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药物性肝损伤的机制与防治策略药物性肝损伤是指由于药物或药物代谢产物对肝脏造成损害而引起的一种临床疾病。
目前，越来越多的药物被发现对肝脏具有潜在的毒性，造成肝损伤的情况也在不断增加。
药物性肝损伤在临床上表现为肝功能异常、黄疸、肝细胞坏死等症状，甚至可导致肝功能衰竭、肝硬化甚至死亡。
因此，对药物性肝损伤的机制和防治策略进行深入研究具有重要意义。
一、药物性肝损伤的机制1. 肝脏药物代谢肝脏是药物代谢的主要器官，药物在体内经过肝脏的代谢转化后才能够被排出体外。
大部分药物在肝脏中由细胞色素P450酶系统代谢，但部分药物在代谢过程中会产生活性代谢产物，这些代谢产物对肝脏细胞产生损害，引发肝损伤。
2. 免疫介导的药物性肝损伤某些药物可以通过免疫介导机制引起肝脏损伤，包括对抗生素、解热镇痛药、抗结核药等。
这些药物在体内通过激活免疫系统，导致免疫细胞在肝脏中产生炎症反应，最终导致肝脏损伤。
3. 药物本身的毒性有些药物本身具有一定的毒性，当超过一定剂量的情况下，会直接对肝细胞产生损害，导致药物性肝损伤。
如布洛芬、对乙酰氨基酚等。
4. 肝脏再灌注损伤在高血压、肝脏手术、肝硬化等情况下使用某些药物时，可能会导致肝脏再灌注损伤。
这些药物可能会导致肝脏缺氧、氧自由基产生增加，从而损害肝脏细胞。
5. 药物互相作用有些药物在体内会相互作用，导致药物浓度升高，增加对肝脏的毒性。
因此，在合理用药时，需注意避免药物之间的互相作用，以减少肝脏损伤的风险。
二、药物性肝损伤的防治策略1. 合理用药在用药过程中，应根据患者的肝功能、疾病情况等合理选择药物，避免对肝脏产生严重的毒性。
对于肝脏有损伤风险的患者，应特别注意选择不会加重肝脏负担的药物。
2. 定期监测肝功能对于使用具有潜在肝毒性药物的患者，应定期监测肝功能指标，一旦发现异常应及时调整用药方案。
在患者出现肝损伤迹象时，应停止使用可能导致肝损伤的药物，避免进一步加重肝脏负担。
3. 加强监测和报告医疗机构及药品生产商应加强对药物性肝损伤的监测和报告工作，及时发现肝损伤风险并采取相应措施。
炎症状态下托伐普坦致药物性肝损伤及其机制研究炎症状态下托伐普坦致药物性肝损伤及其机制研究引言：药物性肝损伤是指由药物引起的肝脏功能障碍的一类临床综合征。
托伐普坦是一种用于治疗自身免疫性疾病的药物，具有良好的疗效。
然而，一些病例报道显示，在炎症状态下使用托伐普坦后，患者出现了药物性肝损伤的风险。
因此，本文旨在探讨炎症状态下托伐普坦致药物性肝损伤的机制。
炎症状态与肝损伤：炎症是机体对抗病原体和组织损伤的一种保护性反应，但过度或慢性炎症状态可能导致各种疾病发生。
在炎症状态下，肝脏的代谢和解毒功能受到抑制，免疫细胞活性增强，这可能增加肝脏对外源性药物的敏感性。
托伐普坦与药物性肝损伤：托伐普坦是一种Janus激酶抑制剂，通过抑制炎症反应来治疗自身免疫性疾病。
然而，一些报道显示，在使用托伐普坦期间，患者出现了肝功能异常和药物性肝损伤。
研究表明，托伐普坦可能通过多种机制导致药物性肝损伤。
机制研究：1. 肝细胞损伤：托伐普坦在炎症状态下可能干扰肝脏中多种代谢酶的功能，导致药物代谢产物的积累，从而损伤肝细胞。
此外，托伐普坦可能诱导细胞凋亡和激活肝星状细胞，导致肝脏纤维化和损伤。
2. 免疫反应：炎症状态下，免疫细胞活性增强，可能导致免疫介导的药物性肝损伤。
托伐普坦抑制Janus激酶信号通路，可能导致免疫细胞功能异常，进一步增强药物性肝损伤的风险。
3. 氧化应激：炎症状态下产生大量氧自由基和过氧化氢，导致细胞氧化应激。
托伐普坦可能通过抑制氧化应激反应来治疗炎症，但在某些情况下，过度的氧化应激可能导致药物性肝损伤。
治疗策略：在炎症状态下使用托伐普坦时，应注意监测肝功能和肝酶水平。
对于患者出现肝功能异常或药物性肝损伤的情况，需谨慎评估停药或调整剂量。
在治疗上可尝试联合应用抗氧化剂和肝保护药物来预防和治疗药物性肝损伤。
结论：炎症状态下使用托伐普坦可能增加药物性肝损伤的风险，可能与托伐普坦的影响肝细胞代谢、激活免疫细胞以及引起氧化应激反应等机制有关。
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
药物性肝损伤综述报告药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是指由于接触药物而导致肝脏功能异常或组织损伤的一类疾病。
药物性肝损伤是临床上常见的肝疾病之一，其发生率在药物不良反应中居首位。
药物性肝损伤的严重程度可不同，从暂时性的肝酶升高到急性肝衰竭、肝坏死等严重后果。
药物性肝损伤的发生机制复杂，尚不完全清楚。
目前认为，药物性肝损伤与药物代谢障碍、免疫反应和氧化应激等因素相关。
药物代谢障碍主要指药物在肝脏中的代谢途径异常，使药物或其代谢产物在肝脏积蓄，从而形成肝毒性物质。
免疫反应方面，有些药物可能触发免疫系统异常反应，导致肝脏受损。
此外，氧化应激也可能是药物性肝损伤的发生机制之一。
临床上，药物性肝损伤的表现可以多样化。
轻度的肝损伤可能仅表现为肝酶升高，而不伴有其他症状。
但在某些情况下，患者可能出现黄疸、腹痛、乏力、食欲不振等肝功能异常的症状。
对于严重的药物性肝损伤，患者可能发生肝衰竭、肝坏死等严重后果，甚至危及生命。
药物性肝损伤的诊断主要依赖于详细的临床病史和肝功能检测结果。
在排除其他可能引起肝损伤的因素后，进一步评估与药物应用的时间关系以及其他致肝毒性药物的使用等因素，可以帮助确定药物性肝损伤的诊断。
治疗药物性肝损伤的方法包括停用可能引起肝损伤的药物、对症治疗和对肝功能的支持。
在诊断和治疗过程中，应密切监测肝功能指标的变化，根据患者的临床症状和肝功能改善情况，调整治疗策略。
为减少药物性肝损伤的发生，临床上在药物使用过程中需注意患者的肝脏状况，对于具有肝毒性的药物应谨慎使用，并进行适当的监测和评估。
此外，患者应遵循医生的用药指导，在用药期间定期复查肝功能，及时了解肝脏状况。
总之，药物性肝损伤是一种常见的临床问题，可能对患者的健康造成重大影响。
准确诊断和及时干预对于预防和治疗药物性肝损伤至关重要。
医生应提高对药物性肝损伤的认识和警惕性，以减少该疾病的发生和危害。
药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。
