研究,旨在探究肝切除术后,CHI3L1参与肝脏血管再生及肿瘤复发的可能机制㊂1㊀CHI3L1的生物学作用及主要来源1.1㊀CHI3L1在机体内发挥的生物学作用CHI3L1是由位于1号染色体上的CHI3L1基因编码而成,相对分子质量约为39kDa的一种蛋白质,在人体内被称为壳多糖酶3样蛋白1,而在小鼠体内则被称为小鼠乳腺退化蛋白39,CHI3L1属于糖基水解酶(glycosyl hydrolase,GH)家族中的几丁质酶样蛋白,此类蛋白不具有酶蛋白的活性,并且CHI3L1基因具有高度保守的特性,机体内很多组织和细胞都表达CHI3L1,根据人类蛋白质图谱的分析,CHI3L1在肝脏巨噬细胞中的表达为最高[7]㊂CHI3L1参与了机体内很多重要的生理学过程㊂比如介导细胞氧化损伤㊁细胞凋亡㊁焦磷酸化㊁炎症小体活化等过程,还参与了调控M2型巨噬细胞的分化㊁TGF-b1的合成㊁丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)活化㊁调控蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)信号传导以及参与肝脏肿瘤血管再生等过程[8-11]㊂1.2㊀肝切除术后CHI3L1的主要来源在正常的生理条件下,CHI3L1在许多组织中呈现低表达或不表达的状态,例如,CHI3L1在正常人单核细胞中为低表达或不表达状态,但特定的条件下,在巨噬细胞分化的后期,CIH3L1能被显著诱导表达㊂Pizano-Martínez等[12]发现,在健康机体肝脏细胞中,CD14+细胞群和CD14-细胞群均无CHI3L1蛋白的显著表达,而在急性肝损伤类型中CHI3L1水平比正常肝脏组织中的CHI3L1表达的水平高4倍以上㊂在慢性肝损伤中,除了CD14+细胞群, CD14-细胞群也能表达CHI3L1,两者都是CHI3L1蛋白的重要来源㊂在急性肝损伤的形成过程中,原本存在于肝脏血液中的内毒素㊁肽聚糖㊁鞭毛蛋白和酵母多糖等物质,被表达Toll样受体1-8(Toll-like receptors1-8,TLR1-8)的单核细胞群和库普弗细胞群摄取并提呈㊂脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是Toll样受体-4(Toll-like receptors-4,TLR-4)的配体, TLR-4是一类大量表达于单核细胞和巨噬细胞上的Toll样受体㊂LPS与TLR-4的结合诱导表达了大量的细胞因子,如TGF-β㊁白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)㊁肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)及CHI3L1㊂因此,LPS被认为是急性肝损伤中直接刺激巨噬细胞产生CHI3L1的独立因素㊂2㊀巨噬细胞在肝脏血管生成过程中的作用2.1㊀CHI3L1与肝脏巨噬细胞肝脏巨噬细胞在肝脏各种生理或病理活动的信号通路传导过程中居于关键地位,一方面肝脏巨噬细胞能调控机体免疫反应㊁吞噬坏死细胞㊁介导炎症反应㊁并能参与组织的修复(如肝纤维化);另一方面,巨噬细胞通过产生和释放各种细胞因子促进肝脏组织的增殖㊁血管生成,以及肿瘤的复发㊁转移和侵袭[13]㊂肝脏中的巨噬细胞群主要来源于肝脏常驻巨噬细胞群和外周循环系统中的单核细胞群㊂前者主要分布在肝窦内皮组织,后者主要分布于外周循环血液和骨髓中㊂活化的巨噬细胞大致可分为两类:经典活化型(M1型)和选择活化型(M2型);M1型巨噬细胞可由LPS或干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)诱导,其主要作用是抵抗外界病原体入侵;而M2型巨噬细胞可由多种抗炎因子㊁辅助型T细胞2(T