细菌耐药突变选择窗

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2022抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读-PKPD指南解读精选全文

疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK 参数有表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。 Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
一、PK/PD理论相关概念
▲药代动力学——排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药物，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)：在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window， MSW)：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导致耐药突变。

前沿知识(120题)

药理学专业高级专业技术资格答辩试题........................................................................... - 5 - （前沿知识部分）....................................................................................................... - 5 -1.药物基因组学概念。

............................................................................... - 5 -2.简述联合应用抗肿瘤药物的5点设计原则。

....................................... - 5 -3.对于增长速度缓慢的实体瘤和增长快生长比率高的肿瘤应当怎样交替应用周期非特异性和周期特异性药物？ ........................................................... - 5 -4.举例阐述化学药物与中药相关的药物相互作用。

............................... - 6 -5.常见医院内耐药菌有哪些？ ................................................................... - 6 -6.抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的新抗菌药有哪些？ ........................... - 6 -7.什么是呼吸喹诺酮？ ............................................................................... - 6 -8.什么是细菌防耐药突变浓度（MPC）和耐药突变选择窗（MSW）？.... - 7 -9.利奈唑胺药理作用 ................................................................................... - 7 -10.替加环素药理作用： ............................................................................... - 7 -11.新型抗真菌药卡泊芬净药理作用及临床应用。

耐药突变选择窗与细菌耐药的动物体内研究

ＰＬＡｎｒｌＨｏｐｉｌＧｅｅａｓｔ。Ｂｅｊｎ０８３，Ｃｎａｉｉｇ１０５ｈｉａ
［ｂｔａｔＯｂｅｔｅＴｔｄｈｏｒｌｉｎｏｔｎｅｃｉｎｗｉｄｗ（Ｗ）ｗｔｅｃｉｎｏｒｇｒ— Ａｓｒｃ］ｊｉｏｓｕｙｔｅｃｒｅｔｆｅｖａｏｍｕａｔｌｔｎｏＭＳｓｅｏｉｓｌｔｆｕ —ｅｈｅｏｄ ——
ｓｓａｕｔｓｉｖｏ．ＭｅｈｏｉｔｎｔｍａｎｔｎｖｉｔｄｓＴｉｓａｅｉｅｔｏｎｍｏｌｗｉｈＳｔｓｕｅｃｇｎｆｃｉｄｅｔａｐｈ３ｌｃｔ’ ａｕｒｓ，Ｏ’“ ｏ【ｅｕｗａｓａｉｈｅｎｒ — ｓｅｔｂｌｓｅｅｔｏｎｏｗｉｈｓｌｃｉｎｏｒｇｒｅａｉｎｏｔｎｔｓｌｃｉｎｗｉｄｗｔｅｅｔｏｆｄｕ
ｒｓｓａｔｍｕａｓｉａｉｓｅｉｔｎｔｎｔｎｒｂｂｔ
ｂｉｓｔ，ａｎｈｅｉｆｃｅｍａｌｅｅｔｅｔｄｏａｌｉｈｖｒｏｕｓｓｏｆｌｖｏｌａｃｎＣｈｎｇｅｎｅｏｆｏｘｃｎｃｎｃｎｄｔｎｅｔｄａｎｉｓｗｒｒａｅｒｌｙｗｔａｉｓｄｏｅｅｆｏｘｉ．ａｓｉｌｖｌａｉｏｅｔａｉｎｄｌｖｌａｉｕｓｅｉｌｔｆａｔｒａｗｅｅｍｏｎｉｏｒｄｔｈｉｅｏｆｎｅｔｏｎＲｅｕｌｓｒｔｏｎａｅｏｆｏｘｃｎｓｃｐｔｂｉｉｙｏｂｃｅｉｒｔｅａｔｅｓｔｉｆｃｉ．ｓｔＴｈｅｓｅｔｏｅｌｃｉｎｏｆ

