不溶性微粒与药物的安全性1607

不溶性微粒输液中的微粒质量控制为限度检查，也就是说有微粒是肯定的，无微粒是相对的，只是控制在一定的粒径范围内。

微粒包括空气中的烟尘、粉尘，生产过程中的玻璃屑，橡胶瓶盖的橡胶微粒，输液袋、输液管中的塑料微粒，药物结晶及石棉纤维等。

当这些微粒被带入肌体，进入血液循环后，易堵塞毛细血管，造成局部组织栓塞、坏死或引起肉芽肿。

微粒超标可直接导致病人在半小时内死亡。

人体最窄处的毛细血管是不超过10毫微米的，因此一旦输液药品微粒过大，就会在血管内造成堵塞。

武警总医院病理科主任纪小龙指出，药品进入血液后，全身所有的静脉血都要回流到一个屏障器官，即肺脏，它能起到过滤器的作用，所以只要是直径大于毛细血管最窄处的颗粒都会被肺过滤出来，只能停留在肺里。

这些颗粒无法通过代谢排出体外，这样就会造成肺部堵塞，肺部血管本来都是通畅的，这些颗粒积聚在肺部就使得氧气交换不够，人体呼吸困难。

相对而言，口服药必须经过肠道稀释，将身体不须要的或对身体有毒的物质过滤器掉，之后才步入肝脏新陈代谢，经过这样一个过程之后就可以减少血药浓度，进而减少过敏反应出现的几率。

而输液时药物轻易步入血液，出现过敏反应的几率相对就小，而且慢，甚至有些过敏反应就是可怕的。

输液药品微粒过小，长期累积，极易导致肺部阻塞，影响肺脏功能。

相对于口服药而言，频密地输液可能将还可以对身体的一些器官导致影响。

1.容易引起感染输液时如果注射器、针头和口服部位的皮肤消毒不规范，有可能并使针眼红肿、红肿，轻微的Bokaro引发全身病毒感染。

2.输液更易引发不良反应较之口服药和肌肉注射，输液时药品不经过任何屏障轻易步入血管，一旦过敏，患者可能将在几分钟内发生休克，甚至丧生。

如果输液速度过慢，有可能因循环负荷太重导致肺水肿。

3.耗时费钱赢一次液，太少则一小时，多则四、五小时，似乎比口服药和肌注浪费时间。

而相同剂量的同样药物，费用比口服或其他常用的用药方法必须高于几倍甚至十几倍。

4.盲目输液更容易增加整个人群的耐药性。

静脉输液中不溶性微粒的来源及预防措施静脉输液过程中不溶性微粒较常见，现对静脉输液中不溶性微粒的来源及预防措施进行简要总结和分析。

标签：静脉输液；不溶性微粒；污染；来源；预防措施近年来，输液中不溶性微粒的污染较为严重，造成静脉炎、过敏反应、热原反应等，现进行分析并制定预防措施。

1 不溶性微粒的来源途径1.1 橡胶粉针剂的膠塞配液前仔细观察液体的澄清度，统一用9～12号针抽加配液。

维西县妇幼保健院通过将300例进行输液的患者分为三组，分别为粉针玻璃瓶橡胶塞为一组，直接抽吸加安瓿针为一组，直接输药液为一组，配液操作都在一般的治疗室进行。

对输液过程进行仔细观察，其结果显示，加安瓿水针剂和直接输药液无一例发现有不溶性的微粒，而加橡胶塞粉针剂中300例中就有240例有大小不等，数目不同的微粒浮于液体上，占80%，这证明不溶性微粒来源于各种橡胶粉针剂的胶塞。

1.2 配液间及病房空气污染对不溶性微粒污染也有一定的原因，虽治疗室每天消毒，但使用后会很快被污染，加之操作者的工作衣、帽、鞋、口罩又不消毒，人员流动大等，造成治疗室空气不洁净，另外，病房中尘埃、细菌、微生物含量就更高，输液时可随排气管进入液体造成污染。

1.3 护理操作因素规范操作是减少输液微粒污染预防输液反应发生的一项重要措施，护士在配药过程中无菌观念不强，操作不当是引起输液微粒污染，发生输液反应的主要原因之一[1]。