helper cells2,Th2)细胞因子或糖蛋白等诱导产生,参与慢性炎症性疾病如寄生虫感染㊁肺纤维化㊁过敏发应;另外,M2型巨噬细胞还能调控CHI3L1㊁IL-8㊁IL-10㊁单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein1,MCP-1)等细胞因子的表达,进一步参与肝脏再生㊁血管生成㊁肿瘤复发等过程[14-16]㊂有些巨噬细胞群可以同时表达膜表面的M1型和M2型分子,因此很难严格地将肝脏巨噬细胞进行分类㊂肝脏巨噬细胞在功能上分为防御性巨噬细胞㊁修复性巨噬细胞和调节性巨噬细胞㊂其吞噬细胞受体可分为膜表面受体和细胞内受体,所有这些受体都通过不同的信号通路识别和激活下游分子,从而参与炎症㊁血管修复㊁组织修复㊁肿瘤的复发㊁转移侵袭等过程㊂Rehli等[17]发现,CHI3L1基因是调控巨噬细胞分化的关键基因,CHI3L1基因的转录蛋白同时也是巨噬细胞成熟晚期的标志性蛋白㊂其中,信号肽1(signal peptides-1,SP-1)在控制CHI3L1基因启动子活性中起着重要作用,巨噬细胞成熟相关的核因子与SP-1位点的结合,表明SP-1元件在诱导单核细胞向巨噬细胞分化过程中起着重要作用㊂2.2㊀M2型巨噬细胞分泌CHI3L1参与肝脏血管再生及肿瘤复发Ngernyuang等[18]发现,CHI3L1在肿瘤血管的生成中起到关键作用,而血管生成是肿瘤发生发展过程中至关重要的一环,它为肿瘤的生长提供了充足的营养和氧气,并通过增强氧合作用和新陈代谢来促进肿瘤细胞的生长增殖,从而促进了肿瘤血管的复发和转移㊂与正常组织的血管结构不同,肿瘤血管管腔高度扩张,内皮细胞间连接疏松,管壁结构高度紊乱,这种组织结构特征有利于肿瘤细胞的侵袭和转移,肿瘤血管内皮细胞的增殖速率明显高于正常血管组织㊂血管内皮细胞的迁移和小管形成是血管生成的关键步骤,两者形成了血管的骨架结构;另外还需要通过增加血管壁内皮细胞的数量与加强血管壁内皮细胞之间的连接,来完成血管的重塑,形成血管的结构[19-20]㊂M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化依赖于CHI3L1表达㊂肝脏M2型巨噬细胞在促进血管生成中具有重要作用,而且局部浸润的M2型巨噬细胞分泌CHI3L1,然后CHI3L1和巨噬细胞膜表面的白细胞介素13受体α2(Interleukin-13receptorα2)结合,激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节激酶蛋白(ERK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途径信号通路,促进巨噬细胞向M2型分化㊂分化后的巨噬细胞则通过调控大量炎症因子和促血管生长因子激活下游的信号通路㊂ERK1和ERK2信号通路的激活介导肝脏正常细胞和肿瘤细胞的增殖和分化,而PI3K/Akt信号通路则调节细胞存活,两者均参与由CHI3L1诱导的巨噬细胞分化㊁血管生成及肿瘤复发[21-23]㊂3㊀CHI3L1在肝切除术后参与肝脏血管再生的可能机制3.1㊀CHI3L1具有肝素结合特性Ngernyuang等[24]研究表明,CHI3L1是一种肝素结合糖蛋白,它对肝素的结合具有很高亲和力,而肝素是许多肿瘤中诱导肿瘤血管生成所必需的蛋白㊂CHI3L1在第144~147位残基上含有一个共同的肝素结合基序(RRDK,BBXB),而且在C末端近端的第334~345位残基上含有一个富含KR的结构域(R:精氨酸;D:天冬氨酸;K:赖氨酸;BBXB;B:碱性氨基酸残基;X:亲水性残基)㊂CHI3L1上RRDK结合基序与肝素没有结合亲和力,而C端KR 