近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。
这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。
近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。
现概述几种重要的机制。
一、毒性代谢产物的作用某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。
谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。
典型的例子是乙酰氨基酚。
在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。
在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。
如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。
动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。
若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。
另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。
自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。
典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。
四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。
由于粗面内质网的损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。
线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。
四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，导致肝细胞坏死。
低蛋白抑制药酶活力，使四氯化碳分解减少，因此可减低其毒性。
反之，苯巴比妥和DDT诱导药酶，促进四氯化碳分解，从而增加其对肝脏的毒性。
氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝内通过还原反应可转化为氯二氟乙烯（CDF）、氯三氟乙烯（CTF）和无机氟化合物。
在低氧条件下，可诱导此还原转化过程的酶系，使其代谢增快。
CDF和CTF均为含自由基或负碳离子（碳自由基）的中间代谢物，能与大分子结合并使膜脂质过氧化，造成肝坏死。
动物实验证明，在低氧条件下（14%O2），给大鼠吸入氟烷可造成与在人类相似的肝坏死。
如在高氧条件下（100%）吸入氟烷，则肝脏无损害。
因此，在用氟烷麻醉时，缺氧病人易发生肝坏死。
氧基：某些药物在氧化还原循环中形成的氧基（也称氧自由基）也具有肝毒性。
例如：硝呋妥因（呋喃坦啶）和阿霉素的代谢物能接受一个不成对的电子，形成自由基，后者与氧作用产生一个超氧阴离子（O2-），造成脂质过氧化和巯基氧化。
肝细胞坏死的最终共同通道：由于亲电子基、自由基或氧基的毒性作用，破坏膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。
另一方面，其代谢产物也可与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应。
毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合：异烟肼在肝内经过乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。
苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂，增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性。
使用药酶抑制剂（如对氨基水杨酸）时，则药物性肝病的发生率降低。
根据人体对异烟肼的代谢快慢，可分成快灭活（快乙酰化）和慢灭活（慢乙酰化）两类人群，由常染色体隐性基因决定。
快灭活者产生较多的乙酰肼，异烟肼所致的肝损害主要发生在此类人群中。
国人以慢灭活人群为多，因此异烟肼肝损害不如外国多见。
二、药源性胆汁淤积的机制肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常地流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。
胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。
药物所致的淤胆主要是在肝细胞水平的胆汁流障碍。
肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胞胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血液。
肝细胞水平胆汁流形成的过程包括：①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦摄入肝细胞；②以上物质在肝细胞内转运；③胆汁通过毛细胆管排出。
这些步骤的障碍，可造成肝内淤胆。
胆汁流的原始动力，是将胆汁内的成分从肝窦摄取通过基侧膜进入肝细胞内，这个过程往往与胆汁酸的分泌密切相关，称为胆汁流依赖胆汁酸的机制，这个机制有赖于肝细胞基侧膜的转运体（transporter），包括依赖钠的牛磺胆酸转运体（NTCP）和不依赖钠的转运体（OATP），以及产生ATP的钠泵，共同作用，将血液内的胆汁酸输入到肝细胞内，同时也将电解质和水分一起带入，然后通过细胞质内通过被动弥散或微泡转运至毛细胆管附近。
胆汁形成的另一种机制称为不依赖胆汁酸的机制，它主要依赖GSH和电解质的分泌而进行。
