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龙源期刊网 甲基丙二酸血症作者：金丽文来源：《健康必读（上旬刊）》2018年第02期摘要：甲基丙二酸血症（MMA）是我国最常见的有机酸代谢障碍，临床表现无特异性，目前诊断主要依赖串联质谱及基因检测，治疗主要关键词：甲基丙二酸血症；临床表现；治疗中图分类号：R725 文献标识码：A 文章编号：1672-3783（2018）02-0218-01随着串联质谱等技术的应用，有机酸代谢障碍的发病率逐年上升。
其中甲基丙二酸血症（MMA）是我国最常见的有机酸代谢障碍，占总数的50%-60%。
我国甲基丙二酸血症的总体发病率尚无确切统计，有多中心研究数据提示大约为1/3.7*104[1] 。
现就甲基丙二酸血症发病机制、临床表现及治疗进行阐述。
1 发病机制甲基丙二酸是蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MCM缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸、3-羟基丁酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤[2]。
由于甲基钴胺素还是同型半胱氨酸合成蛋氨酸的辅酶，当甲基钴胺素合成缺陷（CblC、CblD、CblF ）时，同型半胱氨酸不能在蛋氨酸合成酶作用下去甲基化成蛋氨酸，就会造成甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。
根据酶缺陷类型的不同将 MMA 分7种类型，其中MCM 缺陷包括 MCM 完全缺乏（ mut0）和部分缺乏（mut-） 2 种类型[3]；钴胺素代谢障碍包括 CblA、CblB、CblC、CblD、CblF 5 种类型。
mut0、mut-、CblA 和CblB 型表现为单纯型 MMA， CblC、CblD 和 CblF 型则表现为MMA 伴同型半胱氨酸血癥（简称合并型MMA）。
合并型 MMA 是 MMA 中较常见的类型，其中 CblC 亚型是我国 MMA 伴同型半胱氨酸血症中最常见的类型。
世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第89期41·临床研究·单纯型甲基丙二酸血症患者临床和遗传特点及治疗效果分析路钰夏（河南省郑州市儿童医院，河南 郑州 450000）摘要：目的分析单纯型甲基丙二酸血症（MMA）患者治疗效果及遗传与临床特点。
方法回顾分析2013年2月至2016年2月于本院医治的单纯型MMA患者64例，本组均补充维生素B12、左旋肉碱及特殊奶粉，限制摄入蛋白质含量，观察本组临床表现及治疗前后尿有机酸、C3水平。
结果单纯型MMA临床表现较复杂；治疗后甲基枸缘酸、甲基丙二酸、C3、C3:C2水平比治疗前低（P<0.05）。
结论单纯型MMA临床表现较多，其主要病因为MUT缺陷，需进行早期诊断与治疗，对新生儿进行筛查为早期诊断的关键因素。
关键词：单纯型甲基丙二酸血症；遗传特点；疗效中图分类号：R179 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.89.0370 引言甲基丙二酸血症（MMA）属于较普遍有机酸血症，表现为染色体呈现隐性遗传，其主要类型为辅酶钴胺素与甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM），由该类型酶代谢缺陷引发，而甲基钻胺素属于同型半胱氨酸（Hcy）合成的蛋氨酸辅酶[1-2]。
本研究针对确诊的64例单纯型MMA患者资料予以回顾性分析，探究其临床与遗传特点，分析如下所示：1 资料和方法1.1 资料。
回顾分析2013年2月至2016年2月于本院医治的单纯型MMA患者64例，男女比例为34：30，其中临床患者47例，新生儿筛查17例，接受对MUT基因缺陷分析者45例，本组均取得院伦理委员会及其家长同意并进行检查。
1.2 方法。
1.2.1 常规检查：进行常规便、尿、血生化检查，对血糖、电解质、叶酸、血氨、维生素B12、肝肾功能等评估。
1.2.2 诊断方法：选择尿气相色谱质谱检测MMA和代谢产物水平，当MMA比常规值（0.2-3.6mmol/mol肌酐）高出100倍，排除维生素B12、叶酸缺乏引发的MMA，判断属于遗传性。
【摘 要】 以痉挛性截瘫为突出表现的甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）就诊于神经内科者多属于晚发型，主要表现为慢性进展性痉挛性截瘫，认知功能下降，癫痫发作，可合并精神症状，实验室检查可有高同型半胱氨酸血症、贫血、酮尿及血尿，头颅ＭＲ典型改变为脑萎缩及对称性基底节改变，脑电图主要表现为背景慢节律及局灶性癫痫样放电，对维生素Ｂ１２治疗有效，临床上误诊率高，及时诊断和早期治疗可改善预后。
文章对以痉挛性截瘫为突出表现的ＭＭＡ１９例患者的临床特征及治疗方法进行分析，为临床医师提供经验。