富含结构域可能在肝素结合活性中起核心作用㊂膜结合蛋白多配体蛋白聚糖-1(syndecan-1, SDC-1)是分布在血管内皮细胞表面的一类重要受体,主要介导CHI3L1诱导血管生成㊂SDC-1是一种细胞表面硫酸乙酰肝素,可通过相邻的膜表面整联蛋白αvβ3与CHI3L1结合㊂这种偶联促进了局部黏着斑激酶861(focal adhesion kinase861,FAK861)信号通路向MAP激酶ERK1和ERK2㊁血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor re-ceptor-2,VEGFR-2)的信号传导途径,增强了VEGF 表达,VEGF与CHI3L1协同作用最终诱发血管内皮细胞生成血管㊂同时,CHI3L1通过SDC1诱导β-连环蛋白(β-catenin)和细胞骨架蛋白平滑肌肌动蛋白的活化,从而调节内皮细胞衍生的平滑肌细胞的血管通透性和新生血管的稳定性,进一步增加了细胞黏附和血管的封闭[25]㊂3.2㊀CHI3L1与IL-13Ra2结合激活下游信号通路耿彪[26]的研究表明,IL-13Rα2是细胞膜上的50kDa糖蛋白,是一种18糖基水解酶(GH18)的膜受体,它只包含一个17个氨基酸的细胞质结构域,而且它缺少在信号转导中发挥关键作用的Box1基因区域㊂故在先前的研究中被认为是IL-13的诱捕受体,不能进行信息转导㊂但是,近来通过对巨噬细胞㊁上皮细胞㊁内皮细胞等进行结构蛋白质组学研究,发现CHI3L1可以与细胞膜表面IL-13Ra2形成CHI3L1-IL-13Rα2-IL-13多聚体复合体,然后募集跨膜蛋白219(Transmembrane protein,TMEM219)膜蛋白形成二聚体,活化促丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节激酶蛋白(ERK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途径和Wnt/β-连环蛋(β-catenin)途径,进而调节氧化损伤㊁诱导炎症小体激活㊁细胞凋亡㊁TGF-β1的产生㊁细胞癌变㊁细胞增殖及肿瘤血管再生㊂另外,CHI3L1还通过激活细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)和应激活化蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)等信号通路促进肝脏组织细胞分泌IL-8和MCP-1㊂IL-8和MCP-1可以进一步调控细胞有丝分裂和血管生成,此外,CHI3L1也能够通过SDC1提高基质金属蛋白-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9),以及趋化因子(Chemokines)的表达水平,以上诸多细胞因子协同作用,共同介导了巨噬细胞聚集和血管的生成,从而促进了肿瘤血管的再生[27]㊂3.3㊀CHI3L1调控血管内皮生长因子生成肝脏血管CHI3L1以依赖式和非依赖式两种途径,调节VEGF的表达进而促进血管的生成㊂一方面CHI3L1与VEGF具有协同作用,即CHI3L1通过上调VEGF的表达,进一步与VEGFR结合,激活VEG-FR-1信号通路,从而促进肝窦血管内皮细胞的增殖,诱导血管内皮细胞形成管腔,最终修复肝脏微血管系统㊂另一方面,当缺乏VEGF时,CHI3L1的表达反而被诱导升高,表明CHI3L1在血管生成中起重要作用