下载文档原格式
作者单位:南京军区南京总医院呼吸内科,江苏南京210002 E-mail:shichen56@hotmail1com 临床用药关注抗菌药物的防突变浓度施 毅,苏 欣【文章编号】1005-2194(2006)01-0075-03 【中图分类号】R5 【文献标识码】A 随着抗菌药物的广泛使用,细菌耐药问题变得越来越严重。
为了减少细菌耐药,除了研究新型抗菌药物以外,近期把重点放在了建立在现有抗菌药物基础之上,以改变用药剂量或方法为特征的新的治疗策略上,提出了一些新的概念,其中颇为引人注目的是抗菌药物的防突变浓度(mutant prevention concentration,MPC)。
1 MPC及其相关概念MPC是由Zhao等[1]在新氟喹诺酮类药物(fluoro2 quinolone,FQ)研究中提出来的评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变菌株生长能力的概念,是指防止单次突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。
他们认为,在细菌的耐药方式中有两个条件必须同时存在:一是菌株产生耐药突变,二是突变菌株在细菌群中得到选择性富集。
细菌自发的基因突变大多是由于DNA合成过程的自然出错或耐药基因在细菌中水平转移等。
目前人们还无法阻断这种基因突变菌株的产生,但自发基因突变的频率往往很低(10-8～10-6),如果没有得到选择性增菌,突变菌株很容易被宿主防御系统消灭,无法形成耐药菌扩散。
而目前基于最低抑菌浓度(MIC)与药-时曲线下面积(AUC)的治疗策略,细菌只要发生一步耐药突变,就可能成为优势生长群而富集扩增。
如果抗菌药物达到较高的临界浓度(如MPC)时,病原菌要生长必须同时发生2次耐药突变才可能形成选择性富集,而同时发生2次耐药突变的频率约为10-16～10-12,由于人体感染部位细菌数量几乎不可能达到1012以上,因此,这种情况下形成耐药菌株选择性富集的可能性将极小[1]。
MPC正是基于这一想法而提出的解决细菌耐药问题的理论。
抗菌药物防细菌耐药突变选择浓度MPC研究进展【关键词】抗菌本文拟综述MPC的概念、理论依据、测定方法，抗菌药物浓度和结构对细菌耐药突变菌株选择的影响。
1 抗菌药物MPC1．1 MPC的概念MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。
这一概念是1999年由Drlica K等［4］提出，用于评价抗菌药物抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。
1．2 MPC的理论依据细菌产生耐药自发突变发生频率很低，仅为107 (106～108)，如果耐药突变菌株没有得到选择性增菌很容易被宿主防御系统清除。
而目前基于MIC的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增。
病原菌同时发生两次耐药突变的频率约为1014，这样耐药突变菌株的出现的可能性将极小。
MPC正是基于这一想法，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变菌株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决细菌耐药问题。
1．3 MPC的测定方法标准的MIC测定使用104～105CFU细菌，而细菌自发突变的频率仅为107，因此MIC测定时几乎不能发现耐药突变菌株。
由于人体感染部位的细菌数量很少能超过1010CFU，且从1010CFU 细菌中能敏感地发现耐药突变菌（103），同时超过1010CFU在操作起来具有一定困难，因此规定MPC测定时使用数量为1010CFU的细菌。
2 耐药MSW2．1 MSW的概念MIC与MPC之间的浓度范围即定义为MSW。
当药物浓度大部分时间处于MSW内时，耐药突变菌株被选择性富集扩增。
MSW与传统的药效理论有着明显的区别：传统理论认为，在抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药；而MSW 认为只有药物浓度高于MIC并低于MPC时，才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。
这种区别是非常重要的，因为传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量，很可能使药物浓度落在MSW内，从而导致耐药突变菌株的选择性富集。