【关键词】 甲基丙二酸血症；痉挛性截瘫；癫痫；诊断；治疗【ＤＯＩ】 １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１ ６４５０．２０２０．１２．００７Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ１９ｃａｓｅｓｏｆｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａｗｉｔｈｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａ ＨｏｕＹｕｅ，ＣｈｕＭｉｎ，ＧａｏＬｅｈｏｎｇ，ＷａｎｇＬｉ，ＬｉｎＹｉｃｏｎｇ，ＹｅＪｉｎｇ，ＲｅｎＬｉａｎｋｕｎ，ＬｉｕＡｉｈｕａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＸｕａｎｗｕＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５３，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＬｉｕＡｉｈｕａ，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｕａｈ８１８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ（ＭＭＡ）ｗｉｔｈｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａａｓｔｈｅｐｒｏｍｉｎｅｎｔｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｉｓｍｏｓｔｌｙｌａｔｅ ｏｎ ｓｅｔｉｎｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．Ｔｈｅｍａｉｎｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓａｒｅｃｈｒｏｎｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅ，ｓｅｉｚｕｒｅｓ，ａｎｄｍｅｎｔａｌｓｙｍｐｔｏｍｓ．，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓｍａｙｈａｖｅｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ，ａｎｅｍｉａ，ｋｅｔｏｎｕｒｉａａｎｄｈｅｍａｔｕｒｉａ，ｔｙｐｉｃａｌｈｅａｄＭＲｃｈａｎｇｅｓａｒｅｂｒａｉｎａｔｒｏｐｈｙａｎｄｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｂａｓａｌｇａｎｇｌｉａｃｈａｎｇｅｓ，ＥＥＧｍａｉｎｌｙｍａｎｉｆｅｓｔｓａｓｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｓｌｏｗｒｈｙｔｈｍａｎｄｆｏｃａｌｅｐｉｌｅｐｓｙＳｕｃｈｄｉｓｃｈａｒｇｅｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｆｏｒｖｉｔａｍｉｎＢ１２ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓｒａｔｅｉｓｈｉｇｈ．Ｔｉｍｅｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｅａｒｌｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｏｆ１９ｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡｗｉｔｈｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａａｓｔｈｅｐｒｏｍｉｎｅｎｔｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃａｄｅｍｉａ；Ｓｐａｓｔｉｃｐａｒａｐｌｅｇｉａ；Ｓｅｉｚｕｒｅ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 甲基丙二酸血症（ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃａｄｅｍｉａ，ＭＭＡ）是一种常染色体隐性遗传代谢病，是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，于１９６７年首次被报道［１］。
甲基丙二酸血症这是一个多月的毛头，面容上看不出有什么特殊，在外院治疗新生儿黄疸时，偶尔发现血小板少，大多持续在40～50×10#9/L之间，追问病史呢，除了吃奶呛奶，别的没什么异常表现。
