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HMGB1的不同氧化还原形式及其临床意义杨珺，罗海华，姜勇5 10 15 20 25 30 35 40（广州南方医科大学病理生理学教研室暨广东省蛋白质组学重点实验室，广州510515）摘要：HMGB1 是HMG 超家族中的一员，是一种具有胞外炎症细胞因子活性对氧化还原敏感的核蛋白，它可由损伤或坏死细胞被动释放，也可被免疫细胞主动释放到胞外。
不同状态的HMGB1 介导的受损组织的炎症细胞募集，细胞因子诱导的过程，需要不同的受体。
二硫键型HMGB1 通过与TLR4 受体的相互作用来促进细胞因子的释放；而硫醇型HMGB1 与趋化因子CXCL12 形成异源复合物，再与CXCR4 特异性结合；还原型HMGB1 与RA GE 结合，促进Beclin1 依赖的自噬；氧化型HMGB1 通过caspase-9/3 内源性通路诱导凋亡。
HMGB1 的重要性使其成为一个治疗性干预的靶点，理解氧化应激过程中HMGB1 及其复杂的功能成为减少氧化损伤的新策略,尤其在慢性炎症以及癌症中更应重视。
关键词：HMGB1；氧化还原；自噬；炎症；免疫中图分类号：R392.9The different redox forms of HMGB1 and their clinicalsignificancyYANG Jun, LUO Haihua, JIANGYong(Department of Pathophysiology, Key Laboratory of Proteomics of Gongdong Province, SouthernMedical University, Guangzhou 510515)Abstract: High mobility group box 1 (HMGB1) is a member of HMG family, as well as a nuclear protein with extracellular inflammatory cytokine activity. It is released passively during cell injuryand necrosis, and secreted actively by immune cells. The recruitment of inflammatory cells to damaged tissues and the induction of cytokines by different forms of HMGB1 involve different receptors. Disulfide HMGB1 promotes cytokine release via its interaction with the TLR4, whereasthiol HMGB1 forms a heterocomplex with the chemokine CXCL12 that acts exclusively viaCXCR4. Reduced HMGB1 binds to RA GE, thus promoting Beclin1-dependent autophagy.Oxidized HMGB1 induces apoptosis via a Caspase-9/3 intrinsic pathway. Therefore, HMGB1may be qualified as a target for therapeutic interventions. Understanding the effects of HMGB1and its complex in the setting of oxidative stress may lead to the development of novel strategiesto attenuate oxidative injury in various clinical situations, particularly those associated withchronic inflammation, including cancer.Key words: HMGB1; redox; autophagy; inflammation; immunity0引言高迁移率族蛋白（high mobility group, HMG）是一组非组蛋白核蛋白，广泛表达于真核细胞中，高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1, HMGB1）是HMG 超家族中的一员。
缺氧条件下HMGB1对HepG2细胞线粒体功能的影响佚名【摘要】目的:探讨缺氧条件下高迁移率族蛋白B1(HMGB1)对人肝癌细胞系HepG2线粒体功能的影响及其机制.方法:将HMGB1小干扰RNA(HMGB1-siRNA)和阴性对照siRNA(siRNA-NC)分别转染入HepG2细胞,实验分为:缺氧(hypoxia)组、hypoxia+HMGB1-siRNA组和hypoxia+siRNA-NC组.流式细胞术检测各组细胞线粒体活性氧簇(mtROS)含量和线粒体膜电位水平,RT-qPCR检测各组细胞线粒体DNA(mtDNA)拷贝数,ATP检测试剂盒检测各组细胞内ATP产生量,Western blot检测各组细胞线粒体生物合成相关分子表达的变化.结果:与hypoxia组和hypoxia+siRNA-NC组相比,当HMGB1表达被抑制后,细胞线粒体活性氧簇含量明显升高,线粒体膜电位水平、mtDNA拷贝数和ATP产生量明显下降(P<0.05);Western blot结果显示,hypoxia+HMGB1-siRNA组的线粒体生物合成相关分子表达量下降(P<0.05).结论:缺氧环境下,HMGB1通过调控线粒体生物合成,诱导新生线粒体形成并维持细胞线粒体的正常功能.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2019(035)001【总页数】7页(P15-21)【关键词】肝细胞癌;缺氧;线粒体DNA;高迁移率族蛋白B1【正文语种】中文【中图分类】R735.7;R363.2原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种高度恶性的肿瘤，其典型特点是增殖速度快、侵袭性强，肿瘤血供往往不能满足生长所需, 由此使得肝癌细胞处于低氧和营养物质缺乏的应激微环境中[1]。
充足的能量供应是肝癌细胞在此应激环境中无限增殖、浸润和转移的前提和必要条件[2]。
线粒体是细胞的能量工厂，在线粒体自噬、分裂/融合和线粒体生物合成的协同作用下，限制和延缓功能受损线粒体的积累，可达到对线粒体的质量控制(mitochondrial quality control)[3]。
高迁移率族蛋白1(HMGB1)在慢性疼痛中的研究进展张秀梅;单热爱;黄诚【摘要】研究表明高迁移率族蛋白1在慢性疼痛中发挥重要作用,其存在多种相关分子机制.为进一步明确慢性疼痛的发病机理,寻求更多有效的药物治疗靶点,本文将就高迁移率族蛋白1参与慢性炎性痛,神经病理性痛及其他慢性疼痛的相关信号通路、信号分子进行探讨.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2016(036)004【总页数】4页(P513-515,556)【关键词】慢性疼痛;高迁移率族蛋白1;神经炎性【作者】张秀梅;单热爱;黄诚【作者单位】赣南医学院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院麻醉科,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院疼痛医学研究所,江西赣州341000;赣南医学院生理学教研室,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R741.02据估计，慢性疼痛(包括炎性疼痛，神经病理性疼痛和癌性疼痛)在世界范围内预计达到20%，其中有一大部分患者并未得到足够有效的临床治疗。
慢性疼痛严重影响患者的工作能力和生活质量，给社会带来巨大的经济负担。
目前慢性疼痛治疗存在较大局限性，临床上应用的镇痛药物在一定程度上能达到较好效果，但因其不良反应而限制了药物的使用。
因此，寻找新的治疗慢性疼痛的药物分子靶点意义重大。
高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)最早在败血症中作为重要的炎症介质被发现，近来研究表明HMGB1作为促炎介质在神经炎性中发挥重要作用并且参与了慢性疼痛的发生发展，本文就HMGB1与慢性疼痛的关系综述如下。
HMGB1是一种存在于哺乳动物细胞的核蛋白，通常情况下存在于细胞核中，在细胞死亡或应激时可释放至细胞质或细胞外。
HMGB1存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，是一个含有215个氨基酸残基的单链多肽，高度保守，N端富含带正电荷的赖氨酸，C末端富含带负电荷的天门冬氨酸和谷氨酸，又称酸性尾巴，分子量约为25 kDa[1]。
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展１㊀２１０００２㊀东部战区总医院秦淮医疗区全军肝病中心２㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ５７１１００㊀海南海口㊀海南现代妇女儿童医院检验科王华强，李㊀平１，２㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀自噬是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程㊂自噬对肝细胞癌的发生㊁发展具有双重作用，既能通过维持肝脏稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞增殖㊂目前研究发现针对肝细胞癌治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均与自噬关系密切㊂大部分情况下抑制自噬可增强药物抗肝癌的活性，也有药物可直接激活自噬依赖性性癌细胞死亡㊂本文结合近年国内外研究现状，就自噬与肝细胞癌发生发展的关系和自噬调控肝细胞癌治疗的作用作一综述，以期为肝细胞癌的治疗提供新思路㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝细胞癌；㊀自噬；㊀机制；㊀治疗中图分类号：Ｒ７３５ ７㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００８９⁃０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ㊀㊀ＷＡＮＧＨｕａｑｉａｎｇ，ＬＩＰｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＨａｉｎａｎＭｏｄｅｒｎＷｏｍｅｎａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｉｋｏｕ５７１１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｕｓｅｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔｏｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓａｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ，ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｃａｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；㊀Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排第６位㊂肝癌以肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）为主，尽管近年ＨＣＣ的内科治疗和外科手术方面取得了很多突破，但５年生存率仅为１８％，仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤［１］㊂近年来大量研究表明，自噬可以对ＨＣＣ产生促进或抑制的双向调节，调控自噬可影响ＨＣＣ的治疗㊂本文总结了自噬与ＨＣＣ发生发展的关系以及近年自噬调控ＨＣＣ治疗的相关研究，通过全面了解自噬在ＨＣＣ中的作用，以期为ＨＣＣ的治疗提供新思路㊂１㊀自噬对ＨＣＣ发生发展的双向影响１ １㊀自噬与肿瘤发生相关㊀自噬又称Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因的调控下将自身受损的细胞器和大分子物质运输到溶酶体进行消化降解的过程［２］㊂自噬在肿瘤发生发展中所扮演的角色具有促进和抑制双面作用㊂在正常情况下，细胞自噬是一种抵抗癌变的途径，自噬可以控制炎症反应㊁清除损伤坏死的细胞器㊁降低细胞内压力㊁稳定细胞基因组㊁阻止癌细胞恶变，并可以通过介导细胞凋亡和免疫反应清除癌变细胞㊂另一方面，细胞一旦发生癌变，自噬反而会扮演促进肿瘤的角色，自噬可维持肿瘤细胞稳定，为肿瘤细胞提供营养物质及能量，增强肿瘤细胞放化疗抗性等［３］㊂这种双重作用说明了自噬在肿瘤发生发展中的复杂性，深入了解自噬的调控作用，对于探索肿瘤发生机制并开拓新的治疗途径具有重要意义㊂１ ２㊀细胞自噬抑制ＨＣＣ㊀细胞自噬有利于维持肝脏的代谢稳态，一旦自噬缺陷可导致肝脏肿瘤发生㊂自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）参与自噬的调控，其中ＡＴＧ５和ＡＴＧ７在肝脏高表达，Ａｔｇ５－／－和Ａｔｇ７－／－基因敲除的小鼠会发生肝脏肿瘤，通过对Ａｔｇ５ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ杂合小鼠的肝脏肿瘤分析发现，肿瘤源自于那些Ａｔｇ５自噬基因缺失的肝细胞［４］㊂Ｂｅ⁃ｃｌｉｎ１基因是酵母ＡＴＧ６的同系物，是哺乳动物参与自噬的特异性基因，在ＨＣＣ组织中Ｂｅｃｌｉｎ１的表达显著低于癌旁组织，且Ｂｅｃｌｉｎ１的表达与ＨＣＣ病理分级呈负相关［５］㊂自噬抑制ＨＣＣ还表现为增强自噬可直接诱导肿瘤细胞自噬性死亡㊂Ｙｕ等［６］合成了一种化合物，可通过抑制ＡＫＴ信号而激活自噬，在体外实验中表现为ＨｅｐＧ２㊁Ｈｅｐ３Ｂ㊁Ｈｕｈ⁃７和ＳＭＭＣ⁃７７２１４种肝癌细胞的增殖均被显著抑制；而在动物实验中，随着自噬的增强，裸鼠肝脏肿瘤的体积和重量均出现明显下降㊂１ ３㊀细胞自噬促进ＨＣＣ㊀自噬是细胞的一种应激反应和生存机制，其可能更有助于ＨＣＣ细胞能适应外界的一系列应激压力，从而增强ＨＣＣ细胞的增殖㊁转移能力和对治疗的抵抗㊂自噬和ＨＣＣ发生相关，研究发现二乙基亚硝胺可诱导小鼠发生ＨＣＣ，但在自噬受损小鼠中却无法发生ＨＣＣ，只能诱导出良性肿瘤［７］㊂自噬还在ＨＣＣ的发展中扮演重要角色㊂在肝癌病程的进展中，自噬体的重要标志分子ＬＣ３⁃Ⅱ的表达水平不断增加，而同时高表达ＬＣ３⁃Ⅱ和自噬起始分子ＵＬＫ１的患者具有较差的５年生存率和无进展生存率［８］㊂对于自噬的促癌作用，有研究认为自噬调节是肝癌发生的一个非常早期的事件，并且仅针对最具侵袭性的肝细胞亚群具有特异性㊂他们使用自噬诱导剂胺碘酮可显著促进肝脏癌前病变细胞的增殖能力，而使用自噬抑制剂氯喹可显著抑制肝脏癌前病变细胞的生长［９］㊂关于自噬促进肿瘤转移的分子机制，有研究认为可能和自噬激活Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而上调ＨＣＣ细胞中的致癌基因单羧酸转运蛋白１（ＭＣＴ１）的表达有关［１０］㊂２㊀自噬与ＨＣＣ治疗２ １㊀常规化疗药物㊀化疗是ＨＣＣ系统治疗方案之一，通过直接杀伤和诱导凋亡等途径抑制肿瘤细胞的增殖和转移，但ＨＣＣ经过多次化疗后，治疗效果往往会出现下降，而这一现象和化疗药物上调肿瘤细胞的自噬有关㊂Ｄｕ等［１１］发现奥沙利铂在抑制ＨＣＣ细胞增殖的同时也上调了ＨＣＣ细胞的自噬，当联合使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理抑制ＨＣＣ自噬后，奥沙利铂诱导的ＨＣＣ细胞凋亡活性可分别上升２３％和９％，而单独使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理却不能诱导ＨＣＣ的凋亡㊂Ｇｕｏ等［１２］的研究发现，顺铂和５⁃氟尿嘧啶（５⁃ＦＵ）在ＳＭＭＣ⁃７７２１㊁Ｈｅｐ３Ｂ和ＨｅｐＧ２３种不同ＨＣＣ细胞系中均可增加自噬小体的形成，使用３⁃甲基腺嘌呤（３⁃ＭＡ）或ｓｉＲＮＡ抑制自噬后可明显增强顺铂和５⁃ＦＵ的化疗效果；在动物实验中，联合自噬抑制剂组较单用顺铂组的裸鼠肝脏肿瘤平均重量减少了２８ ５７％，体积减小３３ ４％㊂Ｔｏｎｇ等［１３］研究发现培美曲塞耐药也与自噬有关，抑制自噬相关ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路可增强培美曲塞对ＨＣＣ细胞的化学毒性㊂有研究发现，在自噬诱导ＨＣＣ对表柔比星产生化学耐药性的过程中，热休克转录因子１（ＨＳＦ１）通过上调ＡＴＧ４Ｂ活性促进ＨＣＣ自噬，加入ＲＮＡｉ干扰ＨＳＦ１后可抑制ＨＣＣ细胞自噬，增强表柔比星的化疗效果［１４］㊂这些研究均表明自噬可诱导ＨＣＣ细胞对化疗药物产生抗性，干扰自噬是增强ＨＣＣ化疗敏感性的潜在方法㊂２ ２㊀靶向小分子㊀目前大部分研究认为，靶向药物在治疗过程中可诱导ＨＣＣ自噬从而导致耐药，抑制自噬活性可增强靶向药物抗ＨＣＣ的作用㊂索拉非尼是首个经美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准用于治疗ＨＣＣ的酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）㊂关于索拉非尼诱导自噬耐药的机制已有一系列研究，通过调控相应通路抑制自噬活性可增强索拉非尼的靶向效果㊂Ｌｉｕ等［１５］认为索拉非尼耐药和细胞内质网应激引起的自噬有关，通过ｓｉＲＮＡ干扰凋亡抑制蛋白ｃＦＬＩＰ后可降低内质网应激，减少ＨＣＣ细胞自噬，逆转索拉非尼的耐药性㊂Ｌｕ等［１６］研究发现，肝癌组织中细胞表面分子ＣＤ２４的高表达和索拉非尼耐药密切相关，他们利用ｓｈＲＮＡ干扰ＣＤ２４表达后，可激活ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号通路而抑制ＨＣＣ自噬，提高索拉非尼的敏感性㊂Ｔｕｒｃｉｏｓ等［１７］合成了２，５⁃二氯⁃Ｎ⁃（２⁃甲基⁃４⁃硝基苯基）苯磺酰胺（别名ＦＨ５３５），利用ＦＨ５３５及其衍生物（ＦＨ５３５⁃Ｎ）均可抑制Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，降低ＨＣＣ细胞自噬，进而增强索拉非尼对ＨＣＣ细胞的靶向抑制作用㊂除了使用ＲＮＡ干扰和合成化合物阻滞自噬外，国内学者发现［１８］中药单体２０（Ｓ）⁃人参皂苷（Ｒｇ３）也可调控自噬增加靶向药物的作用，他们发现索拉非尼联合Ｒｇ３后ＬＣ３⁃Ⅱ水平明显上调，而不同浓度（０ ５μｇ／ｍｌ㊁１μｇ／ｍｌ和２μｇ／ｍｌ）索拉非尼联合Ｒｇ３对Ｈｅｐ３Ｂ细胞抑制作用均表现为协同增强作用，他们认为Ｒｇ３可增加索拉非尼的敏感性，其机制可能是通过抑制ＨＣＣ细胞自噬活性来实现的㊂也有一些研究与这些报道相反，他们认为增强自噬可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡，增强靶向药物的效果㊂ＡＺＤ４５４７是一种成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）抑制剂，在索拉非尼耐药ＨＣＣ细胞中，ＡＺＤ４５４７联合索拉非尼可增加ＬＣ３㊁Ｂｅｃｌｉｎ１蛋白水平，降低ｐ６２蛋白水平，通过增强自噬水平促进耐药ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡［１９］㊂瑞戈非尼是继索拉非尼后另一个多靶点ＴＫＩ药物，除了直接诱导ＨＣＣ细胞凋亡外，还可以通过抑制ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号，促使ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡［２０］㊂增强自噬促进ＨＣＣ细胞死亡这一现象可能是由于这些研究中的自噬活性更强，将肿瘤细胞保护性自噬转变为诱导细胞死亡的途径㊂２ ３㊀非编码ＲＮＡ㊀非编码ＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）与自噬关系密切，其中微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）和长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）在ＨＣＣ中经常失调，近年引起了较多的关注和研究㊂大部分报道认为ｍｉＲＮＡ通过抑制自噬具有抗肿瘤活性㊂Ｆｕ等［２１］研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ靶向自噬相关蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１和ＡＴＧ５ｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ抑制其翻译，通过下调自噬抑制ＨＣＣ细胞的生长和转移；他们还通过对５２例ＨＣＣ患者的研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ在肿瘤组织中显著低表达，并且与微血管转移㊁肿瘤复发呈负相关，ｍｉＲ⁃３０ａ低表达患者具有更差的生存期㊂Ｏｕ等［２２］发现ｍｉＲ⁃４９０⁃３ｐ在ＨＣＣ组织中低表达，其过表达可靶向ＡＴＧ７下调癌细胞自噬，从而抑制ＨＣＣ细胞增殖㊁延迟细胞周期并促进细胞凋亡㊂Ｊｉｎ等［２３］发现阿霉素诱导的ＨＣＣ细胞自噬降低了ｍｉＲ⁃２６水平，而ｍｉＲ⁃２６通过靶向自噬蛋白ＵＬＫ１下调自噬，可抑制ＨＣＣ细胞增殖并促进凋亡；动物实验表明，ｍｉＲ⁃２６或阿霉素均可降低裸鼠移植肝脏肿瘤的体积和重量，当ｍｉＲ⁃２６与阿霉素联合使用时，ｍｉＲ⁃２６可进一步增强ＨＣＣ对阿霉素的治疗敏感性㊂Ｒｅｎ等［２４］研究发现跨膜蛋白１６６（ＥＶＡ１Ａ）通过上调自噬促进ＨＣＣ对奥沙利铂耐药，而ｍｉＲ⁃１２５ｂ可与ＥＶＡ１ＡｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ结合，通过下调ＥＶＡ１Ａ的翻译抑制自噬活性，提高了ＨＣＣ对奥沙利铂的敏感性㊂也有一些研究有不同结论，他们认为ｍｉＲＮＡ抑制自噬后反而起促癌作用㊂Ｙａｎｇ等［２５］研究发现，ｍｉＲ⁃１８１ａ可以通过靶向ＡＴＧ５抑制ＨＣＣ的自噬，导致ＨＣＣ细胞凋亡减少，当使用ｍｉＲ⁃１８１ａ⁃ｓｐｏｎｇｅ干扰后，ＨＣＣ肿瘤的体积和重量明显下降㊂Ｚｈｕａｎｇ等［２６］研究也发现，甘氨酸脱羧酶（ＧＬＤＣ）是ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ的靶标，ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可下调ＧＬＤＣ活性，减少细胞自噬反而促进ＨＣＣ的增殖，干扰ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可抑制ＨＣＣ进的展㊂ＬｎｃＲＮＡ激活自噬后在ＨＣＣ中同样具有双向调节作用，但大部分研究认为ｌＬｎｃＲＮＡ会增强自噬促进ＨＣＣ发展㊂ＬｎｃＲＮＡＨＵＬＣ是第一个在肝癌中鉴定的ｌｎｃＲＮＡ，在肝癌组织中高表达㊂研究表明ｌｎｃＲＮＡＨＵＬＣ可通过下调ｍｉＲ１５ａ来增加自噬相关基因ｐ６２㊁ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎｅ⁃１的表达，激活自噬促进肝癌细胞增殖［２７］㊂ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ是第一个被发现具有反式作用的ｌｎｃＲＮＡ，在多种肿瘤中表达上调且与不良预后相关㊂在肝癌中，ｌｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ可通过增加ＡＴＧ３和ＡＴＧ７表达来激活自噬，进而促进ＨＣＣ细胞增殖［２８］㊂另有一些ｌｎｃＲＮＡ，如ＰＶＴ１㊁ＨＡＧＬＲＯＳ等均可通过靶向ｍｉＲＮＡ而促进自噬，参与ＨＣＣ细胞增殖［２９⁃３０］㊂也有一些研究认为ｌｎｃＲＮＡ虽然增强自噬活性，但可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｈｅｎ等［３１］研究发现ｌｎｃＲＮＡＰＴＥＮＰ１调控抑癌基因ＰＴＥＮ，过表达的ＰＴＥＮＰ１可与ｍｉＲＮＡ１７㊁ｍｉＲＮＡ１９ｂ和ｍｉＲＮＡ２０Ａ相互作用，抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ致癌信号途径，引发ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｕｉ等［３２］报道ｌｎｃＲＮＡＨ１９在不同肿瘤中可通过不同的途径发挥致癌或抑癌的生物学功能，在肝癌中可激活ＨＣＣ细胞中的ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ途径，增加自噬，诱导缺氧／复氧损伤，促使肝癌细胞死亡㊂２ ４㊀天然药物㊀已发现多种天然药物可调节自噬，大部分天然药物抗ＨＣＣ的机制是直接诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性死亡㊂黄当归醇（ｘａｎｔｈｏａｎｇｅｌｏｌ，ＸＧＡ）来自中药当归，可通过诱导自噬发挥抗ＨＣＣ转移的作用，该自噬是由ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ信号通路的激活介导，因此使用３⁃ＭＡ抑制自噬后反而拮抗ＸＡＧ的抗肿瘤作用［３３］㊂槐耳颗粒是证据等级较高的可用于肝癌辅助治疗的药物，槐耳的抗肿瘤机制可能与抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路诱导自噬有关，自噬抑制剂３⁃ＭＡ可减少槐耳处理组的自噬，降低槐耳抗肿瘤活性［３４］㊂石蒜碱（Ｌｙ⁃ｃｏｒｉｎｅ，ＬＣＣ）是一种多功能的生物活性化合物，其诱导ＨＣＣ细胞自噬性死亡和舌癌耐药相关基因（ＴＣＲＰ１）表达下调有关，而ＴＣＲＰ１可以降低Ａｋｔ的磷酸化水平并抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路，因此ＬＣＣ可能是通过抑制ＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路促进肝癌细胞自噬性死亡［３５］㊂另有研究报道小檗碱㊁大蒜素㊁苦参碱㊁甘草次酸㊁蜜环菌素㊁甘草甜素㊁β⁃桧木醇㊁没食子鞣质这些天然植物来源的药物，均可通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡而具有抗ＨＣＣ作用［３６⁃３７］㊂也有一些研究认为部分天然药物的抗ＨＣＣ作用是通过抑制自噬活性而产生的㊂一种新型姜黄素衍生物ＷＺ３５在胃癌细胞中表现出潜在的抗肿瘤活性，ＷＺ３５同样具有抗ＨＣＣ活性，其作用机制是通过下调ＹＡＰ介导的自噬活性来抑制肝癌细胞的生长［３８］㊂另一方面，在抑制自噬后，部分天然药物的抗ＨＣＣ作用进一步增强㊂来自蟾蜍毒液的蟾蜍灵可抑制ＨＣＣ的增殖并促进凋亡，使用自噬抑制剂３⁃ＭＡ或氯喹后，可进一步增强蟾蜍灵的抗ＨＣＣ作用［３９］㊂棉酚是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，主要通过激活细胞凋亡表现出抗ＨＣＣ的活性㊂由于棉酚诱导的自噬可以保护ＨＣＣ细胞免受内质网应激相关凋亡的影响，因此棉酚和自噬抑制剂的联用可显著增强抗ＨＣＣ作用［４０］㊂近年报道芹菜素㊁甘草查尔酮Ａ和１８β⁃甘草次酸等天然药物都具有抗ＨＣＣ作用，但同时因诱导自噬而产生耐药，联合使用自噬抑制剂后，可明显提高抗ＨＣＣ治疗效果［４１⁃４３］㊂２ ５㊀其他治疗㊀其他抗ＨＣＣ的治疗研究也主要集中于两个方面：抑制自噬增强抗肿瘤活性，或者直接增强自噬诱导ＨＣＣ细胞死亡㊂Ｌｉｕ等［４４］报道，全长肿瘤抑素的活性片段Ｔ７肽在抗肿瘤过程中可通过抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路诱导自噬激活，联合自噬抑制剂３⁃ＭＡ可显著增强Ｔ７肽的抗ＨＣＣ作用㊂Ｘｕ等［４５］研究发现，ＨＣＣ经射频消融治疗后容易出现复发，这与残留癌细胞通过ＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３途径激活自噬有关，他们针对ＢＮＩＰ３设计靶向抑制剂来下调自噬后，可有效阻止残留ＨＣＣ细胞的生长和转移㊂也有一些研究发现增强自噬可发生自噬相关细胞死亡，Ｌｉ等［４６］报道ＩＬ⁃３７除了抗炎细胞因子外，还具有抗ＨＣＣ作用，其通过抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路上调细胞自噬活性，诱导ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｈｕａｎｇ等［４７］报道阿司匹林也具有抗肿瘤作用，可通过激活ＪＮＫ㊁ＡＭＰＫ和ＧＳＫ⁃３等信号通路上调ＵＬＫ１㊁Ｂｅｃｌｉｎ⁃１等自噬相关蛋白活性，诱导ＨＣＣ细胞发生自噬相关死亡㊂３㊀小结与展望传统观念认为自噬给肿瘤细胞提供营养物质及能量，自噬是促癌因素，抑制自噬可增强药物抗肿瘤的活性㊂然而越来越多研究表明，自噬也可诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂自噬在ＨＣＣ中具有双重作用，既能通过维持细胞稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞的存活㊂随着对自噬的认识不断深入，针对ＨＣＣ治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均发现与自噬关系密切㊂了解ＨＣＣ不同阶段自噬作用的具体分子机制仍然是一个挑战，这种深入研究将更有助于抗ＨＣＣ的治疗㊂参考文献［１］㊀ＶｉｌｌａｎｕｅｖａＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１９，３８０（１５）：１４５０－１４６２．［２］㊀ＬｅｖｉｎｅＢ，ＫｒｏｅｍｅｒＧ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｇｅｎｅｓ：Ａｄｉｓｅａｓｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７６（１⁃２）：１１－４２．［３］㊀陈品珍，杨丁丁，陈兴宇，等．自噬基因Ｂｅｃｌｉｎ１对乳腺癌作用的研究进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１９，２４（１）：８７－９１．［４］㊀ＹａｎｇＨ，ＮｉＨＭ，ＤｉｎｇＷＸ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｙｅｒｓｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅＥｘｐｒ，２０１９，１９（３）：２２９－２３４．［５］㊀ＳｕｎＨ，ＹｕＪ，ＷｅｎＺ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢｅｃｌｉｎ⁃１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０１９，２４（２）：６３４－６４１．［６］㊀ＹｕＭ，ＺｅｎｇＭ，ＰａｎＺ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌａｋｔ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０２０，１８９：１１２０７６．［７］㊀ＴｉａｎＹ，ＫｕｏＣＦ，ＳｉｒＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓｔｏｅｘｅｒｔｉｔｓｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１５，２２（６）：１０２５－１０３４．［８］㊀ＷｕＤＨ，ＷａｎｇＴＴ，ＲｕａｎＤＹ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＵＬＫ１ａｎｄＬＣ３Ｂｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，９７：１９５－２０２．［９］㊀ＫｏｗａｌｉｋＭＡ，ＰｅｒｒａＡ，Ｌｅｄｄａ⁃ＣｏｌｕｍｂａｎｏＧＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｅａｒｌｙｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｒａｔｌｉｖｅｒｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５）：５７８８－５７９９．［１０］㊀ＦａｎＱ，ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭＣＴ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅ⁃ｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，３７（１）：９．［１１］㊀ＤｕＨ，ＹａｎｇＷ，ＣｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２７（１）：１４３－１５０．