1岁女童患稀有病甲基丙二酸血症 须终生吃稀缺特制奶粉

罕见病饮食宜忌预防治疗的饮食策略罕见病是指发病率低于每10万人中患病人数不超过5人的疾病。

由于罕见病的发病率低，导致对其了解和研究的人数相对较少，因此对于罕见病的饮食宜忌、预防和治疗的饮食策略也相对较少。

然而，饮食在预防和治疗罕见病中仍然起着重要的作用。

本文将介绍一些常见的罕见病及其饮食宜忌和预防治疗的饮食策略。

一、先天性代谢障碍类罕见病先天性代谢障碍类罕见病是指由于遗传缺陷导致人体无法正常代谢某些物质而引起的疾病。

常见的先天性代谢障碍类罕见病包括苯丙酮尿症、半乳糖血症、卟啉病等。

对于这类疾病，饮食宜忌和预防治疗的饮食策略如下：1. 饮食宜忌- 宜：低蛋白饮食。

由于先天性代谢障碍类罕见病患者无法正常代谢某些物质，因此需要限制相关物质的摄入。

低蛋白饮食可以减少相关物质的摄入，从而减轻病情。

- 忌：高蛋白食物。

高蛋白食物会增加相关物质的摄入，加重病情。

2. 预防治疗的饮食策略- 早期筛查。

对于新生儿，应进行早期筛查，及时发现患病情况，以便进行早期治疗和饮食干预。

- 特殊配方奶粉。

对于无法通过饮食控制的患者，可以使用特殊配方奶粉，以满足其营养需求。

二、免疫系统疾病类罕见病免疫系统疾病类罕见病是指由于免疫系统功能异常导致的疾病。

常见的免疫系统疾病类罕见病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症联合免疫缺陷病等。

对于这类疾病，饮食宜忌和预防治疗的饮食策略如下：1. 饮食宜忌- 宜：均衡饮食。

免疫系统疾病患者需要保持充足的营养，以增强免疫力。

均衡饮食包括合理搭配蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质等营养素。

- 忌：高盐食物。

高盐食物会导致水钠潴留，加重病情。

2. 预防治疗的饮食策略- 补充维生素和矿物质。

免疫系统疾病患者常常伴随着营养不良和维生素、矿物质缺乏。

因此，应适当补充维生素和矿物质，以维持机体正常功能。

- 避免过敏原。

对于存在过敏反应的患者，应避免接触和摄入过敏原，以减轻病情。

三、遗传性疾病类罕见病遗传性疾病类罕见病是指由于遗传缺陷导致的疾病。

作者单位㊀复旦大学附属儿科医院㊀上海，２０１１０２，１分子医学中心，２内分泌遗传代谢科；３共同第一作者通讯作者㊀杨琳，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；陆炜，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２０．０６．０１２婴儿期起病的甲基丙二酸血症４１例病例系列报告邓冬立１，３㊀肖非凡１，３㊀吴冰冰１㊀孙卫华１㊀杨㊀琳２㊀陆㊀炜２㊀周文浩１㊀㊀摘要㊀目的㊀总结婴儿期起病的甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）患儿的首发临床特征和基因突变情况，分析表型与基因型的关联性㊂方法㊀纳入２０１６年６月至２０１９年６月经复旦大学附属儿科医院分子医学中心基因检测发现携带ＭＭＡ已知致病基因的致病或可疑致病变异的婴儿，截取患儿就诊的主要原因㊁临床信息和基因检测结果，按照不同致病基因分组比较患儿的临床表型㊂结果㊀４１例中男２６例，中位起病时间为２１日龄，新生儿期就诊２５例，２８ｄ至６个月就诊１２例， １２个月就诊４例；主要就诊原因为生后反应差（２４例）和遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ（８例）㊂共检出ＭＵＴ基因和ＭＭＡＣＨＣ基因的４７种致病／可疑致病变异㊂ＭＵＴ基因热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ；ＭＭＡＣＨＣ基因热点致病变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂３３例有临床表现的患儿中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异均无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂５例患儿放弃治疗后死亡㊂结论㊀婴儿期出现反应差㊁肌张力异常㊁呼吸系统异常及喂养困难的患儿，应警惕甲基丙二酸血症的可能性㊂ＭＭＡ患儿携带ＭＵＴ基因突变更易出现酸中毒症状，携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变更易合并心肌受累㊂关键词㊀甲基丙二酸血症；㊀早期临床特征；㊀ＭＵＴ基因；㊀ＭＭＡＣＨＣ基因４１ｃａｓｅｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔＤＥＮＧＤｏｎｇｌｉ１，３，ＸＩＡＯＦｅｉｆａｎ１，３，