防突变浓度

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氟喹诺酮类药物对陕西境内犬粪肠球菌的敏感性和防突变浓度

ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎｃｏｍｐａｎｉｏｎａｎｉｍａｌｓ．ａｎｄｌｆｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓａｒｅａｍｏｎｇｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｃｈｏｉｃｅｓｆｏｒｔｈｅｉｒ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ｗａｓｕｓｅｄｔｏｓｕｄｔｙｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏ１２７Ｅｆａｅｃａｌ￣ｉｓｏｌａｔｅｓｔｏｅｒｏｎｌｆｏｘａｃｉｎ，ｃｉｐｒｏｌｆｏｘａｃｉｎａｎｄｐｒａｄｏｌｆｏｘａｃｉｎ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ（ＭＰＣ）ｏｆｔｈｅｓｅｔｈｒｅｅ
率为３３．０７％，整体耐药率为４４．８８％。对粪肠球菌的平均防突变浓度（ＭＰＣ）Ｎ序为普多沙星（２．５￣ｇ／ｍＬ）＜环丙沙￣ｚ（１６ｇｇ／ｍＬ）＜恩诺沙星（３９．４ｇｇ／ｍＬ）。结论试验结果初步揭示了陕西境内宠物源粪肠球菌对氟喹诺酮类药物的耐药情况，提示临床不合理使用氟喹诺

抗菌药物的PKPD理论及临床应用

时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类棘白菌素类两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织，或药物与大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物）－指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除－单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除－中毒剂量，零级动力学消除－如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【摘要】为了测定盐酸恩诺沙星、氟苯尼考和卡那霉素对5株临床分离的嗜水气单胞菌的MSW范围,本研究采用试管双倍稀释法测MIC,平板稀释法测MIC99,以超过1010 CFU接种于药物平板上的方法测MPC,确定了3种抗菌药物对5株临床分离的嗜水气单胞菌的突变选择窗范围.结果表明,卡那霉素和盐酸恩诺沙星对5株嗜水气单胞菌的MIC99相差不大,但MPC之间的差异较大:卡那霉素对4号菌株的MPC明显大于其他几种菌株,恩诺沙星对2号菌株的MPC明显小于其他菌株；氟苯尼考对2号菌株MIC99明显大于其他4种菌株,而MPC值均大于128μg/mL.因此认为,目前恩诺沙星和氟苯尼考治疗嗜水气单胞菌的给药方案虽可发挥一定的治疗效果,但容易导致嗜水气单胞菌耐药性的产生.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2012(048)012【总页数】3页(P73-75)【关键词】嗜水气单胞菌;突变选择窗;恩诺沙星;氟苯尼考;卡那霉素【作者】俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【作者单位】海南大学农学院,海南海口570228;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;海南大学农学院,海南海口570228【正文语种】中文【中图分类】S852.61传统药效理论认为，当抗菌药物浓度低于MIC时，容易被筛选出耐药菌株，从而导致细菌耐药。

因此在以往的给药方案设计中，给药间隔的设计主要是根据MIC来确定［1］。

但最近提出的突变选择窗（Mutation Selection Windows，MSW）概念改变了传统上的这一理论，突变选择窗理论认为病原菌与药物接触过程中，有一个高于MIC的浓度范围可以杀死或抑制敏感细菌，但是在感染细菌群体中少数自发突变耐药的细菌则可能存活下来，并得以繁殖。

一般将这个浓度范围称为MSW［1－4］。

药理学名解

兽医药理学各论复习思考题一、名词解释0、耐药性Vs 交叉耐药性耐药性的概念：耐药性又称抗药性，系细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。

交叉耐药性：细菌对此种抗生素产生耐药后，对另一种抗生素也产生耐药，称为交叉耐药。

1、抗菌活性Vs抗菌作用抗菌活性：抗菌药抑制/杀灭细菌的能力。

抗菌作用：抗生素通过干扰细菌的生理生化系统，影响其结构和功能，使其失去生长繁殖能力而达到抑制或杀灭病原菌作用。

2、抑菌活性Vs杀菌活性抑菌活性：仅抑菌的生长繁殖而无杀灭作用杀菌活性：既能抑菌,又能灭菌3、耐药性Vs敏感性耐药性：细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。

敏感性：4、耐药性Vs抗菌效价5、化疗药Vs消毒防腐药化学治疗药的定义：用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，而对机体组织损伤较小的药物,，简称化疗药。