［１２］㊀ＧｕｏＸＬ，ＬｉＤ，ＨｕＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１２，３２０（２）：１７１－１７９．［１３］㊀ＴｏｎｇＹ，ＨｕａｎｇＨ，ＰａｎＨ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＭＥＫ／ＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏ⁃ｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１５，４５６（１）：８６－９１．［１４］㊀ＺｈａｎｇＮ，ＷｕＹ，ＬｙｕＸ，ｅｔａｌ．ＨＳＦ１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓＡＴＧ４Ｂｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１７，４０９：８１－９０．［１５］㊀ＬｉｕＤ，ＦａｎＹ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃＦＬＩＰｏｖｅｒｃｏｍｅｓａｃ⁃ｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｉａｒｅｄｕｃｉｎｇＥＲｓｔｒｅｓｓ⁃ｒｅｌａｔｅｄａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，４０（４）：２２０６－２２１４．［１６］㊀ＬｕＳ，ＹａｏＹ，ＸｕＧ，ｅｔａｌ．ＣＤ２４ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（６）：６４６．［１７］㊀ＴｕｒｃｉｏｓＬ，ＣｈａｃｏｎＥ，ＧａｒｃｉａＣ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｌｕｘｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ／ＯＬ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９［２０２０⁃０７⁃２０］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［１８］㊀郑㊀侠，华海清，杨爱珍，等．２０（Ｓ）⁃人参皂苷Ｒｇ３对肝癌细胞自噬介导的索拉非尼敏感性的影响［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１６，２１（４）：２９７－３０３．［１９］㊀冯㊀云，亢君君，方宗平，等．ＡＺＤ４５４７促进自噬并促进索拉非尼耐药肝癌细胞的死亡［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２０１９，３５（４）：３３９－３４３．［２０］㊀ＨａｎＲ，ＬｉＳ．Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｄｅｌａｙｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１８，７３（４）：２１８－２２２．［２１］㊀ＦｕＸＴ，ＳｈｉＹＨ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ａｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８，４１２：１０８－１１７．［２２］㊀ＯｕＹ，ＨｅＪ，ＬｉｕＹ．ＭｉＲ⁃４９０⁃３ｐｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩＵＢＭＢＬｉｆｅ，２０１８，７０（６）：４６８－４７８．［２３］㊀ＪｉｎＦ，ＷａｎｇＹ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２６ｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ／ＯＬ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１７［２０２０－０７－１６］ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［２４］㊀ＲｅｎＷＷ，ＬｉＤＤ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１２５ｂｒｅｖｅｒｓｅｓｏｘ⁃ａｌｉｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇ⁃ｕｌａｔｉｎｇＥＶＡ１Ａｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（５）：５４７．［２５］㊀ＹａｎｇＪ，ＨｅＹ，ＺｈａｉＮ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８１ａｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡｔｇ５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：３８８－３９６．［２６］㊀ＺｈｕａｎｇＨ，ＷｕＦ，ＷｅｉＷ，ｅｔａｌ．ＧｌｙｃｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｍｉＲＮＡ⁃３０ｄ⁃５ｐｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（３）：１９２．［２７］㊀崔大炜，邢育柏，金宏远，等．肝癌高表达长链非编码ＲＮＡ在肝癌中的表达及其对自噬水平的影响［Ｊ］．中国医科大学学报，２０１９，４８（１１）：９７０－９７４．［２８］㊀ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯ⁃ＴＡＩＲａｃｔｉｖａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＴＧ３ａｎｄＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ，２０１６，１２（８）：２６０５－２６１２．［２９］㊀ＹａｎｇＬ，ＰｅｎｇＸ，ＪｉｎＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｃｅＲＮＡｔｏｔａｒｇｅｔＡＴＧ３ｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃３６５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１９，６９７：９４－１０２．［３０］㊀ＷｅｉＨ，ＨｕＪ，ＰｕＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＡＧＬＲＯＳｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃５０９５／ＡＴＧ１２ａｘｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，７３：７２－８０．［３１］㊀ＣｈｅｎＣＬ，ＴｓｅｎｇＹＷ，ＷｕＪＣ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＴＥＮＰ１ａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，４４：７１－８１．［３２］㊀ＣｕｉＣ，ＬｉＺ，ＷｕＤ．Ｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨ１９ｉｎｄｕｃｅｓｈｙ⁃ｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｈｅｐ⁃ａｔｏｍａｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＲｅｓ，２０１９，５２（１）：３２．［３３］㊀ＹａｎｇＸ，ＸｉｅＪ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｘａｎｔｈｏａｎ⁃ｇｅｌｏｌｅｘｈｉｂｉｔｓａｎｔｉ⁃ｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍＦｕｎｃｔ，２０１９，３７（３）：１２８－１３８．［３４］㊀黎文信，王喜城，向美焕，等．槐耳通过诱导自噬抑制肝癌细胞增殖与迁移［Ｊ］．中华肝脏外科手术学电子杂志，２０１９，８（２）：１６９－１７４．［３５］㊀ＹｕＨ，ＱｉｕＹ，ＰａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＬｙｃｏｒｉｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＡｘｉｓＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１７，１６（１２）：２７１１－２７２３．［３６］㊀李㊀霄，张㊀玄，张卓超，等．甘草甜素体外诱导肝癌细胞ＭＨＣＣ９７⁃Ｈ自噬性死亡的实验［Ｊ］．中华肝胆外科杂志，２０１８，２４（２）：１１６－１２１．［３７］㊀ＫｗｏｎＨＹ，ＫｉｍＪＨ，ＫｉｍＢ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＩＲＴ１／ＡＭＰＫａｘｉｓｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｇａｌｌｏｔａｎｎｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ⁃ｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，９２（１）：２４１－２５７．［３８］㊀ＷａｎｇＬ，ＺｈｕＺ，ＨａｎＬ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｒｃｕｍｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＷＺ３５，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＹＡＰ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＦｕｎｃｔ，２０１９，１０（６）：３７４８－３７５７．［３９］㊀ＳｈｅｎｇＸ，ＺｈｕＰ，ＱｉｎＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎ⁃ｄｕｃｅｄｂｙｂｕｆａｌｉｎ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，３９（６）：２９３１－２９４１．［４０］㊀ＺｈａｎｇＧ，ＷａｎｇＺ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１９，１１３：４８－５７．［４１］㊀ＹａｎｇＪ，ＰｉＣ，ＷａｎｇＧ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｂｙａｐｉｇｅｎｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０３：６９９－７０７．