;而同时缺乏CHI3L1则会完全抑制血管生成,这表明CHI3L1的生成血管效应,可以不依赖VEGF生成血管作用㊂VEGF并不能调节M2型巨噬细胞的分化或调控CHI3L1的表达,而CHI3L1可以促进M2型巨噬细胞的分化和上调VEGF的表达,从而协同诱导肝脏的血管生成及肿瘤的发展㊂另外,CHI3L1能通过促炎症和促血管生成活性的双重作用来驱动肝脏血管再生和肿瘤的发生与发展,而VEGF的作用则是直接促进血管管腔的生成[28]㊂3.4㊀Nogo蛋白在血管生成中起到重要作用贾波等[29]表明,神经突因子抑制蛋白(neurite outgrowth inhibitor protein,Nogo)主要在中枢神经系统中表达,起到强效地抑制神经再生作用,而且, Nogo蛋白主要表达于真核细胞的内质网上,是由网状蛋白家族(Reticulon protein family,Rtn)基因编码的蛋白质产物㊂它具有三种主要的同工型蛋白: Nogo-A㊁Nogo-B和Nogo-C㊂在神经系统和巨噬细胞中主要分布Nogo-A和Nogo-B,骨骼肌细胞中主要分布Nogo-A和Nogo-C,在血管内皮细胞中和平滑肌细胞血管壁中主要分布Nogo-B㊂研究表明,CHI3L1和Nogo蛋白共同参与了细胞内MAPK通路和PI3K/Akt信号转导通路,这两条路径交叉作用在肿瘤发生㊁增殖和迁移等方面都起着至关重要的作用[30]㊂其中,Nogo-A亚型作为MAPK/ERK1/2和PI3K/Akt通路激活剂的重要性在小鼠神经元传导性和再生的活体研究中得到证实㊂CHI3L1㊁Nogo-A和VEGF呈正相关,这可能提示Nogo-A与恶性肿瘤的血管形成有关㊂这些研究结论为研究CHI3L1和Nogo蛋白在肝脏血管生成的详细机制奠定了理论基础,具体的机制尚未阐明清楚,需要通过进一步的动物实验来证实㊂4㊀小㊀结血管的再生是肝脏再生㊁组织修复㊁肿瘤复发㊁转移以及侵袭的关键环节,CHI3L1已被证明在血管的生成中起到关键作用㊂CHI3L1参与肝脏血管再生的可能机制为:首先,M2型巨噬细胞有着强大的生成血管能力,通过分泌具有肝素结合特性的CHI3L1,与血管壁内皮细胞表面IL-13Rα2结合,活化促分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节激酶(ERK)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B (AKT)途径和Wnt/β-catenin途径,促进肝脏血管生成及肿瘤复发㊂其次,CHI3L1通过与血管内皮细胞膜上ITGαvβ3联系,再与细胞膜上SDC1结合,这种偶联方式促进了FAK861信号通路向MAP激酶ERK1㊁ERK2㊁VEGFR-2的信号传导途径,增强了VEGF的表达,CHI3L1通过依赖和非依赖VEGF的途径,协同VEGF最终诱发血管内皮细胞生成血管㊂Nogo蛋白能促进血管生成,可能是因为CHI3L1和Nogo蛋白共同参与了细胞内MAPK通路和PI3K/ Akt信号转导通路,这两条路径交叉作用在肿瘤发生㊁增殖和迁移等方面都起着至关重要的作用,具体的机制目前尚未阐述清楚,有待于进一步研究㊂[参考文献][1]SAHAY P,JAIN K,SINHA P,et al.Generation of a rat model of acute liver failure by combining70%partial hepa-tectomy 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肝脏再生技术的研究进展近年来，随着科学技术的不断发展，各种生物医学技术也得到了迅速发展。