（与消毒防腐药的区别）--选择性防腐消毒药：杀灭或抑制病原微生物生长繁殖的一类药物。

分为：防腐药，消毒药6、化学治疗药Vs抗微生物药Vs合成抗菌药物Vs抗生素化疗药包括：抗微生物感染的药物（抗菌药物）；抗寄生虫药；抗肿瘤药抗微生物药包括：抗生素、半合成抗菌药、全合成抗菌药抗生素：是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物，在极低浓度下能抑制或杀灭其他微生物。

合成抗菌药物：是用化学合成方法制成的抗菌药物。

主要包括磺胺类（见磺胺类药）、喹诺酮类、呋喃类等。

7、氯丙嗪的物理降温作用Vs解热药的退烧作用氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，配以物理降温，对发热和正常体温均有降低作用，使体温随外界环境温度的升降而变化，不仅降低发热的体温还可使正常体温降至正常水平以下，在炎热天气，可使体温升高。

解热镇痛药物通过抑制中枢PG合成酶，减少PG的合成而发挥作用，解热镇痛药物只能使发热的体温恢复至正常水平，对正常体温没影响。

8、局麻药Vs全麻药局麻药：是指能在用药局部可逆性地阻断神经发出的冲动与传导，使局部组织感觉尤其是痛觉暂时丧失的药物.全麻药：能够引起中枢神经系统部分功能暂停的药物，是一类能可逆地抑制中枢神经系统功能的药物。

万古霉素联合用药降低对金黄色葡萄球菌防耐药突变浓度的研究

２＞２６ｇｍＬａｄＭＳＭＰ／Ｃｏｃｔｉｔｒ６，＞００３；ｆｒｏｉａｅＣｇ／），３，４ｇ／；ｎＷ（ＣＭＩ）ｆａｈａｉｏｉｗｅｅ４１，４０，２ａｔｍｂｎｔｄＭＰ（ｇｍＬｅｎｂｃ６ｅｃｏａｈａｏｅｗｅｅｄｃｅｓｄａｌｗｓＶＮ＋Ｖ（Ｃｆｃｌｎｒｅｒａｅｓｆｏ：ＡＬＸＭＰＮⅥ ４，ＣＶＸ０１５，ＮＲＦ（ＣＡ＿，ｅｌ－ＭＰＬ一．２）ＶＡ＋ＰＭＰＮＶ叫４ＭＰＲＰ一．０）ＶＣＦ一０８，ＡＮ＋ＯＭＰＮＶ１ＭＰＦＤＦＭ（ＣＡ一，ＣＯＭ．．Ｃ，ｆＡｃｍｂｎｄｗｔＩａｅｒａｅ２）ＭＰＮ、ｏＮｏｉｅｉＸｃｎｄｃｅｓＡＶｈ
收稿日期：２１－３２０１０．８
基金项目：国家自然科学基金资助项目（１７３４８０１９）
作者简介：喻婷，女，生于ｌ８年，硕士，研究方向：细菌耐药。Ｅｍｉ３７６６１ｑｏ９６－ａ：１２７６＠ｑ．ｒ通讯作者，Ｅｍｉｇｏｙ２ａｏ．ｍ．ｌｃｎ－ａ：ａ３ｅ＠ｙｈｏｏｃｌｔａ
ＹＴｎ，ｉｎ，ｈＹ —ｎＣｅｇＪｎＹＹｎｎｉｉ—ｉｕｉｇＭｅＱｉｇＺｕｕｌ，ｈｎ，ｅｉｇａｄＬａｂｎｉｕＪ
（ｅａｔｎｆｎｅｔｎＤｉａｅ，ｈｉｔｆｌｔｄＨｓｉｌｆｎｕｅｉａＵｎｖｒｉ，ｆｉ３０２ＤｐｒｍｅｔｆｃｏｓｓｓｔｅｒｉｉｅｏｐｔＡｈｉｄｃｌｉｅｓｙＨｅｅ２０２）ｏＩｉｅＦｓＡｆａａｏＭｔ