这次也主要是因为吃奶呛奶后突然气急/口唇发紫来看诊的。
查体时有些发热39度，心率/血压/血氧都正常，甲床有些苍白，双肺听诊有哮鸣音，肝肋下3cm，脾肋下1cm。
门诊血常规：CRP<1 WBC 6.6×10#9/L GR占17. 1% LY占73.9% RBC 2.16×10#9/L HGB 70g/L PLT 74×10#9/L。
拟诊为二系减少原因待查/贫血/吸入性肺炎住院后，就开始紧锣密鼓的做各种检查，查了血气/肝肾功/心肌酶/血培养/痰培养/外周血涂片/网红/胸片/心电图，做了骨穿（因为想明确会不会是ITP，MODS，噬血细胞综合征之类）。
肝肾功及电解质中除了ALB稍低29.4g/L外，其余均正常，CK 217 CK-MB 59 升高的并不太多，血气分析示阴离子间隙正常的代酸表现：PH 7.28，HCO3- 16mm ol/L，SBE -9.4。
骨穿示粒系增生明显，巨核细胞减少，网红升高3.3%。
因为外周血涂片示：淋巴细胞80%，然后加查了CMV/EBV/HSV等病毒抗体（结果均阴性）以及细胞免疫与体液免疫系列(IgG，CD3,CD4,CD8轻度降低，CD19高)。
痰培养：肺炎克雷伯杆菌。
血液科会诊之后说不考虑血液病，更像是因为重症肺炎所致的贫血与血小板低。
治疗呢，也就是以抗感染，纠正酸碱平衡紊乱为主。
后来的一周内，这个孩子肺部感染控制好转，血小板也莫名其妙的升到了正常范围，但红细胞却直线下降，血红蛋白低到了58g/L，而相关的血管内溶血或血管外溶血证据均为阴性。
入院10天后，自己升到正常范围的血小板又开始慢慢下降，一直至降到20×10#9/L，再也没有恢复正常过。
㊃论著㊃基金项目:河北省医学科学研究课题计划甲钴胺治疗甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症(20190599)通信作者:白欣立,E m a i l :s i n d yw h i t e @163.c o m 甲基丙二酸血症的临床表型及基因特征分析赵婉晴,张亚男,魏晨曦,白欣立(河北医科大学第二医院儿科,河北石家庄050000) 摘 要:目的 探讨m u t 型甲基丙二酸血症(m e t h yl m a l o n i ca c i d e m i a ,MMA )的临床特点㊁实验室检查及基因型,为m u t 型MMA 的诊断与治疗提供依据㊂方法 回顾性分析2015年12月至2020年6月于河北医科大学第二医院儿科内分泌遗传代谢诊室诊治的18例m u t 型MMA 患儿的临床表现㊁一般检查㊁血尿代谢㊁基因检测结果㊂结果 m u t 型MMA 患儿多于1岁内发病,主要临床表现为呕吐㊁嗜睡,严重者甚至出现抽搐㊁呼吸困难㊁意识障碍㊂18例患儿均为甲基丙二酰辅酶A 变位酶基因(m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e g e n e ,MU T )基因突变,共检测出20种突变,突变位点主要是c .729_730i n s T T ,且突变类型多样化㊂结论 m u t 型MMA 临床表现不典型,血尿代谢可供参考,基因检测是临床分型的可靠依据,且基因突变位点多样化㊂关键词:甲基丙二酸血症;M U T 基因;m u t 型中图分类号:R 725.8 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)02-0145-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.02.010M e t h y l m a l o n i c a c i d e m i a :c l i n i c a l p h e n o t y pe a n d g e n e t i c c h a r a c t e r i s t i c s Z h a o W a n q i n g ,Z h a n g Ya n a n ,W e i C h e n x i ,B a iX i n l i D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H eb e iM e d ic a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o nd i n g a u t h o r :B a iX i n l i ,E m a i l :s i n d yw h i t e @163.c o m A B S T R A C T :O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,l a b o r a t o r y e x a m i n a t i o na n d g e n o t y p eo fm u t -t y p e m e t h y l m a l o n i c a c i d e m i a (MMA )t o p r o v i d eb a s i sf o rt h