在这其中，肝脏再生技术应该算是一个比较重要的研究方向之一。

肝脏是人体内最重要，也是最复杂的器官之一。

它不仅可以对我们身体里的有害物质进行代谢分解，还可以合成体内必需的物质，参与循环系统的调节等等。

因此，当一个人的肝脏出现了疾病，或者因为某些药物、化学品等因素导致肝细胞的死亡，就会给人的身体健康带来很大威胁。

通常情况下，人的肝细胞其实是具备一定再生能力的。

当肝细胞数量减少到一定程度时，就会刺激其他的肝细胞进行再生，以维持人体肝功能的正常运转。

但并不是所有的肝病都能通过正常的肝细胞再生来治愈的。

对于如肝硬化、肝癌等严重肝病来说，肝细胞死亡的数量超过了正常情况下肝细胞再生的能力，因此我们需要寻求其他的治疗手段。

目前，肝脏再生技术的研究主要集中在两个方向上：一是通过干细胞技术培育出新的肝细胞；另一个则是通过肝移植技术，利用捐献者肝脏的片段来增生治疗需要的病人。

从理论上讲，用干细胞技术来培育出新的肝细胞是一个非常有前途的方向。

干细胞最大的特点是具有分化能力，即一旦培育出来，它可以根据给予它的特定培养条件发展成人体各种器官所需的细胞类型，而不是只能发展成特定的细胞种类。

然而，现阶段的干细胞技术仍存在许多问题。

首先，在培育外周组织细胞为中间产物的肝干细胞培养中，没有足够的指导因素，因此其成熟度和有效性不可预测。

其次，在未知的病情状态下，外周血细胞的使用与维持多少仍然存在难题。

最后也是最重要的，培育一整个器官所需的材料量非常大，而且还存在普遍性质问题，如血管供应和细胞排列等，目前无法得到有效解决。

考虑到这些问题，肝移植技术也成为肝脏再生技术研究的重点方向之一。

肝移植的方式可以通过手术切除病变的肝组织，并移植健康的肝脏片段到病人体内来完成。

当然，这个过程并不是简单的切除和移植，还需要进行切片和再生，使移植后的肝脏片段可以在相对短的时间内快速增长，成为一个完整的肝脏。

肝脏再生医学的研究现状及其应用肝脏是人体内最大的脏器，它在我们的身体里扮演着至关重要的角色。

肝脏主要的功能是将我们的食物、水份和其它物质代谢成可利用的形式，并清除体内产生的毒素和有害物质，保持身体的健康。

但是，由于不良的卫生习惯和营养不均衡等因素，肝脏受损的情况在人群中普遍存在。

据统计，每年因肝炎、酒精中毒等原因导致挂急诊的患者数量极其庞大。

这给医学界的肝脏疾病治疗带来了极大的挑战。

为了解决这个问题，医学界开始尝试肝脏再生医学的研究。

肝脏再生医学研究的核心是使用特定的治疗方式和技术，通过刺激肝细胞的再生和增殖来修复受损的肝细胞、组织和器官。

该疗法的重点是通过激活肝脏的自主再生能力，使新生细胞可以慢慢代替受损的细胞，促进肝脏的恢复和健康发展。

肝脏再生医学研究的治疗方法包括药物治疗、干细胞治疗、肝细胞移植、肝外细胞治疗等。

其中，药物治疗是治疗肝病最常用的方法之一。

目前市场上有多种药物可以用于肝病的治疗，这些药物既可以单独应用，也可以进行联合应用。

例如，丙酸韦和恩替卡韦结合使用可以减少患者耐药现象。

干细胞疗法也是治疗肝病的一种重要方向，它归纳了许多独特且创新的疗法。

例如，使用胚胎干细胞、多能干细胞等可以促进肝细胞的再生和生长。

这些细胞可以分化为多种类型的细胞，并且可以在肝脏内部生长和分裂。

此外，干细胞还可以在需要时分泌一些特殊的蛋白，促进肝脏内部的再生和修复。

肝外细胞治疗是另一个重要的肝脏再生医学研究方向。

这种治疗方法主要涉及肝移植、肝切除和胆管引流等一系列操作。

这种治疗方式可以通过利用患者自己的细胞，例如肝脏的存活细胞、肝细胞和造血干细胞等，进行肝细胞的再生和修复，可以使受损的组织和细胞得到及时的替换和修复。

总的来说，肝脏再生医学的研究发展迅速，其具有广泛的应用前景，可以在很大程度上提高肝病治疗的成功率。

对于患有肝病的病人来说，这是一个重要的进展，因为这意味着他们可以得到更好的治疗和控制病情的方法。

肝脏移植综述各种原因引起的肝脏疾病发展到晚期危及生命时，采用外科手术的方法，切除已经失去功能的病肝，然后把一个有生命活力的健康肝脏植入人体内，挽救濒危患者生命，这个过程就是肝移植。

肝移植术是治疗终末期肝病的重要技术，通过肝移植，可以使晚期肝病患者在绝境中重获新的生机。

一、肝脏移植发展背景：1、1963年Starzl研究组首次在临床成功地完成了正位肝移植术。

2、第一例活体肝移植则是在整整25年之后，即1988年12月8日巴西圣保罗医科大学的Raia医生完成。

3、1994年1月我国成功地施行了亚州地区首例异体部分肝移植术。

4、相对于日本、欧美国家，我国活体肝移植尚处于起步阶段（台湾、香港除外）。

1995年1月南京医科大学在日本专家指导下开展大陆第一例活体肝移植，患者生存12天。

1997年6月30日，第四军医大学西京医院在日本京都大学Tanaka教授指导下，完成一例父女之间的亲体肝移植，已经健康存活了9年多，也是国内存活时间最长的活体肝移植病人。