替加环素对肺炎克雷伯菌的防耐药突变浓度研究

替加环素对肺炎克雷伯菌的防耐药突变浓度研究钟雪;陈东科;许宏涛;冯婉玉【摘要】目的考察替加环素对肺炎克雷伯菌的潜在耐药性.方法测定替加环素对于药敏背景不同的肺炎克雷伯菌防突变浓度(MPC)和最低抑菌浓度(MIC).比较MIC 与MPC之间的相关性,考察是否能用MIC推测MPC值.结合MPC和防耐药突变窗(MSW)与替加环素药动学参数评估替加环素单药治疗对于肺炎克雷伯菌的潜在耐药性.结果碳青霉烯类耐药、喹诺酮类耐药组肺炎克雷伯菌对替加环素的MPC 较碳青霉烯类敏感、喹诺酮类敏感组高出8倍.替加环素对于肺炎克雷伯菌的MPC 范围在4～512 mg/L,MPC90为64 mg/L,远高于替加环素血药浓度.结论替加环素长期单药治疗对于肺炎克雷伯菌的潜在耐药率较高,不宜单独使用,提示临床应加强监测替加环素菌株敏感性及替加环素疗效.%Objective To investigate the potential tigecycline resistance of Klebsiella pneumoniae during treatment.Methods The minimum inhibitory concentrations (MICs) and the mutant prevention concentrations (MPCs) of tigecycline were determined for K.pneumoniae isolates with four different resistant profiles.Corr.elations between MICs and MPCs were analyzed.We combined with the pharmacokinetic parameters of tigecycline to estimate the potential of emerging resistance to tigecycline monotherapy in K.pneumoniae.Results The MPCs of tigecycline for the carbapenem-and fluoroquinolone-resistant isolates were found to be 8-fold higher than those for carbapenem-and quinolones-susceptible isolates.Our data showed that the MPCs range and MPC90 values of tigecycline were 4-512 mg/L and 64mg/L,respectively,which were much higher than the therapeuticconcentrations of tigecycline in serum and tissues.Conclusions Long-term tigecycline monotherapy may predispose the emergence of resistance in K.pneumoniae,which is not recommended.It is desirable to carry out ongoing monitoring of K.pneumoniae susceptibility and tigecycline treatment effect.【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》【年(卷),期】2017(017)006【总页数】5页(P643-647)【关键词】替加环素;肺炎克雷伯菌;防耐药突变浓度【作者】钟雪;陈东科;许宏涛;冯婉玉【作者单位】北京大学人民医院药剂科,北京100044;北京医院检验科;北京医院检验科;北京大学人民医院药剂科,北京100044【正文语种】中文【中图分类】R978.1近年来耐药肺炎克雷伯菌的检出率逐年增高，产ESBL和AmpC酶及碳青霉烯酶（KPC-2酶）肺炎克雷伯菌的抗生素选择已成为抗感染治疗面临的严峻挑战。

抗菌药的PKPD理论

用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限（再以马斯平为例）
1、马斯平为β-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。 2、按马斯平单次静脉给药1000mg计，Cmax 为78.7mg/L ，T1/2为2小时 3、按一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n Time over MIC 达40%给药间隔作为敏感限 12h×40%=4.8h 4.8h为（4.8/2）2.4个半衰期则此时血药浓度（即敏感限）为 A 4.8h=A0（1/2)n =78.7（1/2）2.4=14.9mg/l
药代动力学参数
生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
AUC
Cmax
T1/2 β
抗菌药药效动力学参数
最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC) 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC) 是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。
最小抗菌浓度(MAC)
抗菌药药效动力学参数
通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC, 如氨基甙类、四环素类和氯霉素。通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低，如喹诺酮类，β－内酰胺类。
抗菌药药效动力学参数
抗菌素后白细胞活性增强效应 (Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE) 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。

PK、PD和MPC理论简介

获得美罗培南%T＞MIC 达到40%，1g，q8h， 0.5、1、2或3h点滴
甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌
各给药方法均同等
鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌
3小时点滴给药有显著性优势
对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的 TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味实际中临床有效率的差异
耐药性的产生
MPC理论简介
突变选择窗口（MSW）
血
清
或
组
织
中
MPC
药
敏感菌株被抑制
物浓
MSW 单一靶位突变菌株不被抑制
度
耐药菌株选择性增殖
MIC
服药后时间
MPC理论简介
耐药突变株的选择性扩增
10亿中有2个 MIC
10亿中有200个
10亿中有20000个
免疫功能受损
野生株耐药突变株
播散
免疫功能健康
Cmax/MIC
一天一次给药耳、肾毒性≤多次给药
PK
T>MIC
一次给药消除加快 dC/dt=－kC
PD
ADR
（1）PD是浓度依赖性（2）ADR是时间依赖性
饱和性积累多次给药体内积累多
浓度依赖性抗菌药物—氟喹诺酮类、硝基咪唑类
一天一次给药中枢或消化道不良反应≥多次给药
PK
Cmax/MIC
Cmax/MIC
D.改变给药方法---克服细菌耐药的限制
美罗培南对VAP—3h iv的药效学
9例MVAIPC患=者16mg/L 2g， q8h，点滴3h
%T>MIC 57.89% ±24.26%