［４２］㊀ＮｉｕＱ，ＺｈａｏＷ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＬｉｃＡｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈｒｏｕｇｈＵＬＫ１／Ａｔｇ１３ａｎｄＲＯＳｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４１（５）：２６０１－２６０８．［４３］㊀ＣｈｅｎＪ，ＺｈａｎｇＺＱ，ＳｏｎｇＪ，ｅｔａｌ．１８β⁃Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ⁃ａｃｉｄ⁃ｍｅｄｉ⁃ａｔｅｄｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８（１）：９３６５．［４４］㊀ＬｉｕＦ，ＷａｎｇＦ，ＤｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔ７ｐｅｐｔｉｄｅｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１９，４４（２）：５２３－５３４．［４５］㊀ＸｕＷＬ，ＷａｎｇＳＨ，ＳｕｎＷＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢＭＢＲｅｐ，２０１９，５２（４）：２７７－２８２．［４６］㊀ＬｉＴＴ，ＺｈｕＤ，ＭｏｕＴ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃３７ｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８７：１３２－１４０．［４７］㊀ＨｕａｎｇＺ，ＦａｎｇＷ，ＬｉｕＷ，ｅｔａｌ．ＡｓｐｉｒｉｎｉｎｄｕｃｅｓＢｅｃｌｉｎ⁃１⁃ｄｅ⁃ｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，８２３：５８－６４．收稿日期：２０２０－０４－０１；㊀修回日期：２０２０－０８－２４。
肝脏细胞自噬途径及其在疾病中的作用分析肝脏作为人体重要的代谢器官之一，具有重要的生物学功能。
细胞自噬（autophagy）是一种重要的细胞代谢途径，通过将细胞内部的无用或异常蛋白、细胞器和受损DNA，通过形成膜囊结构并将这些物质运输至溶酶体内部被降解的过程。
在正常生理条件下，细胞自噬可以维持细胞内稳态，抵抗各种细胞内外压力的影响，从而维持细胞的健康。
本文主要讨论肝脏细胞自噬途径及其在疾病中的作用。
一、肝脏细胞自噬途径的主要组成及调控机制细胞自噬途径是由特定的基因编码的分子机器来实现的。
这些基因编码的蛋白质被分为两类，一类是ATG（Autophagy-related genes），包括ATG1-ATG14和ATG16L1，这些蛋白质参与了自噬小体的形成和分解过程；另一类是UBQLN-1，这些蛋白质与ATG相互作用，调节自噬小体的降解过程。
在肝脏中，有多种信号通路可以调控细胞自噬途径的启动和执行。
例如，糖原水解酶PACBS通过激活AMPK信号通路来启动细胞自噬途径；高脂饮食和肝癌细胞中的STAT3信号通路可以抑制细胞自噬途径；而HSL蛋白通过调节脂肪酸代谢和细胞信号转导来调节肝脏细胞自噬途径的执行。
二、肝脏细胞自噬途径在肝病的作用（一）脂肪肝病脂肪肝病是由于肝脏脂肪吸收过多，并且不能及时代谢而导致的一种疾病。
肝脏细胞自噬途径在脂肪肝病的发生和发展中发挥了重要作用。
研究表明，在脂肪肝病中，细胞自噬途径的启动和执行被抑制。
相对应的，细胞自噬抑制体mTOR的活性却被增强。
通过抑制mTOR活性，可以通过激活肝脏细胞自噬途径来改善脂肪肝病患者的症状。
（二）肝纤维化肝纤维化是在肝脏受到损伤后，活性细胞向纤维细胞的转化，导致肝脏组织结构紊乱，从而引起肝功能异常的一种疾病。
研究表明，肝纤维化患者的细胞自噬途径被抑制，而导致异常蛋白留存在肝脏细胞中，进而导致细胞凋亡和纤维化。
通过激活肝脏细胞自噬途径，可以有效地改善肝纤维化患者的症状。
㊃综述㊃HM G B1-T L R4/R A G E信号通路在A L I/A R D S中的研究进展秘乐范绍辉徐宇舒小燚王红嫚遵义医科大学第五附属(珠海)医院呼吸与危重症医学科519100通信作者:王红嫚,E m a i l2496453591@q q c o mʌ摘要ɔ急性肺损伤(A L I)/急性呼吸窘迫综合征(A R D S)是由弥漫性肺间质及肺泡水肿导致的急性呼吸功能不全㊂高迁移率族蛋白B1(HMG B1)作为A L I/A R D S炎症进展中重要的晚期炎性因子,可与其细胞表面受体T o l l样受体4(T L R4)㊁晚期糖基化终产物受体(R A G E)等结合,激活下游通路,进而诱导转录多种炎性因子㊂HMG B1-T L R4/R A G E信号通路复杂,在A L I/A R D S进程中的作用机制尚不明确㊂本文就HMG B1-T L R4/R A G E信号通路在A L I/A R D S中的研究进展进行综述,以期发现A L I/A R D S的治疗新靶点㊂ʌ关键词ɔ急性肺损伤;呼吸窘迫综合征,成人;高迁移率族蛋白B1;T o l l样受体4;晚期糖基化终产物受体;炎症因子基金项目:国家自然科学基金(81960023);贵州省科技合作计划项目(黔科合L H字[2015]7536号)D O I103760c m a j c n131368-20200420-00316R e s e a r c h p r o g r e s so nh i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n-T o l l-l i k er e c e p t o r4r e c e p t o rf o ra d v a n c e dg l y c a t i o n e n d p r o d u c t s s i g n a l i n gp a t h w a y i na c u t e l u n g i n j u r y a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m eB iL e F a nS h a o h u i X uY u S h uX i a o y i W a n g H o n g m a nD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a lC a r e M e d i c i n e t h eF i f t hA f f i l i a t e d Z h u h a i H o s p i t a lo f Z u n y iM e d i c a lU n i v e r s i t y Z h u h a i519100C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r W a n g H o n g m a n E m a i l2496453591@q q c o mʌA b s t r a c tɔ A c u t e l u n g i n i u r y A L I a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o m e A R D S i s a n a c u t er e s p i r a t o r y i n s u f f i c i e n c y c a u s e d b y d i f f u s e i n t e r s t i t i a l a n d a l v e o l a r e d e m a H i g h-m o b i l i t y g r o u p b o x1p r o t e i n HMG B1a sa ni m p o r t a n t l a t e i n f l a mm a t o r y f a c t o r i nt h ei n f l a mm a t o r yp r o g r e s s i o no fA L I A R D S c a nb i n d t o c e l l s u r f a c e r e c e p t o r s s u c h a sT o l l-l i k e r e c e p t o r4T L R4a n d r e c e p t o r f o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s R A G E a c t i v a t e t h ed o w n s t r e a m p a t h w a y a n dt h e n i n d u c et h et r a n s c r i p t i o n o f v a r i o u s i n f l a mm a t o r y f a c t o r s HMG B1-T L R4R A G Es i g n a l i n g p a t h w a y i s c o m p l e xa n d t h em e c h a n i s mo f a c t i o n i n t h eA L I A R D S p r o c e s s i su n c l e a r T h i s p a p e r r e v i e w s t h e r e s e a r c hp r o g r e s s o f HMG B1-T L R4R A G E s i g n a l i n g p a t h w a y i n A L I A R D S i n o r d e r t o f i n d n e wt h e r a p e u t i c t a r g e t s f o rA L I A R D SʌK e y w o r d sɔ A c u t e l u n g i n i u r y R e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m e a d u l t H i g h-m o b i l i t yg r o u pb o x1p r o t e i n T o l l-l i k er ec e p t o r4R e c e p t o rf o rad v a n ce d g l y c a t i o ne n d p r o d u c t s I nf l a mm a t o r yf a c t o rF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a81960023S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y C o o p e r a t i o nP l a n n i n g i nG u i z h o uP r o v i n c e G r a n t20157536D O I103760c m a j c n131368-20200420-00316急性肺损伤(a c u t e l u n g i n i u r y,A L I)/A R D S是非心源性因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,导致急性㊁顽固性呼吸窘迫㊂2012年柏林定义取消了A L I 命名,将本病统称为A R D S[1],但在动物实验研究中暂无统一的命名标准㊂其发病机制复杂,尚无有效治疗措施㊂高迁移率族蛋白B1(h i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n,HMG B1)可能是启动㊁维持和加剧瀑布式炎症级联反应的重要晚期炎性因子[2-4]㊂当细胞外的HMG B1结合到细胞表㊃307㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.