ＷＵＢｉｎｇｂｉｎｇ１，ＳＵＮＷｅｉｈｕａ１，ＹＡＮＧＬｉｎ２，ＬＵＷｅｉ２，ＺＨＯＵＷｅｎｈａｏ１（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１１０２，Ｃｈｉｎａ，１ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＩｎｈｅｒｉｔｅｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ；３Ｃｏ⁃ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒｓ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＬｉｎ，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｉｎ＿ｆｕｄａｎ＠１６３．ｃｏｍ；ＬＵＷｅｉ，ｅｍａｉｌ：ｗｅｉ＿ｌｕ７７＠１６３．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｉｎｉｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆｉｎｆａｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ（ＭＭＡ）ａｎｄｔｏａｎａｌｙｚｅｇｅｎｏｔｙｐｅ⁃ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＩｎｆａｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓＭＭＡｂｙｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｗｅｒｅｒｅｃｒｕｉｔｅｄｆｒｏｍＪｕｎｅ２０１６ｔｏＪｕｎｅ２０１９ｉｎＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓ．Ｗｅｃｏｍｐａｒｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｂａｓｅｄｏｎｇｅｎｏｔｙｐｅ．ＲｅｓｕｌｔｓＦｏｒｔｙ⁃ｏｎｅｉｎｆａｎｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．Ｏｆｔｈｅｍ，ｔｗｅｎｔｙ⁃ｓｉｘｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｍａｌｅｓａｎｄｔｈｅｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆｏｎｓｅｔｗａｓ２１ｄａｙｓ．Ｔｏｔａｌｌｙ，２５ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌａｔｎｅｏｎａｔａｌｔｉｍｅ，１２ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ２８ｄａｙｓｔｏ６ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ，ａｎｄ４ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｆｅｒｒｅｄｔｏｈｏｓｐｉｔａｌｉｎ６ｍｏｎｔｈｓｔｏ１２ｍｏｎｔｈｓｏｆａｇｅ．Ｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｈｉｅｆｃｏｍｐｌａｉｎｔｓｗｅｒｅｐｏｏｒｐｏｓｔｎａｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ（２４ｐａｔｉｅｎｔｓ）ａｎｄｓｕｓｐｅｃｔｅｄＭＭＡｂｙｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎ（８ｐａｔｉｅｎｔｓ）．Ｔｗｏｇｅｎｅｓ（ＭＵＴａｎｄＭＭＡＣＨＣ）ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｆｏｒｔｙ⁃ｓｅｖｅｎｋｉｎｄｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｏｒｌｉｋｅｌｙｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｖａｒｉａｎｔｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ．Ｔｈｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｄｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ，ｃ．３２３Ｇ＞Ａ，ａｎｄｃ．