阿奇霉素对肺炎球菌的防耐药突变浓度研究

１１ＣＵｍＡＣ４６９００Ｆ／ｌＴＣ９ｌ，采用平板二倍稀释法测定阿奇霉素对ＡＣ４６９的最低抑菌浓度（Ｃ）ＴＣ９１ＭＩ、ＭＩ９Ｃ９、初测ＭＰＭＰｐ）Ｃ（Ｃｒ以及ＭＰ结Ｃ
阿奇霉素对ＡＣ４６９的ＭＰ为Ｏ９ｇｍｌ菌耐药选择指数（ＣＭＩ９）４４。结论ＴＣ９１ＣＡｇ／，细ＭＰ／Ｃ９为．５
（收稿日期：２１－７１）００３．２４．
ｌ阿奇霉素
、一 ◆ ｌ：ｌ．ｌｌ
摘要：目的果
究
测定阿奇霉素对肺炎链球菌的防耐药突变浓度（Ｃ）以了解肺炎链球菌对阿奇霉素耐药的最低剂量。方法肉汤法富集ＭＰ，通过调整药物剂量，可以限制对阿奇霉素
肺炎链球菌（Ｐ是呼吸道感染和全身侵袭性感染的主要ＳＮ）病原菌【。近年来临床分离的肺炎球菌对大环内酯类抗生素的ｌ１
耐药性日益严重。我们测定了阿奇霉素肺炎球菌的ＭＩ和ＣＭＰ以期为临床合理用药提供参考。Ｃ，现将研究结果报道如下。
第Ｏ总刊２１上期０７第８９半１期９０月月卷・７年第
肺炎链球菌敏感，尚未发现耐药菌株。但万古霉素的价格及副作用限制了其在临床中的广泛应用。头孢噻肟仍为目前ＣＡＰ的常用药物之一，鉴于细菌对其耐药状况，头孢噻肟的应用仍
◎ 缝哼ＭＤＤ擞ＭＯＴＬＦＥＤＮＡＣＤＥＣＴＫＲ￣ＩＪｉＯ远ＩＢ：ＨＡＣＥ程￣

MPC的概念

抗菌药物防细菌耐药突变选择浓度MPC研究进展【关键词】抗菌本文拟综述MPC的概念、理论依据、测定方法，抗菌药物浓度和结构对细菌耐药突变菌株选择的影响。

1 抗菌药物MPC1．1 MPC的概念MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。

这一概念是1999年由Drlica K等［4］提出，用于评价抗菌药物抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。

1．2 MPC的理论依据细菌产生耐药自发突变发生频率很低，仅为107 (106～108)，如果耐药突变菌株没有得到选择性增菌很容易被宿主防御系统清除。

而目前基于MIC的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增。

病原菌同时发生两次耐药突变的频率约为1014，这样耐药突变菌株的出现的可能性将极小。

MPC正是基于这一想法，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。

1．3 MPC的测定方法标准的MIC测定使用104～105CFU细菌，而细菌自发突变的频率仅为107，因此MIC测定时几乎不能发现耐药突变菌株。

由于人体感染部位的细菌数量很少能超过1010CFU，且从1010CFU 细菌中能敏感地发现耐药突变菌（103），同时超过1010CFU在操作起来具有一定困难，因此规定MPC测定时使用数量为1010CFU的细菌。

2 耐药MSW2．1 MSW的概念MIC与MPC之间的浓度范围即定义为MSW。

当药物浓度大部分时间处于MSW内时，耐药突变菌株被选择性富集扩增。

MSW与传统的药效理论有着明显的区别：传统理论认为，在抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药；而MSW 认为只有药物浓度高于MIC并低于MPC时，才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。

这种区别是非常重要的，因为传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量，很可能使药物浓度落在MSW内，从而导致耐药突变菌株的选择性富集。