突变选择窗理论及其应用

的理论［大部分学者所关注。７Ｊ被ＭＰＣ和ＭＳ比较：１ＭＰＷ（）Ｃ仅是一个活度的测定，而ＭＳ是这些耐药突变亚群选择性富集扩增Ｗ
耐药突变选择窗（ｔｎｓｌｔｎｗｎｏ，Ｗ）ｍｕａｔｅｅｉｉｄｗＭＳ￣ｃｏ
认为Ｍｃ与ＭＩＰｃ有很大关系
，
同时该理论也并不
是仅适用于杀菌药
。
（）ｃ的测定可应用于非突４ＭＰ
限细耐性生的Ｃ而敏性低耐亚理Ｉ从全变药制耐菌如Ｂ酰类酶制制菌的药的Ｍ感量药产群论，新耐机的药，用一胺加抑剂内该冀的可定ｐ酰酶株相Ｍ值理与篓测产一胺菌对Ｐ。内ｃ
的低剂量抗菌药导致了细菌耐药性和耐药率的上
升，即人类的不合理用药导致细菌生长环境选择性压力剧增，从而迫使细菌不得不通过各种途径避免抗生素的伤害，以适应周围环境。年来提出的细菌近
药机制。国内黄瀚等也作了一些探讨同，目前Ｚａ但ｈｏ
２Ｍｓ理论的适用范围ｗ
图１细菌耐药产生过程３Ｍｓ理论的局限性ｗ
ｚａｈ。认为ＭＳ理论缺陷在于：１由耐药表型Ｗ（）
该理论一经提出，人们便用各种体外体内的试
诱导或者是由固有耐药性导致的耐药不需要耐药突
下界是产生选择性压力的最低药物浓度，通常是很有可能适用于多种类型的耐药

突变选择窗名词解释

突变选择窗名词解释
嘿，你知道啥是突变选择窗不？这可不是个普通的玩意儿啊！突变选择窗，就好比是一个特别的“舞台”。

比如说吧，就像一场比赛，只有在特定的时间和条件下，某些“选手”才能登场。

在这个“舞台”上，抗生素的浓度就起着关键作用。

当抗生素浓度处于一个特定范围时，那些原本可能被轻易干掉的细菌，就有了可乘之机，它们可能会发生突变，变得更强大、更难对付。

这就好像是原本不起眼的小角色，突然有了超能力一样！
想象一下，我们的身体就像是一个庞大的“战场”，细菌和抗生素在里面展开激烈的“战斗”。

如果抗生素浓度没控制好，进入了这个突变选择窗，那可就糟糕啦！那些细菌就会抓住机会，疯狂突变，变得越来越难搞。

“哎呀，那可咋办呀？”你可能会这么问。

别急呀！我们得了解这个突变选择窗的特点，才能更好地应对呀。

这就像是我们知道了敌人的弱点，才能更有效地出击嘛！
医生们在使用抗生素的时候，就得特别小心，不能让抗生素浓度掉进这个危险的“窗口”里。

不然的话，就像是打开了潘多拉的盒子，后果不堪设想。

在对抗疾病的过程中，我们每一个人都不是旁观者。

我们要配合医生的治疗，按时吃药，不能随意增减药量。

这就像一场团队合作，每个人都要尽好自己的责任。

我觉得呀，了解突变选择窗真的太重要啦！只有这样，我们才能更好地和细菌作斗争，保护我们的身体健康。

所以呀，大家可都得重视起来哟！。

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究

几种抗菌药物对嗜水气单胞菌突变选择窗(MSW)范围的研究俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【摘要】为了测定盐酸恩诺沙星、氟苯尼考和卡那霉素对5株临床分离的嗜水气单胞菌的MSW范围,本研究采用试管双倍稀释法测MIC,平板稀释法测MIC99,以超过1010 CFU接种于药物平板上的方法测MPC,确定了3种抗菌药物对5株临床分离的嗜水气单胞菌的突变选择窗范围.结果表明,卡那霉素和盐酸恩诺沙星对5株嗜水气单胞菌的MIC99相差不大,但MPC之间的差异较大:卡那霉素对4号菌株的MPC明显大于其他几种菌株,恩诺沙星对2号菌株的MPC明显小于其他菌株；氟苯尼考对2号菌株MIC99明显大于其他4种菌株,而MPC值均大于128μg/mL.因此认为,目前恩诺沙星和氟苯尼考治疗嗜水气单胞菌的给药方案虽可发挥一定的治疗效果,但容易导致嗜水气单胞菌耐药性的产生.【期刊名称】《中国兽医杂志》【年(卷),期】2012(048)012【总页数】3页(P73-75)【关键词】嗜水气单胞菌;突变选择窗;恩诺沙星;氟苯尼考;卡那霉素【作者】俞观泉;卢彤岩;杨雨辉【作者单位】海南大学农学院,海南海口570228;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;中国水产科学研究院黑龙江水产研究所,黑龙江哈尔滨150070;海南大学农学院,海南海口570228【正文语种】中文【中图分类】S852.61传统药效理论认为，当抗菌药物浓度低于MIC时，容易被筛选出耐药菌株，从而导致细菌耐药。