面受体时,如晚期糖基化终产物受体(r e c e pt o rf o r a d v a n c e d g l yc a t i o n e nd p r o d u c t s ,R A G E ),T o l l 样受体(T o l l -l i k ere c e pt o r s ,T L R )家族中的T L R 2㊁T L R 4[5]㊁T L R 9[6]及趋化因子C X C L 12[7]等,可激活下游通路,诱导转录多种炎性因子[8]㊂近年来,HMG B 1-T L R 4/R A G E信注:HM G B 1为高迁移率族蛋白B 1;T L R 4为T o l l 样受体4;R A G E 为晚期糖基化终产物受体;L P S 为脂多糖;M y D 88为髓样分化因子88;T R I F 为β干扰素T I R 结构域衔接蛋白;MA P K 为丝裂原活化蛋白激酶;N F -κB 为核转录因子κB ;J A K 为酪氨酸激酶;S T A T 为信号传导和转录激活蛋白图1 HM G B 1-T L R 4/R A G E 相关信号通路号通路在A L I /A R D S 中的作用逐渐引起大家关注,而寻找炎症相关的潜在分子机制可能有助于确定A L I /A R D S 新的治疗靶点(图1)㊂1 HM G B 1与A L I /A R D S1 1 HMG B 1的结构㊁分布与功能 人类HMG B 1基因位于13q 12染色体上㊂HMG B 1是一种有215个氨基酸的单链蛋白,由A -b o x ㊁B -b o x 和C -t a i l 3个结构域组成,其中B -b o x 具有炎症活性,而A -b o x 对B -b o x 有一定的拮抗作用[9]㊂HMG B 1广泛存在于淋巴㊁脑㊁肺㊁肝㊁心㊁肾㊁脾等组织细胞中[10]㊂正常生理条件下,HMG B 1作为一种胞核内D N A 结合蛋白,表达量稳定在基础水平,在基因转录㊁基因调节及D N A 修复重组等过程中起重要作用[9,11]㊂在细胞应激㊁活化或凋亡㊁死亡过程中,HMG B 1转移至胞质和胞外基质[12-13],与相应受体结合,介导T L R 4/R A G E 等众多下游信号通路参与免疫炎症反应㊂㊃407㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期 I n t JR e s p i r ,M a y 2021,V o l .41,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.12 HMG B1在A L I/A R D S中的作用121 HMG B1放大炎症级联反应HMG B1作为A L I/ A R D S炎症反应进程中重要的晚期炎性因子,从胞核移至胞质,再由炎症细胞将其释放到胞外,可诱导炎性因子释放㊁细胞聚集[13]㊁细胞分化[14]㊁细胞极化[5]等多种反应㊂胞外HMG B1与细胞表面受体结合,如R A G E㊁T L R2㊁T L R4[5]㊁T L R9[6]等,进一步激活下游通路而发挥其生物学效应㊂此外,HMG B1可调节单核细胞的迁移[13],介导内皮细胞的高通透性[15],并激活巨噬细胞[13]㊁树突状细胞[16]㊁中性粒细胞等[5],使这些细胞释放单核细胞趋化蛋白1(m o n o c y t e c h e m o t a c t i c p r o t e i n1,M C P-1)㊁肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-α,T N F-α)㊁I L-1β㊁I L-6㊁巨噬细胞炎性蛋白1β㊁I L-8㊁I L-18等,从而调节免疫应答[5,13,16-17]㊂S u n等[18]研究发现HMG B1的增加诱导了T N F-α和I L-6的第2次释放,表明了某些早期炎性细胞因子与HMG B1之间存在正反馈效应,从而在空间和时间上可进一步放大炎症级联反应㊂122 HMG B1在炎症反应中的时效性关于HMG B1的时效性目前尚无统一定论㊂肺脏是脓毒症最易被累及的靶器官,较早并发A L I/A R D S是死亡的主要原因之一㊂W a n g等[12]用脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)刺激鼠巨噬细胞样R AW2647细胞株,筛选出了培养基中18h后明显出现的HMG B1,但HMG B1m R N A的表达在16h内没有上调㊂说明HMG B1作为一种晚期炎性因子,与早发炎性因子相比具有显著的释放延迟动力学[18]㊂有学者在L P S诱导小鼠的肺炎症和损伤中发现,诱导后2h小鼠支气管肺泡灌洗液中HMG B1水平已能测定,6h更高[19]㊂而有研究发现HMG B1的释放仅在L P S刺激R AW2647细胞8h后能被检测到[20]㊂C h e n等[21]使巨噬细胞暴露于烟草烟雾提取物8h后,可明显观察到核HMG B1易位至胞质和质膜中,至24h,HMG B1以可溶性分子或以微泡相关的形式释放到胞外㊂而有学者发现能够抑制HMG B1活性的药物即使在疾病发作后48h给予小鼠,也可显著提高脓毒症小鼠的存活率[22]㊂这些研究提示,尽管HMG B1是A L I/A R D S的晚期炎性因子,但它可能会在炎症进程的短时间内表达其毒性㊂123HMG B1可作为A L I/A R D S新的治疗靶点H a t a y a m a等[23]用抗HMG B1单克隆抗体处理A L I小鼠后,小鼠肺组织弥漫性水肿和出血明显减轻㊂L P S攻击后,巨噬细胞㊁中性粒细胞及淋巴细胞的数量明显增加,这种增加通过抗HMG B1处理后被显著减弱,而重组HMG B1可提高促炎因子的水平,加剧炎性细胞的浸润[5]㊂通过诱导HMG B1从胞核易位至胞质,可减少细胞自噬和凋亡,减轻呼吸机所致肺损伤[19]㊂减少HMG B1的释放也可减轻A L I的严重程度[24]㊂故HMG B1可能是A L I/A R D S有价值的临床治疗靶标㊂2T L R4与A L I/A R D S21 T L R4的结构㊁分布与功能 T L R是具有细胞外配体结合结构域㊁单个跨膜区段和胞质T o l l/I L-1R结构域的跨膜受体[25-26],其中T L R4基因位于9号染色体,主要在单核细胞㊁中性粒细胞中表达[27]㊂T L R4可识别L P S㊁肺表面活性蛋白A[28]㊁热休克蛋白70[29]及HMG B1等配体㊂其中L P S刺激T L R4后,可激活髓样分化因子88 (m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r88,M y D88)和β干扰素T I R结构域衔接蛋白2种途径,这2种途径与其他信号通路的交互可使T L R4信号得到适当调节,最终活化核转录因子κB(n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B,N F-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,MA P K)等信号通路,导致细胞激活或凋亡,以及促炎因子㊁趋化因子的转录[30-32]㊂22T L R4-N F-κB信号通路在A L I/A R D S中的作用L P S㊁HMG B1等配体与T L R4结合,通过不同途径激活N F-κB信号通路,诱导下游趋化因子㊁细胞黏附分子及促炎因子大量释放,募集中性粒细胞,使血管内皮细胞和肺泡上皮细胞受损[5,32-34]㊂一项脓毒症致大鼠A L I研究中发现,大鼠肺组织中HMG B1㊁T L R4和N F-κB表达明显升高,而在抑制HMG B1-T L R4-N F-κB信号通路后肺的组织结构和功能有所改善,提示脓毒症所致A L I与此信号通路激活密切相关[35]㊂M e n g等[8]发现在使用右美托咪定干预L P S诱导的A L I后,降低了T N F-α㊁I L-6和I L-1β的释放,抑制了HMG B1㊁T L R4㊁M y D88和磷酸化N F-κB通路蛋白的表达,有效减轻了大鼠肺损伤程度㊂而基因敲除M y D88后可降低T N F-α和N F-κB的水平,减弱百草枯诱导的小鼠A L I[36]㊂通过抑制T L R4-N F-κB信号通路,可减轻A L I炎症反应程度㊂23 T L R4-MA P K信号通路在A L I/A R D S中的作用L P S与T L R4结合,激活MA P K信号通路,导致机体对应激刺激的信号级联反应㊂已有研究证实p38MA P K㊁c-J u n 氨基末端激酶(c-J u nN-t e r m i n a l k i n a s e,J N K)/应激活化蛋白激酶及细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rs i g n a l-r e g u l a t e dk i n a s e,E R K)可能参与了A L I/A R D S的发展[37],通过调节T L R4-MA P K信号通路可改善L P S诱导的A L I㊂木兰花碱可抑制p38MA P K㊁J N K和E R K活化,从而降低L P S诱导的A L I中T N F-α㊁I L-1β和I L-6的水平[37]㊂有学者发现丹宁酸抑制L P S诱导的T L R4的表达可能与其抑制了E R K1/2和p38MA P K的活化有关[38]㊂W a n g等[39]在L P S致A L I的体内和体外研究中发现,L P S 刺激以时间和浓度依赖性方式增加p38MA P K磷酸化,从而导致肺上皮通透性过高和肺水肿,而基因敲除T L R4可消除L P S介导的p38MA P K磷酸化,表明T L R4参与L P S 诱导的肺上皮屏障功能受损并在p38MA P K的上游起作用㊂有研究发现,p38MA P K可能在L P S致N F-κB活化的上游起作用,抑制p38MA P K介导的N F-κB信号通路也可成为减轻肺部炎症损害的措施[40]㊂3R A G E与A L I/A R D S31 R A G E的结构㊁分布与功能 R A G E是免疫球蛋白超家族中的一员,作为一种多配体模式识别受体,与多种炎性疾病的发病有关㊂人类R A G E编码基因位于6号染色体㊃507㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.