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• 最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration, MIC);是指抑制细菌的抗菌药物的最低浓度,是抗菌活性的重要指标。Sub-MIC是指亚最低抑菌浓度。 • 最低杀菌浓度(Minimal Inhibitory Bactericidal , MBC):是指杀灭细菌的抗菌药物的最低浓度。 • 联合抗菌分数（FIC）：判断联合用药的结果。FIC指数为≤0.5、 0.5-1、1-2、 ≥2时两药联合的效果分别为协同、相加、无关、拮抗；也可以利用杀菌曲线观察联合抗菌效应。 • 抗生素的后效应(Postantibiotic Effect, PAE)是指细菌在接触抗生素后,即使抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。
浓度在MIC以上的时间
时间依赖/中-长时间的持续作用
增加给药剂量
24hAUC/MIC
浓度依赖的抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类等）
• 在给予高浓度时，杀菌效果增强，欲提高疗效在于加大给药量 • 这类药物常有较长的后效应，即当细菌暴露于高浓度的这类药物后，在低于MIC的浓度下，复苏较慢（PASME和 PAE延长），因此给药间隔适当延长并不会降低疗效
给药方案：每日1次给药 1）获得较高的Cmax/MIC，更好的临床疗效。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较一日多次给药更大的 Cmax， Cmax/MIC值更大，抗菌活性和临床疗效更好。 2）使PAE延长氨基糖苷类对致病菌的PAE具有浓度依赖性。 3）降低耐药发生率，防止耐药菌株的产生。 4）降低适应性耐药和耳、肾毒性发生率耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程，在低浓度时已经饱和。每日一次较同剂量一日多次给药，维持时间更短，摄取量更少。
• •
• 药峰浓度( Peak Concentration, Cmax):指药物吸收过程中的最大浓度。
• • 药峰时间(Peak time , Tmax):指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。生物利用度（bioavailability，F）：是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。
某些高度耐药细菌的治疗选择
金黄色葡萄球菌S. 对甲氧西林耐药（与医疗相关的）（CID32:108,2001）与社区相关的 MRSA感染对万古霉素和甲氧西林耐药
万古霉素[用万古霉素或替考拉宁仍持续菌血症（≥7天）]
未知，但即使大剂量的万古霉素也可能无效。利奈唑胺、奎奴普丁-达福普汀、达托霉素和特拉万星体（VISA和VRSA）（CID32:108,2001； MMWR51:902,2002；NEJM348:1342,2003；外有效
CID46：668,2008）
表皮葡萄球菌S 对甲氧西林耐药对甲氧西林、糖肽类耐药（AAC49:770,2005）
万古霉素（+利福平和庆大霉素治疗人工瓣膜心内膜炎）奎奴普丁-达福普汀(见屎肠球菌说明)和利奈唑胺、达托霉素一样，通常在体外有活性
某些高度耐药细菌的治疗选择
肺炎球菌S.pneumoniae 对青霉素G耐药（最小抑菌浓度 >0.1,<=2.0）对青霉素G耐药（最小抑菌浓度 ≥4.0）头孢曲松或头孢噻肟。大剂量青霉素（≥1000万 U/d）或氨苄西林（阿莫西林）对非脑膜部位的感染（如肺炎）很可能有效，泰利霉素（万古霉素±利福平）非脑膜感染可选用：头孢曲松/头孢噻肟，大剂量氨苄西林，厄他培南，亚胺培南，美罗培南或一种有活性的氟喹诺酮：（吉米沙星，莫西沙星，左氧氟沙星），泰利霉素万古霉素±利福平；（吉米沙星，莫西沙星，或左氧氟沙星）；泰利霉素（非脑膜感染）氨苄西林-舒巴坦（CID 34:1425,2002。单用舒巴坦对部分鲍曼不动杆菌有效（JAC 42:793， 1998）。多粘菌素E对多重耐药菌株多数有效（CID 36:1111,2003:；JAC 54:1085,2004；CID 43： S89,2006）氨苄西林/舒巴坦比多粘菌素E似乎更有效（JAC 61:1369,20008）
尿路感染（此类病菌最常导致的感染）：磷霉素、呋喃妥因、厄他培南（AAC53:1278,2009）
肺炎克雷伯菌(产超广谱β-内酰胺酶) 亚胺培南、美罗培南对头孢他啶和其他三代头孢菌素、氨曲南耐药对碳青酶烯类、二代和三代头孢菌素（因KPC酶）耐药多粘菌素E（AAC 48:4793,2004）
特殊情况：1）半衰期长的药物，头孢曲松半衰期8.5h； 2）PAE长的药物，亚胺培南，美罗培南等。
志愿者/病人
病人中分离
在体动物感染模型
符合某一药物动力学参数分布
药物敏感性 MIC分布
药动药效学靶（%T>MIC）
蒙特卡洛模拟
中靶概率
某些高度耐药细菌的治疗选择
铜绿假单胞菌对亚胺培南、美罗培南耐药
环丙沙星（检测敏感性），抗假单胞菌氨基糖苷类抗生素（检测敏感性）。多粘菌素E对多重耐药菌株有效（CID28:1008,1999；CMI13:560,2007）
