·标准与规范·
中国胃肠道间质瘤（GIST）病理共识意见
中国胃肠道间质瘤病理共识意见专家组
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。
近几年在GIST 的诊断和治疗等方面均有不少进展。
欧洲医学肿瘤协会（ESMO）于2004年发布了《关于GIST诊疗的欧洲共识》[1]。
2007年，美国国家综合癌症网络（NCCN）发表了最新的GIST诊疗临床实践指南[2]。
为了指导和规范我国GIST的诊断和治疗，2007年5月24日在上海召开了“中国GIST诊断和治疗专家共识研讨会议”。
9名病理学专家对GIST的病理诊断草案进行反复讨论和修改，达成了《中国GIST病理共识意见》。
全文如下：
一、GIST的定义
GIST是一类特殊的，通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。
组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像，免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物CD117，由突变的c-kit或血小板源生长因子受体（PDGFRA）基因驱动的胃肠道间叶源性肿瘤。
GIST涵盖了大部分过去被诊断为平滑肌源性或神经源性的胃肠道间叶肿瘤。
1998年，GIST的分子研究获得重大突破，发现大部分GIST表达c-kit基因蛋白产物CD117，c-kit基因有功能获得性突变（75%～85%），这是GIST的特征性表现[3]。
因此，2000年版世界卫生组织（WHO）消化系肿瘤分类将GIST独立出来，与平滑肌肿瘤、神经鞘瘤、脂肪瘤等相区别[4]。
2003年，在无c-kit基因突变的GIST中部分又发现有PDGFRA 基因的突变[5]。
二、GIST的病理诊断必须依据组织学和免疫组织化学检测做出
组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可做出GIST的诊断。
GIST可发生于消化道自食管至直肠的任何部位，包括网膜、肠系膜和后腹膜在内，但最常见于胃（50%～70%）和小肠（25%～35%）[6]。
组织学上GIST由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成，依据细胞形态可分为三大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞/上皮样细胞混合型（10%）（图1，2）。
免疫组织化学上，GIST特征性表达CD117（95%）（图3，4），大多数表达CD34（70%），局灶性表达平滑肌动蛋白（SMA，40%）和S-100蛋白（5%），通常不表达结蛋白（desmin，2%）[7]。
CD117
阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞质[8]。
推荐中性甲醛液固定肿瘤标本[1]。
建议外科医师对于直径≥2 cm的GIST应在术后每隔1 cm予以切开，并及时固定。
固定时间应超过12 h，以保证后续的免疫组织化学及分子生物学检测的可行性和准确性。
三、对于组织学符合典型GIST、CD117阴性的肿瘤，必须交由专业分子生物学实验室检测存在c-kit或PDGFRA基因的突变，才能做出GIST的诊断。
检测基因突变的位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子（图5～7）。
由于大多数GIST（65%～85%）的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子[9]，因此对于经济承受能力有限的患者，可优先检测这两个外显子。
基因突变检测的最佳技术仍有待确定，目前大多采用聚合酶链反应（PCR）扩增-直接测序的方法检测c-kit 和PDGFRA基因的突变。
四、对于组织学符合典型GIST、CD117阴性、且c-kit或PDGFRA基因无突变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等）后也可做出GIST的诊断。