上㊂由R A G E基因转录的m R N A可选择性剪切产生20多种异形体,这些异形体的存在导致多种信号传导胞质衔接子的存在[41]㊂生理状态下,R A G E在肺上皮细胞中较高基础水平表达,有助于维持肺泡上皮细胞的形态和特定结构,而在巨噬细胞㊁内皮细胞[42]等其他组织细胞中仅有低水平的表达[43]㊂病理条件下,R A G E在内皮细胞[42]㊁单核细胞[44]等细胞中的表达迅速升高,并与相应配体结合,参与调节炎症反应㊁细胞凋亡[45]等重要过程㊂当肺组织受刺激后可表达超生理水平的R A G E㊁HMG B1[46]和S100蛋白家族[47]等,它们相互作用,介导N F-κB㊁MA P K㊁酪氨酸激酶(J a n u s k i n a s e,J A K)/信号传导和转录激活蛋白(s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n,S T A T)[48]等下游信号通路,产生炎症和氧化应激,影响哮喘㊁C O P D和A L I等疾病的发生发展[49-50]㊂32 R A G E-N F-κB信号通路在A L I/A R D S中的作用N F-κB是R A G E下游介导体内炎症反应的重要信号途径之一,且R A G E-N F-κB信号传导的激活可促进R A G E本身的转录,两者之间形成正反馈回路,进一步介导促炎细胞因子分泌[51]㊂用L P S/HMG B1激活R AW2647细胞后,新型R A G E拮抗剂降低了细胞表面R A G E水平,抑制了N F-κB 的核转运,同时减少了T N F-α和I L-6的释放,提示体外通过降低R A G E介导的N F-κB活化可减轻A L I[52]㊂在一项用氯胺酮治疗L P S致大鼠A L I的研究中,氯胺酮下调了R A G E㊁N F-κB的m R N A和蛋白质水平,从而抑制了HMG B-1m R N A的上调[46]㊂这些结果表明,抑制R A G E-N F-κB信号通路可以作为治疗A L I的新选择㊂33 R A G E-MA P K信号通路在A L I/A R D S中的作用在L P S诱导的A L I小鼠中,通过抑制J N K m R N A和p38 MA P K的表达可显著抑制炎症反应[53]㊂X i a o等[54]的研究结果表明,在体外和体内抑制J N K磷酸化,可进一步抑制T N F-α㊁I L-6㊁I L-1β及C O X-2的表达,表明J N K在诱导表达炎症介质的上游途径中有调节作用㊂L i等[55]发现氯胺酮抑制了大鼠A L I中肺组织HMG B1和R A G E的表达,可能部分是由于氯胺酮抑制了MA P K的激活㊂且通过抑制R A G E-MA P K通路可减少氧化应激㊁抑制自噬并降低炎症反应,改善L P S诱导的A L I[56]㊂说明抑制R A G E-MA P K 信号通路在A L I/A R D S临床治疗中具有潜在价值㊂34 R A G E-J A K/S T A T信号通路在A L I/A R D S中的作用 R A G E与HMG B1等配体结合后,可激活J A K/S T A T 信号转导通路,诱导产生炎性细胞因子[48],可能是A L I/ A R D S炎症进程中的一个关键点㊂有研究发现使用小分子S T A T3抑制剂L L L12可减轻炎性细胞浸润,减少I L-1β和C C L2的表达,且L L L12减弱了A R D S患者血浆诱导的人外周血单核细胞中S T A T3的磷酸化[57]㊂另一些药物可通过部分抑制S T A T3转移到胞核[58]㊁降低J A K1/J A K2-S T A T1的总水平和磷酸化水平[59]而在L P S诱导的小鼠A L I中发挥抗炎作用㊂而体外下调J A K2/S T A T1磷酸化水平并诱导HMG B1从胞核转移至胞质可减少细胞自噬与凋亡[19]㊂这些发现揭示了R A G E-J A K/S T A T途径与A L I/A R D S的肺部炎症㊁细胞自噬和凋亡之间的联系㊂4展望A L I/A R D S发病机制复杂,其中心概念之一是失控的瀑布式炎症级联反应㊂HMG B1作为晚期炎性因子,其合成与释放可影响A L I/A R D S的发生发展㊂HMG B1通过激活T L R4/R A G E等,进一步介导众多下游信号通路,释放多种炎性介质和趋化因子㊂由于完整的炎症反应可能涉及多种不同但平行的信号途径,故HMG B1的时效性及T L R4/R A G E介导的多种炎性通路所占比例等尚无明确定论,而该反应涉及到的其他因素也需进一步探索㊂但目前的研究结果让我们相信,进一步探寻这些分子在A L I/ A R D S中的潜在作用机制,可为将来疾病的治疗提供新靶点㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 A R D SD e f i n i t i o nT a s kF o r c e R a n i e r iVM R u b e n f e l dG D e ta l A c u t er e s p i r a t o r y d i s t r e s ss y n d r o m e t h eB e r l i nd e f i n i t i o nJ J AMA 2012307232526-2533D O I101001j a m a201256692J i n K M a Y J M a n r i q u e-C a b a l l e r o C L e ta l A c t i v a t i o n o fAM P-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e d u r i n g s e p s i s i n f l a mm a t i o ni m p r o v e s s u r v i v a l b y p r e s e r v i n g c e l l u l a rm e t a b o l i c f i t n e s s JF A S E B J20203457036-7057D O I101096f j201901900R3 Z h a n g K J i nY L a i D M e t a l R A G E-i n d u c e d I L C2e x p a n s i o ni na c u t e l u n g i n j u r y d u e t oh a e m o r r h a g i c s h o c k J T h o r a x2020753209-219D O I101136t h o r a x j n l-2019-2136134 G r a n tG J L i o uT G P a i n eR e t a l H i g h-m o b i l i t y g r o u p b o x-1i n c r e a s e s e p i t h e l i a l s o d i u mc h a n n e l a c t i v i t y a n d i n f l a mm a t i o nv i a t h e r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s J A mJP h y s i o lC e l lP h y s i o l20203183C570-C580D O I101152a j p c e l l002915 W a n g J L iR P e n g Z e ta l HM G B1p a r t i c i p a t e si n L P S-i n d u c e d a c u t e l u n g i n j u r y b y a c t i v a t i n g t h e A I M2i n f l a mm a s o m e i n m a c r o p h a g e sa n di n d u c i n gp o l a r i z a t i o no fM1m a c r o p h a g e s v i a T L R2 T L R4a n d R A G E N F-κBs i g n a l i n gp a t h w a y s J I n tJ M o lM e d202045161-80D O I103892i j mm 201944026 T a n g Z Z Z a n g N F u Y X e ta l HM G B1m e d i a t e s HA d V-7i n f e c t i o n-i n d u c e d p u l m o n a r y i n f l a mm a t i o n i n m i c e JB i o c h e m B i o p h y sR e sC o mm u n201850111-8D O I101016j b b r c2018031457 D eL e oF Q u i l i c iG T i r o n e M e ta l D i f l u n i s a l t a r g e t st h eHM G B1C X C L12h e t e r o c o m p l e x a n d b l o c k si mm u n e c e l lr e c r u i t m e n t J E M B O R e p2*******e47788D O I1015252e m b r2019477888 M e n g L L i L L u S e t a l T h e p r o t e c t i v e e f f e c t o fd e x m e d e t o m i d i n eo nL P S-i n d u c e da c u t e l u n g i n j u r y t h r o u g ht h e HM G B1-m e d i a t e d T L R4N F-κBa n dP I3K A k t m T O Rp a t h w a y s J M o l I mm u n o l2018947-17D O I101016jm o l i mm 2017120089 Y a n g H W a n g H C h a v a nS S e t a l H i g hm o b i l i t yg r o u p b o xp r o t e i n1HM G B1t h e p r o t o t y p i c a le n d o g e n o u s d a n g e rm o l e c u l e J M o lM e d201521S u p p l1S u p p l1S6-S12㊃607㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.D O I102119m o l m e d20150008710 Q u L C h e n C C h e n Y e ta l H i g h-m o b i l i t yg r o u p b o x1HM G B1a n d a u t o p h a g y i n a c u t el u n g i n j u r y A L I a r e v i e w J M e d S c i M o n i t2019251828-1837D O I1012659M S M 91286711M a n d k eP V a s q u e zKM I n t e r a c t i o n so fh i g h m o b i l i t yg r o u pb o x p r o t e i n1HM G B1w i t hn uc l e i ca c id s i m p l i c a t i o n s i nD N Ar e p a i r a n d i mm u n e r e s p o n s e s J D N AR e p a i