毛细胆管水平的胆汁形成也需要多种转运体，包括依赖ATP的单价胆汁酸转运体（cBAT）和多价胆汁酸转运体（MRP2）。
毛细胆管膜上的多耐药基因产物（MDR1和MDR3）分泌兼极性阳离子药物和磷脂。
由于胆汁是通过毛细胆管膜分泌的，所以该膜的流通性和完整性的受损，在胆汁淤积发生机制中也起重要作用。
三、药物性肝病免疫机制药物或其代谢物与肝特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致过敏变态反应。
肝细胞的损害可能由于T杀伤细胞或抗体依赖的K细胞（ADCC反应）攻击所致。
如有多量免疫复合物在肝组织沉着，可能造成重症肝炎。
肝外的变态反应如关节炎、皮疹、等，往往是由于循环内免疫复合物在局部的沉着。
某些药物引起的慢性活动性肝炎，是典型的免疫反应，可在周围血内测到多种自身抗体。
氟烷类麻醉剂：氟烷及异氟醚、恩氟醚等吸入麻醉剂，均可引起药物性肝损害，以氟烷发生肝损害的几率较高。
氟烷在CYP2E1作用下，产生代谢物三氟乙酰氯化物（CF3COC1），后者与肝细胞内质网的半抗原（含赖氢酸残基的ε-氨基多肽）结合，形成新的抗原，从而激起免疫反应。
从氟烷性肝病病人血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，最主要的是作用于CYP2E1。
此种抗原在细胞膜表达，与相应的抗体或免疫的T细胞结合，造成肝细胞损伤。
其他的氟烷类麻醉剂如蒽氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝内代谢较少，因此较少发生肝损伤。
另外一些药物，如排尿酸药、利尿剂、替尼酸等引起的肝损伤时，血液中可测到针对CYP2C9的抗体，可能通过抗体介导的细胞毒作用（AD-CC）使肝细胞坏死。
替尼酸（tienilic acid）：本品为排尿酸利尿剂，最早应用于法国，因发现有肝、肾毒性，在美国限制应用。
约1/800的服药者，可发现肝损害，在血清中可测出抗肝、肾微粒体抗体（抗-LKM2抗体）。
用免疫印迹和免疫沉淀法，此抗体与肝微粒体的P-4508（亦称P450MP儿起反应。
此P450MP 是作用于甲基苯乙妥英苯环的羟化。
在替尼酸引起肝病患者的血清中，可测到针对此新抗原的抗体，肝损害可能是ADCC的作用。
药物在肝脏内的代谢一、药物在肝内的生物转化肝脏在药物（或外源性毒物）的代谢和处置中起着十分重要的作用，大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。
肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。
另一方面，药物的代谢过程中的产物，可以造成肝损害。
药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：①氧化、还原和水解反应；②结合作用。
（一）第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网（微粒体）处进行。
此系由一组药酶（又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。
有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解，脱去原来的烷基或氨基等。
其反应可概括如下D+A→DANADPH+DA+H+→DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-（注：D=药物；A=细胞色素P450）药酶是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系，其中最重要的是细胞色素P450，其他有关的酶和辅酶包括：NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱和NADPH等。
细胞色素P450（以下简称P450）是一种铁卟啉蛋白，能进行氧化和还原。
当外源性化学物质进入肝细胞后，即在光面内质网上与氧化型P450结合，形成一种复合物，再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下，被NADPH所提供的电子还原，并形成还原型复合物。
后者与分子氧（O2）作用，产生含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与O2形成H2O，同时药物（或毒物）被氧化成为氧化产物。
细胞色素P450：药物代谢的第一相反应，主要在肝细胞的光面内质网（微粒体）进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系（又称药酶）所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。
P450酶系包括二个重要的蛋白质组分：含铁的血红素蛋白和黄素蛋白，后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。
药物与P450结合位点与血红素分子非常接近，有利于电子的转移。
药物与氧化型P450结合，此时血红素的铁为三价铁（Fe3+），通过NADPH还原酶的作用，将NADPH的电子转移给P450，使其还原，血红素铁成二价（Fe2+）。
还原型的P450药物复合物与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成H2O，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型（Fe3+）。
如此反复循环，使药物进行第一相的代谢。
P450实际上为同一家庭的多种异构型。
迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种P450。
基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。
其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亚族的分类按英语A、B、C……和阿拉伯数字1，2，3，……进一步分类。