１６７７⁃１Ｇ＞ＡｆｏｒＭＵＴｇｅｎｅ．ＦｏｒＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ，ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，ｃ．５６７ｄｕｐＴ，ａｎｄｃ．８０Ａ＞Ｇｗｅｒｅｈｏｔｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｔｏｔａｌｏｆｔｈｉｒｔｙ⁃ｔｈｒｅｅｐａｔｉｅｎｔｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ，２２ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＵＴｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓａｎｄ１１ｐａｔｉｅｎｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ．Ｆｏｒｔｗｏｇｅｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｉｎｔｈｅｓｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｍｏｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７）；ｈｏｗｅｖｅｒ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｔｈａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｍｕｔａｔｉｏｎｓ（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）．Ａｔｏｔａｌｏｆｆｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｇａｖｅｕｐｔｒｅａｔｍｅｎｔｓａｎｄｄｉｅｄ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＩｎｆａｎｔｓ，ｗｈｏｐｒｅｓｅｎｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｄｙｓｔｏｎｉａ，ａｂｎｏｒｍａｌｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ａｎｄｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ｓｈｏｕｌｄｂｅｃｏｎｓｉｄｅｒｔｈｅｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆＭＭＡ．ＭＭＡｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＭＡＣＨＣｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＵＴｖａｒｉａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｅａｓｉｌｙｐｒｅｓｅｎｔｅｄａｃｉｄｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ；㊀Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；㊀ＭＵＴｇｅｎｅ；㊀ＭＭＡＣＨＣｇｅｎｅ㊀㊀甲基丙二酸血症（ＭＭＡ）又称甲基丙二酸尿症，是一种罕见的先天性有机酸代谢异常导致多系统损伤的疾病，为常染色体隐性遗传病，于１９６８年被首次报道［１］㊂ＭＭＡ是中国患儿最常见的先天性有机酸代谢性疾病，发病率为１／２５００００ １／４８０００［２，３］㊂甲基丙二酸正常情况下在甲基丙二酰辅酶Ａ（ＭＣＭ）及其辅酶钴胺素（ｃｂｌ，即维生素Ｂ１２）的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环㊂ＭＣＭ缺陷或ｃｂｌ代谢异常可导致甲基丙二酸等代谢物蓄积，引起神经系统㊁肾脏等多系统损伤㊂目前研究［４］显示，婴儿期发病的ＭＭＡ起病症状多样，预后较差，但及时诊治可以改善预后㊂本文回顾性分析复旦大学附属儿科医院（我院）分子医学中心通过基因检测确诊的婴儿期发病的ＭＭＡ的临床资料和基因突变情况，促进早期诊断和干预㊂１㊀方法１．１㊀ＭＭＡ的诊断标准㊀质谱检测提示ＭＭＡ，或基因检测证实存在ＭＭＡ相关基因致病变异㊂１．２㊀病例纳入标准㊀①２０１６年６月至２０１９年６月在我院分子医学中心行基因检测，发现ＭＭＡ已知致病基因（ＭＵＴ㊁ＭＭＡＣＨＣ㊁ＭＭＡＡ㊁ＭＭＡＢ㊁ＭＣＥＥ㊁ＭＭＡＤＨＣ㊁ＬＭＢＲＤ１㊁ＡＢＣＤ４㊁ＰＲＤＸ１㊁ＨＣＦＣ１）的致病或可疑致病变异；②诊断年龄＜１岁㊂１．