ed i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fm u t -t y p e MMA.M e t h o d s A r e t r o s p e c t i v ea n a l ys i so fc l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n ,g e n e r a le x a m i n a t i o n ,s e r u m a n d u r i n e m e t a b o l i s m ,g e n ed e t e c t i o n r e s u l t s o f 18c h i l d r e nw i t hm u t -t y p eMMAa d m i t t e d t o t h e p e d i a t r i c e n d o c r i n o l o g y ,g e n e t i c s a n d m e t a b o l i s mc l i n i co f t h eS e c o n dH o s p i t a l o fH e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y f r o m D e c e m b e r 2015t o J u n e 2020w a s p e r f o r m e d .R e s u l t s M u t -t y p e MMA w e r e c o mm o ni nl e s st h a n1y e a r i n f a n t ,i nt h o s e p a t i e n t s ,m a i nc l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s p r e s e n t e dv o m i t i n g ,d r o w s i n e s s ,e v e n c o n v u l s i o n s ,d y s pn e a a n dd i s t u r b a n c eo f c o n s c i o u s n e s s i ns e v e r e .G e n em u t a t i o no f 18c h i l d r e nw a s c a u s e db y m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e (MU T ),d e t e c t i n g t o t a l l y 20m u t a t i o n s ;t h em u t a t i o n s i t e sw e r em a i n l y c .729_730i n s T T ,a n dw i t hd i v e r s i f i c a t i o no fm u t a t i o n t y p e s .C o n c l u s i o n M u t -t y p eMMA ,a a t y p i c a l c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s ,s h o u l db e r e f e r e n c eu r i n em e t a b o l i s m ,g e n e t i c t e s t i n g isc o n s i d e r e dt ob ear e l i a b l ee v i d e n c e f o rc l i n i c a l c l a s s i f i c a t i o n w i t hd i v e r s i f i c a t i o no fm u t a t i o n t y pe s .K E Y W O R D S :m e t h y l m a l o n i c a c i d e m i a ;M U T g e n e ;m u t t y pe 甲基丙二酸血症(m e t h yl m a l o n i ca c i d e m i a ,MMA )是一种常染色体隐性遗传代谢病,由甲基丙二酰辅酶A 变位酶(m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e ,M C M )及其辅因子钴胺素(维生素B 12)代谢障碍引起㊂患者体内甲基丙二酸及其代谢产物异常蓄积,导致神经㊁肾脏㊁血液等多个系统受损[1-2]㊂MMA 可发病于任何年龄,大部分患者为早发型,在生后数分钟至数周内出现临床症状,主要表现为反复呕吐㊁嗜睡㊁昏迷㊁脱水㊁血氨升高等,病死率高,预后较差,长期并发症主要表现为神经和肾脏的损伤[3]㊂患者基因突变类型不同,发病时间㊁病情严重程度㊁临床表现也千变万化[4-7]㊂根据血清同型半胱氨酸水平是否升高,MMA 分为合并型和单纯型㊂单纯型仅表现为MMA ㊁不伴随血清同型半胱氨酸水平的升高,包括:m u t 型㊁c b l A 型㊁c b l B 型及c b l D 型[8]㊂其中,m u t 型是最常见的单纯型MMA ,为甲基丙二酰辅酶A 变位酶基因(m e t h y l m a l o n y l -C o A m u t a s e g e n e,MU T )基因突变所致,以反复出现的难以纠正的代谢紊乱为主要表现㊂本研究对河北医科大学第二医院儿科内分泌遗传代谢诊室诊治的18例m u t 型MMA 患儿的临床资料进行了回顾性分析,并对相关文献进行复习,为m u t 型MMA 的临床诊断及治疗提供依据㊂1 资料与方法1.1 病例选择 收集2015年12月至2020年6月㊃541㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.于河北医科大学第二医院儿科内分泌遗传代谢诊室诊治的m u t型MMA患儿18例,男11例,女7例㊂其中5例通过新生儿筛查确诊,其余13例为发病后确诊㊂所有患儿分别来自于不同的家庭,父母均非近亲结婚,母亲怀孕史及患儿出生史均无异常表现㊂本项研究经过河北医科大学第二医院伦理委员会批准,所有检查均获得了患儿及家属同意㊂1.2方法回顾性分析患儿的临床资料,包括:①临床表现:抽搐㊁呕吐㊁嗜睡㊁喂养困难等;②一般检查:血氨㊁同型半胱氨酸㊁肝功能㊁肾功能㊁β2微球蛋白㊁胱抑素C;③基因检测:S a n g e r测序或高通量测序;④氨基酸及酰基肉碱检测:丙酰肉碱(p r o p i o n y l c a r n i t i n e,C3)㊁乙酰肉碱(a c e t y l c a r n i t i n e,C2)㊁C3/ C2㊁游离肉碱(f r e e c a r n i t i n e,C0)㊁甲硫氨酸(m e t h i o n i n e,M e t);⑤尿有机酸检测:甲基丙二酸㊁甲基枸橼酸-4及3-羟基丙酸㊂其中氨基酸㊁酰基肉碱检测采用气相色谱-质谱联用技术检测,尿有机酸测定采用气相色谱-质谱联用技术检测㊂2结果2.1临床表现及一般检查18例m u t型MMA患儿中,男11例,女7例㊂5例经新生儿遗传代谢病串联质谱筛查确诊,其余患儿就诊年龄为3天至4岁㊂13例非新生儿筛查确诊的患儿中,1岁内发病9例,为早发型,表现为喂养困难㊁呕吐㊁嗜睡㊁精神不佳㊁生长发育落后等;1岁后发病4例,为晚发型,多表现为呕吐㊁抽搐㊁精神不佳等㊂患儿临床表现多样化㊁无特异性,呕吐7例,精神不佳5例,嗜睡4例,生长发育落后于同龄正常儿童4例,喂养困难3例,呼吸深大3例,抽搐2例,发热2例,恶心㊁意识不清㊁腹泻各1例㊂18例m u t型MMA患儿中,同型半胱氨酸均正常(缺失数据者除外),肝功能均无明显异常㊂大部分患儿发病时血氨水平有所升高,且造成不同程度的肾损伤㊂见表1㊂表118例m u t型MM A患儿临床表现及一般检查编号性别发病年龄临床表现同型半胱氨酸(μm o l/L)血氨(μm o l/L)肝功能尿素(mm o l/L)尿酸(μm o l/L)肌酐(μm o l/L)β2微球蛋白(m g/L)胱抑素C(m g/L)1男3天呕吐㊁嗜睡㊁呼吸深大--无明显异常-----2女4天精神不佳㊁嗜睡4.767无明显异常2.4045.0018.01.700.79 3女5天喂养困难,呕吐,嗜睡,呼吸深大5.8108无明显异常6.40504.0022.00.701.38 4男1月喂养困难,抽搐,生长发育落后5.158无明显异常-----5男3月呕吐㊁精神不佳--无明显异常-----6女5月23天呼吸加快,嗜睡,生长发育落后2.547无明显异常2.4045.0018.01.70-7男6月喂养困难,呕吐,精神不佳㊁生长发育落后1.275无明显异常6.62903.0039.81.343.30 8男9月28天生长发育落后6.357无明显异常4.95270.6032.32.860.87 9女10月28天恶心㊁呕吐8.440无明显异常10.19748.0051.35.440.1910男2岁腹泻㊁呕吐㊁发热㊁精神不佳伴呼吸深大--无明显异常-----11男2岁抽搐,意识不清,精神不佳10.266无明显异常5.88889.9044.11.320.78 12女4岁呕吐㊁发热4.856无明显异常2.21232.0034.22.34-13男4岁-5.559无明显异常7.70551.0089.74.964.14 14男-新生儿筛查4.123无明显异常3.29210.9016.42.091.11 15男-新生儿筛查2.749无明显异常7.92147.0034.73.64-16女-新生儿筛查8.634无明显异常3.74195.7033.13.211.31 17男-新生儿筛查5.111无明显异常-----18女-新生儿筛查6.3111无明显异常10.60484.0048.72.511.54注:同型半胱氨酸:0~15μm o l/L;血氨:9~30μm o l/L;肾功能(女孩),尿素:2.60~7.50mm o l/L㊁尿酸:155.00~357.00μm