因此在以往的给药方案设计中，给药间隔的设计主要是根据MIC来确定［1］。

但最近提出的突变选择窗（Mutation Selection Windows，MSW）概念改变了传统上的这一理论，突变选择窗理论认为病原菌与药物接触过程中，有一个高于MIC的浓度范围可以杀死或抑制敏感细菌，但是在感染细菌群体中少数自发突变耐药的细菌则可能存活下来，并得以繁殖。

一般将这个浓度范围称为MSW［1－4］。

阿米卡星与三种抗菌药物单独及联合应用对奶牛乳房链球菌耐药突变选择窗的影响

本实验通过对我国部分地区规模化奶牛养殖场乳房链球菌毒力基因和耐药现状的分析,为研制以其链球菌毒力基因为抗原的新型疫苗提供理论依据,并且通过探讨体外临床上相对敏感的抗菌药物联用对其耐药突变选择窗的影响,为缓解其耐药现状、减少乳房链球菌耐药突变菌株的产生提供了实验数据,对防治、指导临床合理用药以及新药研发具有较大的积极指导意义。
Байду номын сангаас
本实验收集2016-2017年我国部分地区规模化奶牛养殖场乳样63 份,经分离培养、应用链球菌超氧化物歧化酶(sodA基因)进行 PCR扩增以获得乳房链球菌35株,总体分离率达到55.56%。对临床分离菌株的7种常见毒力基因进行PCR检测,结果显示,scpB基因检出率最高为68.57%,其次为cfb(57.14%)、cyl(48.57%)、 glnA(31.43%)、hylB(22.86%)、lmb(8.57%),bac基因未检测到。
采用Kirby-Bauer(K-B)药敏纸片扩散法检测35株乳房链球菌对 30种抗菌药物的敏感性和耐药性,并且检测10种常见耐药基因的携带情况。结果显示,临床分离菌株对磺胺甲恶唑表现为高度耐药,耐药率高达85.72%;而对土霉素、多西环素、四环素表现相对敏感,耐药率为31.43%、22.86%和20%。
结果表明:单用时,AK、EFT、E、MBF的MIC单范围分别为8-64、 0.5-8、0.125-16、1-16μ g/mL;联用后,AK与EFT、E、MBF的FIC 指数分别为0.625-1、0.3125-0.75、0.3125-0.75,说明AK分别与其他三种药物联用后,对乳房链球菌病均具有协同或相加作用。药物单独应用时,AK、EFT、E、MBF的MPC联分为128-512、64512、16-256、64-512μ g/mL;AK与EFT、E、MBF联合应用后,SI 分别缩小了1-2、1-2、2-4倍,说明AK分别与其他三种药物联用后均可以缩小MSW,且AK与MBF联用后作用较为明显。

细菌耐药突变选择窗与合理用药

Ｆｉｒｓｏｖ等０１通过体外ＰＫ／ＰＤ模型首先证明了ＭＳＷ的存在，将金黄色葡萄球菌暴露于波动的氟喹诺酮药物，分别使药物浓度小于ＭＩＣ、位于ＭＳＷ内和大于ＭＰＣ，通过测定ＭＩＣ来评价细菌耐药突变体富集的情况。结果表明，只有当药物浓度太部分时间处于ＭＳＷ内时，耐药突变体被选择性富集
万方数据
·２９４·
中华老年多器官疾两杂志２００７年１０月第０卷第５期ＣｈｉｎＪＭｎｈＣｈ－ｇａｎＤｉｓＥｌｄｅｒｌｙＯｃｔ２００７Ｖｏｌ６Ｎｏ５
·２９３·
·专题笔谈·
细菌耐药突变选择窗与合理用药
崔俊昌陈良安
耐药突变选择窗（ｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ，ＭＳＷ）理论是近年来提出的一个遏制抗菌药物耐药的新策略，它从一个全新的角度来看待耐药性的产生，为预防耐药研究提供了新思路。同时ＭＳＷ理论也对传统的抗感染药物开发策略提出了重要的修正，并为如何更好地通过联合用药来抑制耐药性的产生提供了新的理论依据与指导，已受到国内外学者的高度关注与重视。
ｅｒ，２００３，４７：１６０４－１６１３．
［６］ＣｕｉＪ，ＬｉｕＹ．ＷａｎｇＲ，ｅｔａ１．Ｔｈｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎ—
ｄｏｗｉｎｒａｂｂｉｔｓｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＳ￡Ⅱ户＾ｙＺｏｃｏｆⅢａｕｒｅｕｓ．Ｊ
ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０外，ＭＳＷ理论也对抗感染药物开发具有重要的指导作用。从耐药突变体选择角度看，ＭＩＣ最低的抗菌药物未必是最好的药物。新开发的最理想抗菌药物应该是ＭＰＣ低、ＭＳＷ窄，能安全地使血清药物浓度超过ＭＰＣ，并能保持一定时间。
参考文献
［１］ＢａｑｕｅｒｏＦ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓｉｎｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．ＥｕｒＵｒｏｌ，１９９０，１７（Ｓｕｐｐｌ１）：３－１２．

突变选择窗假说研究进展

（ｂｒｒ已ｓ户。行ｄｉ”ｇ口“ｆ＾Ｄｒ：ＬＪＹｋ，。Ｅ砌ｎｉＺ：讲Ｚｉｙ“＠ｆｏ埘．（ｕ埘【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎ１９９９．ＺｈａｏａｎｄＤｒｌｉｃａｐｕｔｆｏｒｗａｒｄｔｈｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
（ＭＰＣ）ａｎｄｍｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ（ＭＳＷ）．Ｔｈｅｙｂｅｌｉｅｖｅｔｈａｔｆｏｒｅａｃｈａｎｔ．ｂａｃｔｅｒｉａｌａｇｅｎｔｓ，ｉｆｔｈｅｉｒｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｒａｎｇｅｅｘｉｓｔｓｉｎＭＳＷ，ｔｈｅｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｕｔａｎｔｓｗｉｌｌａ“ｓｅａｎｄａｍｐＩｉｆｙｗｈｉｃｈｏｎｌｙｎｅｅｄｓｉｎｇｌｐｓｔｅｐｍｕｔａｎｔ．Ｓｏ，ｔｈｉｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｄｏｓｉｎｇｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｃｌｉｎｉｃ．Ｔｈｅｋｅｙｏｆｔｈｉｓｓｔｒａｔｅｇｙｉｓｔｈａｔｒａｉｓｅｔｈｅａｎｔｉｂｉｏｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｏｔｈｅｕｐｐｅｒｂｏｕｎｄａｒｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ：ＭＰＣ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ａｌｏｎｇｗｉｔｈｔｈｅｓｔｕｄｙｉｎｔｈｉｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｄｅｅｐｌｙ。ｓｏｍｅｎｅｗｖｉｅｗｐｏｉｎｔｓｈａｖｅｂｅｅｎａ“ｓｅｄａｂｏｕｔｔｈｏｓｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓｔｈｅｎｅｗｍｅｔｈｏｄｔｏｒｅｓｔｒａｉｎｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｂｌｅｍ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｍｕｔａｎｔｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＩⅥｕｔａｎｔｓｅｌｅｃｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ；Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ

酒石酸泰乐菌素联合阿莫西林钠缩小猪链球菌耐药突变选择窗的研究

ＬＩＹａ．ａＭｎ，ＬＩＨＯｇｔＯ，ＬＩＹａ — ｕｎｈａ
（０１ｅ０ｔｒａｙＭｅｉｉｃＮｏｃａｔｇｉｌｍｌｎｖｒ，ａｂｎ１０３，ｈｎ）Ｃｌｇｆｅｉｒｄｃｎ，ｒｅｓＡｒｕｔｉｅｓＨｒｉ０ＯＣｉａｅＶｅｎｈｃｕｕ５
倍。ＴｓＬＴ和Ａｘｌｍｏｉ钠联合用药可缩小各自单药对ｓｓ分离株Ｄ。Ｍｓ。．ｕ的ｗ关键词：猪链球菌；酒石酸泰乐菌素；阿莫西林钠；耐药突变选择窗中图分类号：ｓ５．８４５文献标识码：Ａ文章编号：１Ｏ．５９２１）１Ｏ５００８０８ｆ０００．６．３Ｏ
ｍｕａｔｓｌｔｎｗｉｄｗ（ＳｔｅｃｏｎｏＭｗ）ｏｉｇｍｇｇ０ｐ面Ｖ的ｗｓｉｖｓｇｔ．ｔｎｐｅｅｔｎｃｎｅｎｔｎ（ＣｎｎｅｉｆｓｌｌｄｒｕＩｅａｎｅｔａｄＭｕａｔｒｎｉｏｃｎａｉＭＰ）ａｄｉｅｖｏｏ
ＭＳｓｗｅｅｄｔｍｌｅｙｓｒａｉｇ１Ｗｒｅｅｊｄｂｐｅｄｎ０。Ｃ兀ＪｍＬｃｃｕｎａａ１ｔｓａｉｅｅｔｄｏｃｎｔｎｆｒｔｌｓｎｔｒａｅｎ／ｏｃｓｏｇｒｐａｅｔｄｆｒｎｍｇｃｎｅ觚Ｉｏ０ｙｏｉａｔｔ，ｒｉｒＡｍｏｉｉｉｏｉｘｃ１ｎＳｄ啪１ａｄｔｌｓａｒｔｏｅｍｎｙｏｉｔＩｌｅｃｍｂｄｗｉＡｍｏｉｉｉｏｉｍ．ＭＳｓｏｙｏｉａ－ｅｎｔａｘｃｌｎＳｄｕｌＷｆｔｌｓｔｍａ，ＡｍｏｉｉｉｏｉｍＩｎｔｘｃｌｎＳｄｕａｌｌｄ