• 药代动力学和药效学结合模型（PK/PD模型）旨在研究某一药物剂量相应的时间-效应过程。
• 对抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药效学的核心问题，与临床疗效有着直接的关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法。
抗感染药物的药效学
杀菌/持续时间
屎肠球菌E. 青霉素G或氨苄西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉对万古霉素+链霉素和庆大霉素高度素（仅限于泌尿道感染）耐药（最小抑菌浓度>500ug/ml）对青霉素、氨苄西林万古霉素耐药，利奈唑胺600mg po或iv q12h和奎奴普丁-达福普汀对链霉素和庆大霉素高度耐药 7.5mg/kg iv q8h对屎肠球菌多数菌株有抑制作用。（NEJM342:710,2000）可尝试将作用于细胞壁的抗生素和其他药物（包括氟喹诺酮类、氯霉素、利福平或多西环素）合用。单用氯霉素对某些菌血症病例有效（Clin Micro Inf7:17,2001）。呋喃妥因或磷霉素对泌尿道感染可能有效
从PK/PD角度评价抗菌药物的合理使用
药剂科
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血浆半衰期 (Plasma Half-time , t1/ 2) : 指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。表观分布容积(Apparent Volume of Distribution,Vd):药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数。其本身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布广窄的程度。清除率 (Clearance , CL) : 指单位时间内整个机体或某消除器官能消除相当多少毫升血中所含的药物 , 即单位时间消除的药物的表观分布容积。血药浓度-时间曲线下面积 (Area Under the Curve, AUC,简称曲线下面积):它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。
可将1天的药物剂量集中给予，以提高药物的峰浓度，达到最高疗效。
浓度依赖的抗菌药物
氨基糖苷类抗生素
1. 2. 3. 抗菌谱广，抗菌活性强，对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效耳、肾毒性较大，限制了临床的广泛应用评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC
浓度依赖的抗菌药物
氨基糖苷类抗生素
病原体/耐药性
粪肠球菌E. 对万古霉素+链霉素/庆大霉素耐药（最小抑菌浓度>500ug/ml）；β内酰胺酶阴性(JAC40:161,1997) 对青霉素耐药（产β-内酰胺酶）
治疗选择
青霉素G或氨苄西林（全身感染）；呋喃妥因，磷霉素（仅限于泌尿道感染）。通常对奎奴普丁-达福普汀耐药万古霉素，氨苄西林-舒巴坦
时间依赖的抗菌药物
• PAE短（如β-内酰胺类、大环内酯类和克林霉素等）
- 杀菌效力在低倍MIC时（通常4-5倍MIC）即已饱和，再此浓度以上，杀菌速度和强度不再因药物浓度的增加而增加 - 该类药物没有或几乎没有抗生素后效应，一旦除去药物的作用，细菌很快复苏
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疗效在于药物浓度在MIC以上时细菌的暴露时间 PAE长（如阿奇霉素）
对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、TMP-SMX耐药鲍曼不动杆菌对亚胺培南、有抗假单胞活性的注射用三代头孢菌素，抗假单胞青霉素、抗假单胞氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类耐药
某些高度耐药细菌的治疗选择
空肠弯曲菌对氟喹诺酮类耐药
大肠杆菌E. 对口服头孢菌素、TMP-SMX、氟喹诺酮类耐药
红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、多西环素、克林霉素
- PAE长，给药间隔可适当延长 -浓度依赖性，可增加剂价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为T>MIC β-内酰胺类抗生素
（包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等）给药方案：通常增加给药次数，头孢唑林治疗金葡菌感染中，T>MIC为55%时达到最大细菌清除率
浓度依赖/持续作用时间很长时间依赖/无持续作用
药物
氨基糖苷类，达托霉素，酮内酯类，喹诺酮类，甲硝唑青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类，单酰胺菌素克林霉素，红霉素/阿奇霉素/克拉霉素，利奈唑胺，四环素，万古霉素
治疗目标
高血清药物峰浓度延长给药时间
PK/PD测定
24hAUC/MIC