o l/L㊁肌酐:41.0~73.0μm o l/L;肾功能(男孩),尿素:3.10~8.00mm o l/L㊁尿酸:208.00~428.00μm o l/L㊁肌酐:57.0~97.0μm o l/L;β2微球蛋白:1.30~2.70m g/L;胱抑素C:0.59~1.03m g/L2.2血尿代谢及基因检测18例患儿普遍出现血C3升高,C3/C2升高;尿有机酸中,甲基丙二酸显著升高,甲基枸橼酸-4有不同程度的升高㊂18例患儿均为M U T基因突变,复合杂合变异16例,共检测到34个突变位点,累计20种,突变主要集中在E x o n3,共计10次,突变频率为29.4%(10/34);E x o n6共计5次,突变频率为14.7%(5/34);E x o n2共计4次,突变频率为11.8%(4/34)㊂基因突变类型多样化,包括10种错义突变,具体为:c.1808G>A㊁c.323G> A㊁c.599T>C㊁c.1106G>A㊁c.424A>G㊁c.1663G >A㊁c.1280G>A㊁c.947A>C㊁c.914T>C㊁c.1295A>C;无义突变5种:c.1741C>T㊁c.2179C㊃641㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.>T ㊁c .1630-1631d e l i n s T A ㊁c .2009G>T ㊁c .2080C >T ;移码突变2种:c .755d u pA ㊁c .920_923d e l ;整码突变1种:c .1233_1235d e l C A T ;剪切位点突变1种:c .1677-1G>A ;插入突变1种:c .729_730i n s T T ;起始密码子突变1种:c .556A>G ;内含子突变1种:c .1084-10T>C ㊂突变次数最多的位点为c .729_730i n s T T ,突变频率为14.7%(5/34),其次为c .323G>A ㊁c .1106G>A ,突变频率分别为11.8%(4/34)㊁8.8%(3/34)㊂见表2㊂表2 18例m u t 患儿基因检测与血尿代谢结果编号基因型C 0(μm o l /L )C 2(μm o l /L )C 3(μm o l /L )C 3/C 2M e t(μm o l /L )甲基丙二酸(μm o l /L )甲基枸橼酸-4(μm o l /L )3-羟基丙酸(μm o l /L )1c .1106G>Ac .1233_1235de lC A T 33.9514.9335.022.3523.39253.30(一)23.60(二)23.6038.502c .2179C >Tc .729_730i n s T T 58.6943.3124.020.567.77162.30(一)1.00(二)1.006.703c .729_730i n s T T c .424A>G -----75.20--4c .729_730i n s T T c .2009G>T --32.661.37-753.10(一)6.00(二)6.00-5c .1808G>A c .1084-10T>C 14.5124.1715.160.6317.80273.50--6c .323G>A c .1106G>A25.4411.544.710.4130.1629.70(一)0.70(二)0.70-7c .323G>Ac .729_730i n s T T 56.3141.5154.651.3215.23171.80(一)4.80(二)4.8016.608c .323G>A c .424A>G--19.340.29-415.00--9c .1630-1631d e l i n s T A c .914T>C 116.8677.7449.300.6315.90278.10(一)3.80(二)3.802.6010c .599T>C c .755d u pA 86.8334.3610.360.3133.5934.36(一)1.10(二)1.10-11c 1295A>C 44.5629.6310.050.3414.63125.30(一)6.00(二)4.2013.5012c .1280G>A c .2080C >T 5.189.797.120.7319.58595.80--13c .947A>C c .755d u pA 535.8588.3053.120.6018.8249.30(一)0.00(二)0.000.0014c .1663G>A 8.475.688.571.51-172.80--15c .1106G>A c .323G>A 16.6021.957.850.3619.78165.80(一)8.60(二)8.60141.5016c .1741C >T c .556A>G35.8716.177.170.4423.5545.10--17c .1677-1G>A c .1663G>A26.1514.613.380.2318.8257.50(一)0.90(二)0.500.9018c .729_730i n s T Tc .920_923de l-----96.50(一)1.40(二)1.002.20注:C 0:9.50~60.00μm o l /L ㊁C 2:5.00~55.00μm o l /L ㊁C 3:0.40~5.00μm o l /L ㊁C 3/C 2:0.02~0.20μm o l /L ㊁M e t :8.50~45.00μm o l /L ㊁甲基丙二酸:0.00~4.00μm o l /L ㊁甲基枸橼酸-4(一)(二):0.00~0.70/0.80μm o l /L ㊁3-羟基丙酸:0.00~0.40μm o l /L3 讨 论MMA 是以有机酸代谢紊乱为特点的罕见遗传病,由M C M 及其辅因子钴胺素(维生素B 12)代谢障碍引起,主要遗传方式为常染色体隐性遗传,甲基丙二酸和代谢物的异常蓄积导致患儿出现各种各样的临床症状㊂M C M 完全或者部分活性丧失为单纯型MMA (即m u t 型),表现为M C M 的辅因子钴胺素(c b 1A ㊁c b 1B ㊁c b 1D -MMA ㊁c b 1H )的转运及合成障碍或缺乏M C M [2,9]㊂其中M U T 基因突变是国内外最常见的单纯型MMA 突变类型,据有关文献报道,目前M U T 基因突变类型约250多种[2,10]㊂单纯型MMA 的临床表现为非特异性㊂本研究㊃741㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.中,18例m u t型MMA患儿临床表现较为复杂,基因类型不同的患儿临床表现也存在相似之处,多表现为呕吐㊁嗜睡㊁精神不佳㊁喂养困难等,严重者甚至出现抽搐㊁呼吸困难㊁意识障碍等,与既往文献报道一致[10]㊂当患儿出现多系统表现时,临床上应怀疑MMA的可能性㊂本研究中,5例于新生儿筛查时确诊,占比27.8%,高于国内其他文献报道比例[10-11]㊂新生儿筛查检出率的提高说明,我国对于新生儿早期筛查越来越重视,新生儿筛查对MMA的早诊断㊁早治疗至关重要㊂目前,我国有越来越多的地区开展了新生儿串联质谱筛查项目,有利于准确㊁及时地诊断多种疾病㊂本研究中,早发型9例,占比69.2%,为主要发病类型,最主要的临床表现为嗜睡㊁呕吐㊁喂养困难㊁精神不佳,可合并发热㊁抽搐㊁呼吸困难㊁生长发育落后等表现,但上述症状在婴幼儿期特异性较差[12]㊂因此,当患儿存在相关家族史或出现不明原因发热㊁抽搐㊁呼吸困难㊁生长发育落后等症状时,应考虑到MMA的可能性,及时对患儿进行血尿代谢的筛查及基因检测以排除诊断㊂基因检测技术的不断提高为MMA的诊断提供了帮助,使越来越多的患儿得以早期诊断,并在临床症状出现前得到及时治疗㊂随着二代测序技术的发展,基因检测是确诊MMA及其分型最可靠的方法㊂M U T基因位于染色体6p12.3区域,共包含13个外显子,全长约35k b[12]㊂M U T基因在不同种族中存在差异,在日本主要为c.349G>T(p.E117X)㊁c.385 +5G>A(I V S2+5G>A)㊁c.1106G>A(p. R369H)㊁c.1481T>A(p.L494X)㊁c.2179C>T(p. R727X),在印度主要为c.1863A>T(p.K621N)㊁c. 1943G>A(p.G648D)㊁c.1889G>A(p.G630E);在西班牙人中以c.322C>T(p.R108C)最常见;在黑色人种中以c.2150G>T(p.G717V)最常见;在我国,主要报道位点为c.729_730i n s T T(p.D244L f s* 39)㊁c.1106G>A(p.R369H)等[11]㊂本研究中,对18例m u t型MMA患儿进行S a n g e r测序或高通量测序,其父母均为正常无表型,采用S a n g e r验证,患儿基因突变均为杂合,共检测到20种突变位点:c. 323G>A㊁c.599T>C㊁c.1106G>A㊁c.424A>G㊁c. 1663G>A㊁c.1280G>A㊁c.947A>C㊁c.914T>C㊁c.1295A>C㊁c.1741C>T㊁c.2179C>T㊁c.1630-1631d e l i n s T A㊁c.2009G>T㊁c.2080C>14T㊁c. 755d u p A㊁c.920_923d e l㊁c.1233_1235d e l C A T㊁c. 1677_1G>A㊁c.729_730i n s T T㊁c.556A>G㊂其中,最常见的突变类型分别为:c.729_730i n s T T(p. D244f s)5例,占比为14.7%;c.323G>A(p.R108H)4例,占比为11.8%;c.1106G>A(p.R369H)3例,占比为8.8%,与既往报道存在一定的差异,考虑可能与样本量偏小有关[11,13]㊂本研究中,基因突变类型多样化,主要表现为错义突变,共19个,占比55.9%㊂变异位点主要位于N-末端结构域的第2㊁3㊁6外显子,通过引起蛋白质二级结构的改变,从而影响M C