r A m s t201983102701D O I101016j d n a r e p2019102701 12W a n g H B l o o m O Z h a n g M e t a l HM G-1a s a l a t em e d i a t o r o f e n d o t o x i n l e t h a l i t y i nm i c e J S c i e n c e199********248-251D O I101126s c i e n c e285542524813 L i u X X Y u D D C h e n M J e ta l H e s p e r i d i n a m e l i o r a t e sl i p o p o l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d a c u t e l u n g i n j u r y i n m i c e b yi n h i b i t i n g HM G B1r e l e a s e J I n t I mm u n o 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i n j u r y v i a i n h i b i t i o n J A K S T A T1p a t h w a y J I n t J C l i nE x p M e d2016957680-7689收稿日期2020-04-20㊃807㊃国际呼吸杂志2021年5月第41卷第9期I n t JR e s p i r,M a y2021,V o l.41,N o.9Copyright©博看网. 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重组人HMGB1 Abox的表达纯化及单核细胞的抑制作用高迁移率族蛋白(highmobilitygroupboxehromosomalprotein，HMGB)于上世纪60年代发现，是一族含量丰富的非组蛋白核蛋白，是细胞内广泛存在的DNA结合蛋白，氨基酸组成序列在生物进化过程中高度保守，因其在凝胶电泳中泳动速度快而得名。
除细胞核外，HMG 也存在于多种细胞细胞质和细胞膜上。
所有的HMGB蛋白通过HMGB box与DNA结合。
HMGBboX由组成a螺旋结构的氨基酸残基序列组成，与DNA小沟形成非特异性结合。
HMGB家族包含三个相关的高度保守的成员:HMGB1、HMGB2、HMGB3，这三个家族成员有85%的同源性，在其梭基末端的酸性尾部都含有Abox蛋白和Bbox蛋白。
Abox蛋白和Bb0X蛋白有较高的同源性，分别由80个氨基酸残基组成。
在培养的巨噬细胞中分别加入HMGBI及BboX蛋白，结果显示经二者刺激后均有较高水平的TNF一细胞因子的产生，使用Bbox蛋白的抗体后显示二者TNF一。
的产生水平明显降低，表明HMGBI致炎部位在Bbox蛋白。
同样在巨噬细胞中加入AboX蛋白后可以明显降低HMGBI刺激后TNF一。
的产生水平。
表明Abox蛋白起到了抑制炎症的作用。
目前认为HMGBI以主动分泌和被动释放两种方式到达细胞核外。
体外研究表明，人类和小鼠的单核细胞、巨噬细胞等在脂多糖的刺激下通过非经典途径主动分泌到细胞外，释放过程包括蛋白质乙酞化和分泌溶酶体的胞吐作用，即主动分泌。
另一个HMGBI释放的主要因素是由物理或化学损伤引起的细胞坏死或意外死亡。
HMGBI与染色体的结合较疏松，可在坏死细胞中通过破裂的细胞膜被动释放出来。
HMGBI是新近发现的炎性细胞因子，具有免疫刺激特性，在SLE等多种自身免疫性疾病和脓毒血症的免疫病理过程中具有重要作用。
HMGBI及其受体RAGE介导免疫复合物刺激DC和B细胞活化及细胞因子产生;SLE患者血清及血浆中HMGBl蛋白的水平显著增高，提示HMGBI参与SLE等由免疫复合物所致疾病的免疫病理，在sLE的发生发展中起着重要的作用。
高迁移率族蛋白1在心肌缺血再灌注损伤中作用的研究进展陈川斌，黄锋△摘要：心肌缺血再灌注损伤的发病机制复杂。
高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB1）在心肌缺血再灌注损伤中扮演重要角色，参与炎症反应、细胞凋亡和自噬等过程，成为防治心肌缺血再灌注损伤的潜在干预靶点。
本文就HMGB1在心肌缺血再灌注损伤中的作用机制作一综述。
关键词：HMGB1蛋白质；心肌再灌注损伤；细胞凋亡；自噬；炎症反应中图分类号：R541.4文献标志码：ADOI:10.11958/20201796Research progress on the role of high mobility group box-1in myocardial ischemia reperfusion injuryCHEN Chuan-bin,HUANG Feng △Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China;△Corresponding Author E-mail:*********************Abstract:The pathogenesis of myocardial ischemia reperfusion injury is complex.Recent studies have shown that highmobility group box-1(HMGB1)plays an important role in myocardial ischemia reperfusion injury and is involved in inflammatory response,apoptosis,autophagy and other processes,which has become a potential intervention target forprevention and treatment of myocardial ischemia reperfusion injury.Therefore,this paper reviews the mechanism of HMGB1in myocardial ischemia reperfusion injury.Key words:HMGB1protein;myocardial reperfusion injury;apoptosis;autophagy;inflammatory response基金项目：国家自然科学基金项目（81760057）；广西自然科学基金项目（2016GXNSFAA380002）作者单位：广西医科大学第一附属医院心血管内科（邮编530021）作者简介：陈川斌（1992），男，硕士在读，主要从事心肌缺血再灌注损伤基础与临床研究△通信作者E-mail ：*********************心血管狭窄或闭塞可导致心肌缺血事件发生，严重而持久的心肌缺血易发展成不可逆的心肌梗死，及时恢复冠状动脉血液灌注是挽救濒死心肌的关键，其主要措施有经皮冠状动脉介入治疗、溶栓和冠脉搭桥术［1］。
HMGB1在炎症反应中的研究进展发布时间：2021-03-25T01:11:50.871Z 来源：《医药前沿》2020年33期作者：吴文政[导读] 人类HMGB1基因位于染色体13q12上，它编码一个相对分子质量大约为25KDa的蛋白质。
（福州市第一医院肾内科福建福州 350000）【摘要】HMGB1，一种核蛋白质，可以与DNA相互作用，控制基因的表达。
HMGB1在内外环境下，通过细胞因子可形成免疫刺激性复合物，在类风湿关节炎患者滑液以及这种疾病动物模型中，都已经证实细胞核外HMGB1的表达是增加的，而且抑制这种表达可减轻疾病的程度。
这种变化为临床上治疗炎症性疾病提供了一种新方向。
HMGB1在炎症反应中的高表达涉及介导多种炎症细胞因子，临床上希望能通过早期寻找抑制HMGB1表达和释放的途径从而减轻炎症反应，以利于治疗，避免疾病进一步发展，HMGB1的研究受到国内外学者的广泛关注。
【关键词】HMGB1；炎症反应；细胞因子；抑制反应【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2020）33-0008-03 The research progress of HMGB1 in inflammatory response Wu WenzhengDepartment of Nephrology,The First Hospital of Fuzhou,Fuzhou,Fujian 350000,China【Abstract】HMGB1 is a kind of nucleoprotein,and it can react with DNA mutually and control the gene expression.In the internal and external environment HMGB1 can form the immunostimulatory mixture via the cell factors.It has been proven that the HMGB1 expression outside the cell nucleus is increasing in the synovia of the rheumatoid arthritis patients and the animal models with such kind of disease,and it can suppress the degree of disease alleviation of this expression.Such change provides a new direction for treating the inflammatory diseases clinically.The high expression of HMGB1 in the inflammatory diseases relates to inducing various kinds of inflammatory cell factors and in clinical we hope to find the path of HMGB1 expression and releasing in early stage to alleviate the inflammatory reactions to benefit the treatment and avoid the further development of disease.The research of HMGB1 is paid wide attention by the domestic and foreign scholars,and this essay will make a comprehensive discussion to the expression,adjustment and control and suppression of HMGB1 in the inflammatory response.【Key words】 HMGB1;Inflammatory response;Cytokines;Response inhibition 引言人类HMGB1基因位于染色体13q12上，它编码一个相对分子质量大约为25KDa的蛋白质。