３㊀高通量基因检测㊀在取得患儿父母的知情同意后，采集患儿外周静脉血㊂用ｍｉｎｉｂｌｏｏｄ全血试剂盒（ＱＩＡＧＥＮ公司，德国）提取基因组ＤＮＡ，ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ公司，美国）紫外分光光度仪测定其浓度㊂基于ＩｌｌｕｍｉｎａＨｉｓｅｑ２０００／２５００平台进行序列检测㊂测序覆盖度＞９８％，平均测序深度＞１００ˑ㊂根据我院高通量测序数据分析流程（第２版）［５］对变异进行信息注释和致病性分析㊂１．４㊀资料截取㊀从我院病历系统中获取以下信息：①患儿的性别㊁胎龄㊁出生体重㊁发病年龄㊁分娩方式㊁家族史；②根据ＯＭＩＭ数据库对ＭＭＡ的表型记录，重点收集整理就诊时主要临床表现：发育延迟㊁肌张力异常㊁喂养困难㊁肝损伤㊁呕吐㊁神经影像学改变㊁惊厥㊁心肌受累㊁呼吸系统异常㊁低钾㊁血液学异常㊁酸中毒㊁肾脏受累㊁骨骼异常；③高通量基因检测结果㊂１．５㊀统计学分析㊀采用ＳＰＳＳ２０．０软件㊂计数资料用卡方检验或Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法进行比较㊂Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂２㊀结果２．１㊀一般情况㊀４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿进入本文分析，男２６例，女１５例；中位起病时间为２１日龄（３日龄至１岁），男㊁女患儿中位起病时间分别为１８和２４日龄㊂新生儿期就诊２５例， ６月龄就诊１２例， １２月龄就诊４例㊂主要就诊原因包括：生后反应差２４例，遗传代谢病串联质谱筛查疑似ＭＭＡ８例（其中２例同时有同型半胱氨酸增高）㊂发育迟缓３例，抽搐２例，气促伴呕吐㊁单纯气促㊁肺动脉高压㊁四肢青紫各１例㊂２．２㊀基因检测结果㊀４１例共检出２个基因４７种变异㊂㊀㊀２５例携带ＭＵＴ基因致病／可疑致病变异，２例为纯合变异，其余均为复合杂合变异㊂共检测到３１个不同的变异位点，变异类型为：移码突变９个㊁错义突变２８个㊁剪接供体突变４个㊁终止突变７个㊂热点致病变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ（５例）㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ（４例）㊁ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ（４例）㊂㊀㊀１６例携带ＭＭＡＣＨＣ基因致病／可疑致病变异，均为复合杂合变异㊂检测到１６个不同的变异位点，变异类型：移码突变８个㊁框内缺失突变３个㊁错义突变６个㊁剪接供体突变１个㊁启动子丢失突变１个㊁终止突变１３个㊂热点致病变异：ｃ．６０９Ｇ＞Ａ（８例）㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ（５例）㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ（４例）㊂２．３㊀ＭＵＴ和ＭＭＡＣＨＣ基因缺陷导致ＭＭＡ的临床表型比较㊀８例为新生儿质谱筛查怀疑ＭＭＡ，尚无临床表型，不纳入基因型⁃临床表型比较分析㊂其余３３例中，２２例携带ＭＵＴ基因变异（ＭＵＴ组），１１例携带ＭＭＡＣＨＣ变异（ＭＭＡＣＨＣ组）㊂㊀㊀ＭＵＴ组，男１６例㊁女６例；新生儿期就诊１７例， ６月龄就诊２例， １２月龄就诊３例；中位起病年龄为１１日龄㊂ＭＭＡＣＨＣ组，男７例，女４例；新生儿期就诊５例， ６月龄就诊５例， １２月龄就诊１例；中位起病年龄为２月龄㊂㊀㊀表１显示，２组就诊主要原因差异无统计学意义；２组最常见的表型均为肌张力异常㊁呼吸系统异常和喂养困难，差异无统计学意义㊂ＭＵＴ组更易出现酸中毒（５０．０％ｖｓ９．１％，Ｐ＝０．０２７），ＭＭＡＣＨＣ组更易出现心肌受累表型（３６．４％ｖｓ４．５％，Ｐ＝０．０３７）㊂此外，ＭＵＴ组６例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例代谢性脑病㊁２例脑外隙增宽㊁２例皮下血肿；３例患儿行ＣＴ检查，结果提示１例正常㊁２例脑白质密度减低㊂ＭＭＡＣＨＣ组５例患儿行ＭＲ检查，结果提示１例正常㊁１例脑积水㊁１例白质髓鞘化落后㊁２例脑外隙增宽；１例患儿行ＣＴ检查，结果提示脑积水㊂２．４㊀死亡患儿分析㊀５例患儿放弃治疗后死亡，包括多脏器功能衰竭３例，脑疝和严重脑积水各１例㊂２例携带ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ／ｃ．７８７Ｇ＞Ａ和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ／ｃ．