目前国内已经有数十家医院相继开展活体肝移植。

二、肝移植手术适应症肝移植最初是用来治疗那些终末期肝病的，例如肝昏迷、急性重症肝炎、肝坏死等。

随着临床工作的进一步开展，目前其适应症已十分广泛，一切肝病凡用目前治疗方法不能治愈和预计不久会发生肝功能衰竭、死亡的病例都是肝移植的适应症。

具体有两大类：即恶性肿瘤和终末期良性肝病。

对于肝恶性肿瘤是否需要进行肝移植，目前尚存在争议，但因其发生率高，故肝癌患者肝移植约占全部肝移植病例的30%。

有意思的是，目前存活最长的肝移植患者恰恰就是肝癌患者。

对于良性肝病，最常见的手术适应症为：肝豆状核变性；胆汁淤积性肝病；肝实质性疾病；代谢性疾病；非肝性门脉高压症；急性肝坏死肝功能衰竭。

三、对移植肝脏质量有严格要求，一般需满足下列条件：1、供肝健康，肝储备功能正常。

2、供肝切取技术准确，肝动脉、门静脉、肝静脉、3、术中供肝热缺血时间较短。

肝脏再生研究进展肝脏是一个具有重要代谢、解毒、合成和储存功能的器官，但肝细胞损伤或死亡导致肝功能受损，而这也是临床上常见的疾病之一。

传统的肝移植手术虽然对于严重肝疾患者来说是一项有效的治疗方法，但是由于器官短缺和手术风险大，许多患者不能够得到手术治疗。

因此，肝脏再生治疗成为了一个备受研究和关注的领域。

肝脏再生治疗指利用机体自身肝细胞的增殖和功能修复，以达到恢复肝脏功能的目的。

肝细胞具有很强的再生能力，但在肝损伤过度或病程长时间时，肝细胞的再生能力会受到限制，从而导致严重的肝损伤。

肝脏再生治疗的主要研究方向是如何提高肝再生能力，从而达到治疗肝疾病的目的。

在肝脏再生治疗研究中，干细胞治疗是一个备受关注的热点。

干细胞可以自我复制和分化为不同类型的细胞，包括肝细胞。

其中，胚胎干细胞和诱导多能干细胞是最为重要的两类干细胞类型。

胚胎干细胞可以分化为肝细胞，但由于其种植后可能会导致异种感染和免疫排异反应等伦理和安全问题，因此胚胎干细胞在临床上的应用存在严格限制。

而诱导多能干细胞可以从成体细胞中重编程，分化成为各类细胞类型，包括肝细胞。

因此，诱导多能干细胞在肝脏再生治疗中具有更广泛的潜力。

此外，肝细胞外泌体的研究也引起了广泛的关注。

肝细胞外泌体是由肝细胞分泌出来的细胞外囊泡，包含了多种具有生物学活性的物质，如蛋白质、核酸、脂质等。

外泌体具有调节细胞命运、增殖、凋亡和免疫调节等生物学效应。

肝细胞外泌体治疗可以通过增加肝细胞外泌体的数量和提高其质量来促进肝细胞再生和功能修复。

值得一提的是，近年来基因编辑技术在肝脏再生治疗中的应用也呈现出了快速的发展。

基因编辑技术包括CRISPR-Cas9、ZFN和TALEN等，可以精确地切割和修改靶基因。

这些技术可以用于修复或更改与肝功能相关的基因，从而促进肝细胞再生和功能修复，为临床肝脏再生治疗提供新的可能。

总的来说，肝脏再生治疗是一个广泛的研究领域，其研究方法包括干细胞治疗、肝细胞外泌体治疗和基因编辑等。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(6), 10088-10094 Published Online June 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1361411肝脏切除后肝脏再生的研究进展刘洪亮1，江竹筠2，隋笑捷3，孙传东1*1青岛大学附属医院，肝胆胰外科，山东 青岛 2青岛大学附属医院，胸外科，山东 青岛 3青岛大学附属医院，手术室，山东 青岛 收稿日期：2023年5月25日；录用日期：2023年6月20日；发布日期：2023年6月27日摘 要在肝胆外科领域中，对肝脏的切除是治疗肝脏良恶性疾病的有效手段。

过大范围的肝脏切除也增加了肝衰竭的风险，近些年来，大量体内体外实验研究了促进肝脏术后再生以预防小肝综合征和肝衰竭发生的方法，但与此同时，有研究结果表明，肝脏切除术后肝脏的再生也会促进肿瘤的生长从而激活隐匿病灶的复发，因此，如何权衡肝脏术后再生以及抑制肿瘤复发两者之间的关系，成为目前肝胆外科一个亟待解决的问题。

本文就从肝再生的典型模型、肝脏再生的机制、肝再生与肿瘤复发的关系三个方面对肝再生的研究进展做一综述。

关键词肝脏切除，肝再生，肿瘤复发，综述Research Progress in Liver Regeneration after Liver ResectionHongliang Liu 1, Zhuyun Jiang 2, Xiaojie Sui 3, Chuandong Sun 1*1Hepatobiliary and Pancreatic Surgery Department of Qingdao University Affiliated Hospital, Qingdao Shandong 2Thoracic Surgery Department, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong 3Operating Room of Qingdao University Affiliated Hospital, Qingdao Shandong Received: May 25th , 2023; accepted: Jun. 20th , 2023; published: Jun. 27th , 2023AbstractIn the field of hepatobiliary surgery, liver resection is an effective method for treating benign and *通讯作者。