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体外研究表明，目前大多数抗菌药物的药物浓度正好位于MSW内，这很好地解释了目前广泛而严重的抗菌药物耐药问题。
MSW理论的验证
MSW是通过琼脂平板的静态的药物浓度测定所得到的一个抗菌药物浓度范围。
由于体内药物浓度是处于一个动态变化的过程，体外测定的MSW可能并不能完全反映体内的情况。
MSW理论的人体内验证
结核患者需长期应用利福平治疗 20%结核患者前鼻腔有金黄色葡萄球菌定植利福平对金黄色葡萄球菌MIC非常低，而MPC非常高结核患者在整个抗结核治疗期间，前鼻腔的利福平药物浓度均位
药物浓度高于MIC时并不能防止耐药的发生。药物浓度超过MPC时，细菌必须同时发生两次耐药突变才能生
长。而细菌同时发生两次突变情况是很少的（10-14），且人体感染部位细菌的数量不可能达到1014。这样将很难有耐药突变体被选择出来。 MPC是一个治疗中严格限制耐药突变体选择的抗菌药物浓度阈值。
目前的抗菌药物治疗策略
使药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占绝对优势的药物敏感菌而把少量的耐药突变体完全交给病人的免疫系统来清除。
目前治疗策略存在的问题
对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。
✓ 单次自发突变频率：10-7 (10-6～10-8) ✓ 人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu ✓ 结果：许多耐药突变体出现
耐药突变体的选择性富集
2 in 1 billion 200 in 1 million
20 in 200 million
MIC
免疫系统抑制
野生敏感菌耐药突变体
免疫系统正常
感染清除
扩散
爆发
防止细菌耐药的新策略
抗菌药物
突变频率 ~ 10-7
突变频率 ~ 10-7
野生型
一步耐药突变体
两步耐药突变体
突变频率 ~ 10-14
目前减轻细菌耐药的策略
1 研究细菌耐药机制，指导开发新药 2 防止抗菌药物滥用 3 抗菌药物替换或轮换使用 4 抗菌药物多样化用药
1990-2004年上海地区大肠埃希菌对哌拉西林的耐药率变迁
%
张婴元,等.中华医学杂志,2006,86:12-16.
细菌耐药增加给我们的启示
研究具体的耐药机制并不能 1 完全解决广泛的耐药问题
耐药突变选择窗
（mutant selection window，MSW）
MSW理论
当血清或组织液药物浓度低于MIC时，治疗无效但也不会导致耐药突变体的选择性富集。
药物浓度高于MPC时，细菌要生长须同时发生两次或两次以上耐药突变，因而不仅治疗成功而且也很难出现耐药突变体的选择性富集。
药物浓度处于MSW内时，即使临床有很高的治疗成功率，但也很容易出现耐药突变体的选择性富集。
防耐药变异浓度(MPC)
细菌恢复生长比例
10-1 10-3 10-5 10-7 10-9
MIC99 MIC99
C-8-H C-8-OMe
MPC
MPC
0.01
0.1
1
10
FQ浓度 (µg/ml)
M. bovis BCG . Dong et al. AAC，1999；43：1756-58
MPC是防止耐药的一个抗菌药物浓度阈值
耐药突变选择窗相关研究
耐药：细菌性感染治疗面临的难题
抗菌药物的广泛应用
使细菌性感染得到很好控制
大量抗菌药物应用，特别是不合理应用所造成的细菌耐药
纵观细菌耐药现象，无论社区还是院内感染，既没有不耐药的细菌，也没有对细菌仍然保持完全抗菌活性的药物
寻找克服或缓解细菌耐药的方法
已经成为刻不容缓的艰巨任务
MSW在体内是否存在。
MSW理论的体外PK/PD模型验证
莫西沙星 (μg/ml) MIC (mg/ml)
给药方案
10 1
0.1
恢复生长细菌MIC
A
0.3
0.2 MPC
MIC
0.1
0
0.3
10
B
0.2
1
MPC
MIC
0.1
0.1
0
治疗前 24 h
48 h 72 h
10
C
0.3
0.2
1
MPC
MIC
0.1
0.1
0
24 48 72 96 120
时间 (h)
Firsov . Antimicrob Agents Chemother, 2003;47:1604-13.
MSW理论的动物体内验证
MSW理论的动物体内验证
Cui J, et al. J Infect Dis, 2006 ,194:1601-1608.
（感染细菌数量： < 1Prevention Concentration，MPC）
含抗菌药物的琼脂平板
孵育
接种 >1010 细菌
菌落生长
无菌落生长
高于野生型菌株MIC 的抗菌药物浓度
高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度
✓ 当抗菌药物浓度高于耐药突变的体MIC时，细菌需要两次突变才能生长
Concentration
Selective Pressure
MIC
Selective Pressure Time
目前以MIC为基础的临床治疗
应用临床有效的最小剂量较少的副作用和耐受性低花费
传统抗菌药物治疗的弊端
传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量，很可能使药物浓度落在MSW 内，从而导致耐药突变体的选择性富集。
目前的抗菌药物治疗的剂量 2 策略可能存在一定问题
细菌耐药产生的两个条件
1
细菌发生耐药突变，产生耐药突变体
耐药突变体在菌群中的选择 2 性富集扩增，成为优势亚群
细菌耐药的产生过程
耐药基因的产生 1 . 自发突变 2 . 水平转移
无法阻断
耐药突变体产生
可以阻断
耐药突变体在菌群中的选择性富集
产生抗菌药物耐药
MSW的临床意义
抗生素浓度<MIC
药物敏感菌株和出现的第一步耐药突变体的生长均不被抑制，没有耐药突变体的选择增殖
抗生素浓度>MPC
药物敏感菌株和出现的第一步耐药突变体的生长均被抑制，也没有耐药突变体的选择增殖
抗生素浓度在MSW内
耐药突变体被选择扩增，导
致耐药发生
耐药突变体选择的传统解释
✓ 双次突变的可能性是很小的：(10 ~ 610-8)2 = 10-12 ~ 10-16
防耐药变异浓度（MPC）
MPC是指抑制菌群中所有一步耐药突变体生长所需的最低抗菌药物浓度。
或指：在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。
用于评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变体生长的能力。