１６７９Ｇ＞Ａ，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂３㊀讨论㊀㊀ＭＭＡ常见于新生儿和婴幼儿，因其临床表现缺乏特异性而容易误诊，得到及时诊治者预后较好㊂本研究４１例＜１岁起病的ＭＭＡ患儿中，仅８例（１９．５％）为新生儿期尚无临床表现前，串联质谱筛查提示ＭＭＡ；其余３３例因有临㊀气促㊁呕吐１（４．５）０（０）１㊀发育迟缓２（９．１）１（９．１）１㊀生后反应差１７（７７．３）７（６３．６）０．４３８㊀气促１（４．５）０（０）１㊀抽搐１（４．５）１（９．１）１㊀四肢青紫０（０）１（９．１）１㊀发现肺动脉高压０（０）１（９．１）０．５８６发育㊀发育延迟４（１８．２）３（２７．３）０．６６１㊀肌张力异常１５（６８．２）７（６３．６）１消化系统㊀喂养困难１０（４５．５）４（３６．４）０．７１９㊀肝损伤５（２２．７）１（９．１）０．６３７㊀呕吐６（２７．３）１（９．１）０．３７８神经系统㊀惊厥７（３１．８）１（９．１）０．２１８心肌受累１（４．５）４（３６．４）０．０３７呼吸系统异常１）１２（５４．５）５（４５．５）０．６２２血液学检查㊀低钾１（４．５）０（０）１㊀血液学异常２）７（３１．８）１（９．１）０．２１８㊀贫血４（１８．２）４（３６．４）０．３９１代谢㊀酸中毒１１（５０．０）１（９．１）０．０２７其他㊀肾脏受累３（１３．６）１（９．１）１㊀骨骼异常３）０（０）２（１８．２）０．１０４死亡２（９．１）３（２７．３）０．３０４注㊀１）呼吸系统异常包括气喘㊁呼吸急促㊁呼吸衰竭，２）血液学异常包括粒细胞减少／增多㊁血小板减少，３）骨骼异常包括指／趾粗大床表现就诊的患儿中，最主要的就诊原因为反应差㊂如就诊时合并肌张力异常㊁喂养困难，应高度怀疑ＭＭＡ可能性㊂但上述症状在婴幼儿期特异性差，而高通量测序技术的发展为ＭＭＡ的早期诊断提供了极大的便利㊂有研究报道，中国ＭＭＡ患儿最常见的变异基因为ＭＭＡＣＨＣ基因和ＭＵＴ基因［６］㊂本文对４１例婴儿期起病的ＭＭＡ患儿的基因检测结果与之一致，２５例为ＭＵＴ基因变异，１６例为ＭＭＡＣＨＣ基因变异㊂㊀㊀ＭＵＴ基因位于染色体６ｐ１２．３区域，包含１３个外显子，全长约３５ｋｂ，其编码的ＭＣＭ酶主要有２个功能结构域［７］，Ｎ⁃末端的结构域（第８８ ４２２位氨基酸）为底物结合区，Ｃ⁃末端的结构域（第５７８ ７５０位氨基酸）属于ｃｂｌ结合区㊂本文中ＭＵＴ基因变异位点主要位于Ｎ⁃末端结构域的第２㊁３㊁６外显子，可引起蛋白质二级结构的改变，从而影响ＭＣＭ酶活性㊂Ｌｉｕ等［８］报告，３７．５％的ＭＵＴ基因突变位点位于第３㊁６外显子㊂因此，ＭＵＴ基因的第３㊁６外显子为突变的热点区域，机制尚不明确㊂ＭＭＡＣＨＣ基因位于染色体１ｐ３４区域，含４个外显子，编码ｃｂｌｃ蛋白㊂该基因发生突变导致ｃｂｌｃ蛋白缺陷，破坏了正常的氰钴胺的还原脱氰反应，引起机体甲基丙二酸及同型半胱氨酸蓄积㊂本文ＭＭＡＣＨＣ变异多聚集在外显子４区域，与此前报道［９］一致，提示该区域为ＭＭＡＣＨＣ变异热点区域㊂㊀㊀目前已知的中国ＭＭＡ患者ＭＵＴ基因热点变异主要为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．１１０６Ｇ＞Ａ㊁ｃ．９１４Ｔ＞Ｃ和ｃ．２０８０Ｃ＞Ｔ［１０］，ＭＭＡＣＨＣ基因热点变异主要为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．８０Ａ＞Ｇ和ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ［９，１１］㊂本文ＭＵＴ基因常见热点变异为ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ㊁ｃ．３２３Ｇ＞Ａ和ｃ．１６７７⁃１Ｇ＞Ａ，ＭＭＡＣＨＣ基因常见热点变异为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ㊁ｃ．５６７ｄｕｐＴ和ｃ．８０Ａ＞Ｇ㊂本文与文献报道的热点变异不完全一致，可能与患儿来源不同有关㊂文献［９ １１］以中国北方人群为主，本文患儿主要来自中国南方地区㊂本研究中检测到的最常见的ＭＭＡＣＨＣ基因突变位点为ｃ．６０９Ｇ＞Ａ，该突变为无义突变，可导致色氨酸编码提前终止，从而引起ｃｂｌｃ蛋白缺陷，也是我国ＭＭＡＣＨＣ基因的热点突变［１２］㊂㊀㊀ＭＭＡ患儿常见的临床表现包括呕吐㊁喂养困难㊁惊厥和发育迟缓等，本文患儿就诊主要原因与之较一致㊂本文病例中，携带ＭＵＴ基因突变的患儿较携带ＭＭＡＣＨＣ基因突变者更易出现酸中毒症状，与Ｋａｎｇ等［１３］的报告一致㊂有研究［１４］显示，出现酸中毒表现的ＭＭＡ患儿后期易出现神经系统异常及其他长期并发症㊂本文还发现，携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿更易有心肌受累的表现㊂心肌病是ＭＭＡ较为罕见的症状，Ｋａｎｇ等［１３］报告的３０１例ＭＭＡ患者中７例（２．