肝细胞癌术后复发再次手术1例及文献综述郭玲玲;丁永梅;张迁【摘要】Hepatocellular carcinoma (HCC) is a malignant tumor with high incidence worldwide, especially in China.Surgical resection is the standard therapy for HCC.With the developments of surgical and supportive techniques, perioperative risk is significantly reduced, but the postoperative survival rate is low due to the high recurrence rate.In this article, we report a case with reoperation for recurrence after resection of primary hepatocellular carcinoma, and review the progress in prevention and treatment of recurrence after resection of primary HCC.%肝细胞癌是中国及全球范围内发病率很高的恶性肿瘤.手术切除一直是治疗肝细胞癌的标准治疗,随着手术技术与支持手段的发展,围手术期风险显著降低,但是术后生存率却不高,高复发率是导致死亡的主要原因.笔者报道了一例肝细胞癌术后复发再行手术等多种治疗的病例,并对肝细胞癌术后复发的危险因素和治疗的新进展进行综述.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2017(035)003【总页数】5页(P270-274)【关键词】肝细胞癌;复发;再次手术;免疫疗法;经导管动脉化疗栓塞术【作者】郭玲玲;丁永梅;张迁【作者单位】第二军医大学附属东方肝胆外科医院肿瘤生物治疗科,上海 200438;第二军医大学附属东方肝胆外科医院肿瘤生物治疗科,上海 200438;第二军医大学附属东方肝胆外科医院肿瘤生物治疗科,上海 200438【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，2012年全球有超过78万的新发病例，其中亚洲占了76%，在中国，其年发病率为22/10万，在所有恶性肿瘤中排名第三[1]。

肝再生增强因子研究进展肝再生增强因子是克隆蛋白质因子，对肝源细胞再生有特异刺激作用，能有效治疗CCl4引发的肝脏衰竭，对肝脏有保护作用。

本文从肝再生增强因子基因克隆及组织分布、生物活性、作用机制、与肝刺激物的关系等方面展开综述。

旨在了解目前相关研究的进展程度，为今后肝脏疾病的治疗手段提升提供可参考依据。

标签：肝再生增强因子；作用机制；生物活性正常情况下，人体肝脏中有能力的肝细胞较少，一旦肝脏疾病患者的部分肝脏被切除，余下的肝组织细胞则拥有了再生功能，从而使患者的肝脏能够恢复到病变前的状态[1]。

参与肝脏再生的细胞有窦内皮细胞、肝细胞、胆道上皮细胞等。

肝细胞通常在术后第一天就能达到增值高峰，其主要再生细胞为效应细胞。

有研究显示[2-3]：不同类型非实质细胞能分泌多种活性物质，对肝细胞再生因子的繁殖有促进作用，对肝脏再生有积极影响。

近年来，医学界对肝再生增强因子（ALR）进行了深入研究。

本文对目前肝再生增强因子的研究进展进行分析和综述，为今后医疗技术的进一步完善提供参考依据。

1肝刺激物的发现关于肝刺激物的首次报道是在1975年，由相关学者进行大鼠肝脏部分切除试验，经试验发现该物质对肝细胞增殖有特异刺激作用，固将其命名为肝刺激物[4]。

另有研究者从肝细胞质液中提取到该物，固将其称为肝细胞质液提取物。

近几年，国内学者经实验发现哺乳动物的肝脏拥有肝再生胞质液，所以其肝脏拥有强大的再生能力，固将该物质称为肝再生性胞质液[5]。

2关于ALR的克隆和组织分布人类肝脏再生增强因子定位于16p13.3，该基因包括2个内含子和3个外显子。

ALR作为一种新型细胞因子，其结构与其它肝细胞生长因子没有关联，但它的cDNA序列和人类的ERV1基因相同。

大鼠cDNA序列和人类cDNA序列的同源性为87%。

ALR和啤酒酵母核基因的ERV1序列的同源性达42%。

啤酒酵母中的scERV1在氧化磷酸化、线粒体的发生上有着十分重要的作用，人的ERV1和啤酒酵母scERV1形成的嵌合蛋白能对酵母ERV1进行功能替代[6]。