M的活性,与既往文献报道一致[14-15]㊂有研究收集了来自中国多家医院c.1663G>A(p. A555T)的复合杂合子患者30例,详细描述了它们的临床特征和生化指标,并与无此位点变异的患者进行了比较,结果显示,存在c.1663G>A(p. A555T)位点突变的患者发病较晚,临床表现较轻,生化异常较轻,对维生素B12的反应性较好,发病率较低,代谢控制较容易,预后较好[16]㊂本研究中,2例c.1663G>A突变位点携带者均为新生儿筛查发现,治疗过程中患儿对维生素B12反应较好,代谢控制较容易,与L i a n g等[16]研究报道一致㊂本研究中,C3升高14例㊁C3/C2升高16例,尿甲基丙二酸升高18例,甲基枸橼酸-4(一)升高10例,甲基枸橼酸-4(二)升高9例,3-羟基丙酸升高8例,与既往文献报道一致,可基本代表此型患儿的血尿代谢特征[17-19]㊂MMA患儿具有临床表现复杂及早发严重的倾向,临床工作中容易出现误诊㊁漏诊㊂为减少这种情况的发生,对于以反复呕吐㊁嗜睡㊁精神不佳等为主诉就诊的患儿,应警惕MMA的可能性㊂尤其对于存在相关家族史或出现不明原因发热㊁抽搐㊁呼吸困难㊁生长发育落后的患儿,应及时进行血尿代谢筛查及基因检测并综合分析,达到早诊断㊁早治疗㊂该病治疗遵循个体化原则,可通过饮食㊁药物㊁手术等方式干预疾病进展,改善患者症状㊂维生素B12治疗有效的患儿饮食无需特殊限制,可主要通过补充维生素B12,其次通过口服左卡尼汀㊁甜菜碱㊁亚叶酸钙可明显改善症状;维生素B12治疗无效或部分有效的患儿主要通过饮食治疗,其次通过补充左卡尼汀㊁特殊奶粉㊁限制摄入蛋白质中氨基酸的含量等方式进行改善[20]㊂最后,对于饮食和药物控制不良的患儿可采取肝脏移植的手段进行治疗㊂有研究对9例接受肝脏移植的MMA肺动脉高压患儿及2例接受肝脏移植和肾脏移植的MMA肺动脉高压患儿进行了回顾性分析,结果表明肝脏移植可明显改善MMA 患儿代谢,提高患儿5年生存率[21]㊂MMA可出现多种并发症,主要包括智力障碍㊁肾小管间质性肾炎伴进行性肾功能衰竭㊁ 代谢性中风 (急性和慢性基底神经节损伤)导致瘫痪性运动障碍,伴有舞蹈症㊁㊃841㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.肌张力障碍㊁四肢瘫痪㊁胰腺炎㊁免疫性损伤㊁视神经萎缩等[22]㊂在治疗过程中,若患儿出现其他系统的损害,可采取对症处理,贫血患儿可补充叶酸㊁维生素B12,脑积水患儿可采取脑脊液引流手术治疗[10]㊂MMA的预后主要取决于诊断㊁分型及治疗的时间,患儿起病时间越早,病情越重,死亡率也越高[23]㊂因此,新生儿串联质谱筛查㊁尿有机酸和基因检测对于MMA的早期诊断起到了至关重要的作用㊂本研究通过对18例m u t型MMA患儿的临床资料进行总结分析,对m u t型MMA的诊断和治疗提供了一定的帮助,希望未来能出现更多更准确的早期诊断方法,使患儿尽早得到有效治疗,有利于改善患儿预后,从而降低患儿的致残率㊁死亡率㊂参考文献:[1]柳悦,王华,王亚丽.甲基丙二酸血症致儿童多系统损伤9例分析[J].中国当代儿科杂志,2016,18(10):1055-1058. [2]李璐,张改秀,阎亚琼,等.甲基丙二酸血症患者临床特征及基因突变分析[J].山西医科大学学报,2020,51(9):986-994.[3]吴海兰,董世霄,刘红,等.新生儿甲基丙二酸血症的临床特点分析[J].山西医科大学学报,2018,49(1):48-52. 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甲基丙二酸血症诊治研究进展
王斐;韩连书
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2008(26)8
【摘要】甲基丙二酸血症是一种常见的有机酸血症,属于常染色体隐性遗传病,临床表现无特异性,以反复呕吐及嗜睡、惊厥等神经系统症状为主.诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相色谱-质谱检测尿甲基丙二酸.对伴有同型半胱氨酸血症患儿,治疗以维生素B12、甜菜碱和左旋肉碱为主;对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入,给予去除异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苏氨酸的特殊奶粉及左旋肉碱治疗为主.维生素B12治疗有效型预后较好,治疗无效型预后较差.
【总页数】4页(P724-727)
【作者】王斐;韩连书
【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室,上海,200092;上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所内分泌遗传代谢病研究室,上海,200092
【正文语种】中文
【中图分类】R725
【相关文献】
1.新生儿甲基丙二酸血症的临床诊治体会 [J], 贾湘杰;刘九月;李同川;贾西燕
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