３％）有心肌病表现，Ｈｅ等［１５］报告的１３２例携带纯合ＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａ变异的患儿均无心肌病表现，白薇等［１６］报告１０例有心血管系统受累的ＭＭＡ患儿，９例有ＭＭＡＣＨＣｃ．８０Ａ＞Ｇ纯合／杂合变异㊂本文中携带ＭＭＡＣＨＣ基因变异的患儿３６．４％有心肌受累表现，均为ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合变异㊂推测ＭＭＡ患儿心肌受累表型可能与ｃ．８０Ａ＞Ｇ杂合／纯合变异相关㊂Ｔａｎｐａｉｂｏｏｎ等［１７］提出，宫内ＭＭＡＣＨＣ酶缺乏可能是引起患儿心脏发育异常的原因㊂分子机制研究［１８，１９］也表明，ＭＭＡＣＨＣ基因表达异常可引起细胞超微结构改变和线粒体功能障碍，进而诱发心脏发育异常㊂此外，本文发现１例携带ＭＵＴ基因ｃ．１２０８Ｇ＞Ａ／ｃ．１２８６Ａ＞Ｇ变异的患儿存在心肌受累的表型㊂但是ＭＵＴ基因变异导致心肌受累的文献报道较少，仍需进一步的分子机制研究㊂㊀㊀本文２例携带复杂ＭＵＴ基因变异的死亡患儿均携带移码突变㊂ＭＵＴ基因的ｃ．６２６ｄｕｐＣ变异和ｃ．７２９＿７３０ｉｎｓＴＴ变异均位于Ｃ⁃末端的结构域上，可影响钴胺素结合，从而引起蛋白质构象改变㊂先前研究报道中国携带ＭＭＡＣＨＣ基因的ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ突变位点的患儿均发病早㊁症状重㊁预后差［２０］㊂本文３例死亡患儿中，２例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．６０９Ｇ＞Ａ／ｃ．６５８＿６６０ｄｅｌＡＡＧ变异，１例携带ＭＭＡＣＨＣ基因ｃ．８０Ａ＞Ｇ／ｃ．５６７ｄｕｐＴ变异㊂推测ｃ．６０９Ｇ＞Ａ突变结合移码变异可导致较为严重的临床表型㊂参考文献１ ＬｉｎｄｂｌａｄＢ ＬｉｎｄｂｌａｄＢＳ ＯｌｉｎＰ ｅｔａｌ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．Ａｄｉｓｏｒｄｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｃｉｄｏｓｉｓ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｉｎｅｍｉａ ａｎｄｈｙｐｅｒｌａｃｔａｔｅｍｉａ．ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒＳｃａｎｄ １９６８ ５７ ５ ４１７⁃４２４．２ ＴｕＷＪ ＣｈｅｎＨ ＨｅＪ．Ｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａ ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｉｎｍａｉｎｌａｎｄＣｈｉｎａ ＪＰｅｄｉａｔｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ２０１３ ２６ ３⁃４ ３９９⁃４００．３ ＣｈｅｎｇＫＨ ＬｉｕＭＹ ＫａｏＣＨ ｅｔａｌ．Ｎｅｗｂｏｒｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｂｙｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ７ｙｅａｒｓ＇ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｆｒｏｍｔｗｏｃｅｎｔｅｒｓｉｎＴａｉｗａｎ．ＪＣｈｉｎＭｅｄＡｓｓｏｃ ２０１０ ７３ ６ ３１４⁃３１８．４ 刘玉鹏马艳艳吴桐菲等．早发型甲基丙二酸尿症１６０例新生儿期异常表现．中华儿科杂志２０１２ ５０ ６ ４１０⁃４１４．５ 杨琳董欣然彭小敏等．复旦大学附属儿科医院高通量测序数据分析流程第二版对遗传疾病候选变异基因筛选用时和准确性分析．中国循证儿科杂志２０１８ １３ ２ １１８⁃１２３．６ 刘怡刘玉鹏张尧等．中国１００３例甲基丙二酸血症的复杂临床表型㊁基因型及防治情况分析．中华儿科杂志２０１８ ５６ ６ ４１４⁃４２０．７ ＦｏｗｌｅｒＢ ＬｅｏｎａｒｄＪＶ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ．Ｃａｕｓｅｓｏｆａｎｄｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｔｏｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｓ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２００８ ３１ ３ ３５０⁃３６０．