五、推荐需要使用甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）治疗的GIST患者检测c-kit和PDGFRA基因突变的状况，这有助于临床进行疗效评估和预后判断。
研究表明，在c-kit基因突变的患者中，以第11号外显子突变的患者对甲磺酸伊马替尼的疗效最佳[10-11]。
新近研究发现，甲磺酸伊马替尼治疗发生继发耐药的GIST患者存在c-kit或PDGFRA基因的二次突变[12-14]。
六、局限性GIST的生物学行为目前主要是依据肿瘤大小和核分裂象数评估其恶性危险程度，推荐采用美国国立卫生研究院（NIH）提出的按危险程度分为极低、低、中和高的4级分类方案（表1）。
GIST具有广谱生物学行为潜能，WHO将其性质分为良性、不确定的恶性潜能和恶性三类[4]。
大约30%的GIST临床表现为恶性（advanced GIST），典型的恶性GIST在腹腔内扩散形成多发性肿瘤结节，最常见的远处转移是肝，随后依次是肺和骨；对于这些病例临床病理应直接诊断为恶性GIST。
而对于局限性GIST （localized GIST）生物学行为的评估，宜以危险程度代替良恶性[7]。
尽管不排除存在良性GIST的可能，但目前病理学的水平尚无法对其准确认识，因此危险程度的称谓较良恶性更为合理。
Miettinen等[15]依据美国陆军研究所（AFIP）1684例甲磺酸伊马替尼治疗前的GIST患者长期随访观察的预后结果将其分成8组进行评估（表2）。
这种分级系统较为复杂，但按胃和小肠不同部位评估危险程度对准确认识肿瘤的生物学行为可能有参考价值[16]。
如采用该方案，应在病理报告中注明，但仍按危险程度归为极低、低、中和高4级。
七、规范GIST的临床病理诊断报告对患者的治疗具有重要意义。
报告应包括原发部位、肿瘤大小、核分裂象数、切缘情况、危险程度评估、免疫组织化学检测以及与预后相关的病理参考指标等重要信息（穿刺标本除外）。
报告标准化推荐格式见表3。
组织学和分子生物学的预后参数如瘤细胞显著异形、围绕血管密集排列呈古钱币样、黏膜层或浆膜层浸润、脉管和神经浸润、瘤栓形成、肿瘤性坏死[17-18]、Ki-67标记指数[19]以及基因突变的位点和方式[20-22]等对GIST 生物学行为的评估有一定参考价值，有些可能在将来成为实用的评估指标，但目前不列为决定性的参考指标。
表1 确定GIST危险程度的NIH推荐方案
危险程度肿瘤大小a核分裂象数
极低＜2 cm ＜5/50HPF
低2～5 cm ＜5/50HPF
中等＜5 cm 6～10/50HPF
5～10 cm ＜5/50HPF
高＞5 cm ＞5/50HPF
＞10 cm 不计
不计＞10/50HPF
注：a小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其他部位小1～2 cm
表2 确定GIST危险程度的分类方案（Miettinen，2006）
在随访期出现病情进展
肿瘤参数
和恶性潜能的患者（%）分组大小（cm）核分裂象数/50HPF 胃GIST 小肠GIST
1 ≤2≤50 极低0 极低
2 ＞2≤5≤5 1.9 低 4.
3 低
3a ＞5≤10≤5 3.6 低24 中
3b ＞10 ≤512 中52 高
4 ≤2＞
5 0 低*50 高*
5 ＞2≤5＞5 1
6 中73 高
6a ＞5≤10＞5 55 高85 高
6b ＞10 ＞5 86 高90 高
注：*这些组的病例数少，不足以预测恶性潜能
表3 胃肠道间质瘤（GIST）病理学诊断报告
临床特征
肿瘤来源：□ 原发□ 术后复发□ 转移
部位：□ 食管□ 胃□ 小肠□ 结肠
□ 直肠□ 后腹膜□网膜□ 肠系膜
□ 肝□ 其他
组织病理
肿瘤大小________cm （最大直径）
核分裂象数________/50HPF
组织学类型：□ 梭形细胞型□ 上皮样细胞型□ 混合细胞型
手术切缘：□ 阴性□ 阳性
肿瘤性坏死：□ 无□ 有
肿瘤细胞显著异形：□ 无□ 有
肿瘤浸润部位：□ 无□ 浆膜□ 黏膜□ 脉管□ 神经□ 脂肪□ 其他免疫组织化学
CD117 CD34 SMA
desmin S-100 Ki-67
其他
病理诊断(部位+ 恶性潜能分级+ 胃肠道间质瘤)
注：如检测c-kit和PDGFRA基因突变的状况，应另附检测报告。