８ ＬｉｕＭＹ ＬｉｕＴＴ ＹａｎｇＹＬ ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｏｆｔｈｅＭＵＴｇｅｎｅｉｎＣｈｉｎｅｓｅｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａｐａｔｉｅｎｔｓ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１２ ６ ５５⁃６４．９ 王彩君张耀东康文清等．新生儿甲基丙二酸血症基因及临床分析．中华实用诊断与治疗杂志２０１８ ３２ １２１１８１⁃１１８３．１０ 毋盛楠陈琼陈永兴等．郑州大学附属儿童医院甲基丙二酸血症１５８例临床资料分析．中国实用儿科杂志２０２０ ３５ ３ ２２８⁃２３２．１１ 王庆华刘畅孟翠萍等．菏泽地区新生儿甲基丙二酸血症的筛查及基因突变分析．中国儿童保健杂志１⁃５． ２０２０⁃１０⁃３０ ｈｔｔｐ ／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６１．１３４６．Ｒ．２０２０１０２８．１３２２．００８．ｈｔｍｌ１２ 王秀利顾茂胜周伟等．新生儿甲基丙二酸血症的筛查与基因突变分析．中华围产医学杂志２０１８ ２１ ８ ５４１⁃５５０．１３ ＫａｎｇＬ ＬｉｕＹ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．Ａｓｔｕｄｙｏｎａｃｏｈｏｒｔｏｆ３０１Ｃｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｓｏｌａｔｅｄｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＪＩｎｈｅｒｉｔＭｅｔａｂＤｉｓ ２０２０ ４３ ３ ４０９⁃４２３．１４ ＢａｕｍｇａｒｔｎｅｒＭＲ ＨｏｒｓｔｅｒＦ Ｄｉｏｎｉｓｉ⁃ＶｉｃｉＣ ｅｔａｌ．Ｐｒｏｐｏｓｅｄｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｎｄｐｒｏｐｉｏｎｉｃａｃｉｄｅｍｉａ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０１４ ９ １３０．１５ ＨｅＲ ＭｏＲ ＳｈｅｎＭ ｅｔａｌ．ＶａｒｉａｂｌｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅＭＭＡＣＨＣｃ．６０９Ｇ＞Ａｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎ ｌｏｎｇｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｃａｓｅｓ．ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓ ２０２０ １５ １ ２００．１６ 白薇齐建光齐艳华等．甲基丙二酸尿症并同型半胱氨酸血症患儿心血管系统受累情况㊁血浆硫化氢水平及基因分析．中华实用儿科临床杂志２０２０ ３５ ９ ６８１⁃６８５．１７ ＴａｎｐａｉｂｏｏｎＰ ＳｌｏａｎＪＬ ＣａｌｌａｈａｎＰＦ ｅｔａｌ．ＮｏｎｃｏｍｐａｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｍｙｏｃａｒｄｉｕｍａｎｄｈｙｄｒｏｐｓｆｅｔａｌｉｓｉｎｃｏｂａｌａｍｉｎＣｄｉｓｅａｓｅ．ＪＩＭＤＲｅｐ ２０１３ １０ ３３⁃３８．１８ ＲｉｃｈａｒｄＥ Ｊｏｒｇｅ⁃ＦｉｎｎｉｇａｎＡ Ｇａｒｃｉａ⁃ＶｉｌｌｏｒｉａＪ ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｔｉｃａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｓｔｕｄｉｅｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｕｒｉａＭＭＡ ｃｏｂａｌａｍｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｔｙｐｅＣｃｂｌＣ ｗｉｔｈｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａＭＭＡＣＨＣ ．ＨｕｍＭｕｔａｔ ２００９ ３０ １１ １５５８⁃１５６６．１９ ＰｕｐａｖａｃＭ ＧａｒｃｉａＭＡ ＲｏｓｅｎｂｌａｔｔＤＳ ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭｍａｃｈｃａｎｄＭｍａｄｈｃｄｕｒｉｎｇｍｏｕｓｅｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂ ２０１１ １０３ ４ ４０１⁃４０５．２０ 宇亚芬黎芳麻宏伟．ｃｂＩＣ型甲基丙二酸血症基因型与临床表型及疗效的关系．中国当代儿科杂志２０１５ １７ ８ ７６９⁃７７４．（收稿日期：２０２０⁃０９⁃１７㊀修回日期：２０２０⁃１１⁃１１）（本文编辑：孙晋枫）。

甲基丙二酸血症基因
甲基丙二酸血症是一种罕见的遗传性代谢疾病，通常由基因突
变引起。

这种疾病主要与ACADM基因的突变相关。

ACADM基因提供
了编码丙酰辅酶A脱氢酶的指令，该酶参与体内脂肪酸的分解代谢。

ACADM基因突变会导致丙酰辅酶A脱氢酶的功能受损，从而影响脂
肪酸的正常代谢，最终导致甲基丙二酸血症的发生。

从遗传学角度来看，甲基丙二酸血症通常呈常染色体隐性遗传，意味着患病者通常需要从父母那里分别继承一个异常基因才会表现
出症状。

如果一个人只继承了一个异常基因，那么通常不会出现明
显的症状，但会成为携带者。

然而，如果两个携带者生育后代，他
们的孩子有25%的几率患上甲基丙二酸血症。

此外，甲基丙二酸血症的发病也受到环境因素的影响。

饮食、
生活习惯等因素都可能影响疾病的发作和发展。

因此，除了基因突
变外，环境因素也需要被纳入考虑范围。

总的来说，甲基丙二酸血症与ACADM基因的突变密切相关，而
遗传因素和环境因素都对疾病的发病和发展起着重要作用。

对于疾
病的研究和治疗，需要综合考虑基因、遗传、环境等多方面因素，以期更好地理解和应对这一疾病。

疾病名：甲基丙二酸血症英文名：methylmalonic acidemia缩写：别名：甲基丙二酸尿症；甲基丙二酸尿；甲基丙二酸单酰CoA 羧基变位酶缺失症；methylmalonic aciduria疾病代码：ICD：E88.8概述：甲基丙二酸血症(methylmaloni cacidemia)也称甲基丙二酸尿症，属常染色体隐性遗传。

临床主要表现为早婴期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中枢神经系统症候。

流行病学：本症为临床少见病症。

病因：本病呈常染色体隐性遗传。

由于甲基丙二酰辅酶A 变位酶(维生素B无12反应型)，使L-甲基丙二酸不能转变为反应型)或辅酶腺苷钴铵缺乏(维生素B12琥珀酸而在血中蓄积所致。

发病机制：遗传性甲基丙二酸血症有多种生化缺陷。

包括两种变位酶酶蛋白(mutase apoenzyme) 缺陷产生的完全性变位酶缺陷 (complete mutase deficiency，mut0)和部分缺陷(partial deficiency，mut-)；两种腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶(mitochondrial cobamide reductase，cblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochodrial cobalamin adenosyltransferase，cblB)缺乏；以及 3 种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)。

患者为遗传缺陷mut0、mut-、cblA 和cblB 时仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似。

缺陷为cblC ，cblD ，cblF 时产生甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症(homocystinuria)。

临床表现：甲基丙二酸血症虽有多种生化缺陷，但临床表现类似。

起病早，一般于新生儿或早婴儿期发病。

常见嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。