2 不溶性微粒的预防措施2.1 治疗室必须严格消毒每天用紫外线照射1～2次，严格控制非工作人员入内，配液前洗手，污染后再洗手。

护士在为患者行静脉穿刺后，应用消毒液洗手后方能为第二者穿刺，为减少细菌微生物的污染。

重复穿刺要更换针头，否则会直接把针头斜面滞留的微粒引入静脉。

严格无菌操作，加强检查。

护士应自觉遵守无菌操作规程。

2.2 一次性输液器和注射器的合理使用尽量减少对瓶塞的穿刺次数，针头不宜过粗，一般选用8～9号为宜，另外，减少联合用药来减少注射器反复多次使用，减少细菌、尘埃、微生物的污染。

减少静脉用药中不溶性微粒的研究进展【摘要】随着医疗技术的发展，很多患者使用了静脉用药的治疗方法，但有研究者发现在输液制品中存在微粒。

本文做一综述讲解静脉输液中不溶性的微粒对人体的危害以及来源，讲解能够减少静脉用药中的不溶性微粒的对策。

【关键词】静脉输液；不溶性的微粒；危害；对策临床治疗中很多患者都使用了静脉输液，在1962年澳大利亚的研究者首次发现静脉输液制剂中的微粒，在1966年美国华盛顿举行“安全输液大会”，提出了静脉输液中的微粒的情况，从而使静脉中的微粒问题引起世界关注[1]。

在静脉输液中存在的不溶性微粒会对患者造成危害。

因此，众多的研究者研究探讨如何减少静脉输液中不溶性微粒的方法。

1 不溶性微粒的来源不溶性的微粒是一种无法溶于水，肉眼不可见，且不能够被吸收和代谢的微粒。

在静脉输液制剂中的不溶性的微粒主要有碳酸钙、橡胶塞屑、玻璃屑、氧化锌、细菌、纤维素、金属屑、药物微晶等。

这些不溶性微粒在进入人体后，会长时间甚至终身停留在人体中。

很多学者经过实验研究发现，静脉输液制剂中的不溶性微粒与环境的空气污染、药物的相互作用、静脉穿刺针头斜面导致的胶塞脱落，以及玻璃安瓿在一次性物品的生产过程中带上的未塑化的分子微粒异物等有较大关系 [2]。

2 不溶性微粒的危害根据我国药典规定，在静脉输液的制剂中，每毫升输液液体中直径超过10um的不溶性微粒不能超过20粒，直径超过25um的不溶性微粒不能超过2粒[3 ]。

正常人体中的毛细血管的直径为7um-12um，如果不溶性微粒的直径大于毛细血管的直径，身体中的毛细血管会被不溶性微粒填满，从而产生局部血管血栓甚至坏死，患者会出现静脉炎、过敏反应、癌反应、热原反应、血小板的减少症等。

其中静脉输液中的不溶性微粒中的玻璃微粒具有特殊活性，进入人体后，容易引起肝脏的结节性硬化以及广泛破坏肝窦，造成患者的肺组织出现矽肺样病变，肺组织的肉芽肿型硬化，心肾等器官的重量下降的情况。

临床经验总结输液中不溶性微粒的危害、来源及预防武警医学院附属医院药局　居晓伟　(天津300162)关键词　输液　微粒　医疗质量 输液中的不溶性微粒不仅影响输液治疗的正常进行,而且长期叠加的微粒可导致许多组织器官的病理改变、引起新的疾患,甚至造成死亡。

以下报告输液中不溶性微粒的危害、来源及防治措施。

1　输液中的不溶性微粒注射剂中漂浮或沉降的黑点、色点、纤维、结晶等为异物。

含异物的注射剂可通过肉眼的澄明度检验而去除,避免流入临床应用。

但是注射剂中还存在大量的肉眼不能发现的不溶性微粒。

对200多例输液后微孔滤膜截留微粒的显微镜计数表明,每张滤膜的微粒数均在几万甚至几百万以上,其中2～5μm为98193%、5～10μm为0191%、25～50μm为0111%、60～100μm为0105%1。

对于装量超过100ml的静脉滴注用注射剂,国家规定在澄明度检验符合规定后还必须增加不溶性微粒的检验,并制定了具体质量标准及操作方法2,3。

除另有规定外,每1ml含10μm以上的颗粒不得超过50粒,并且大于20μm以上的不得超过5粒。

英国药典也有严格规定。

输液中的不溶性微粒,除应用不符合规定的注射剂外,还来源于输液全程的污染4。

2　不溶性微粒的危害含大量不溶性微粒的输液进入人体可直接造成热原质样反应。

表现为体温升高、寒战、心跳加快、呼吸急促等症状,严重时可导致休克。

但不溶性微粒的主要危害是由于微粒在某部位的叠加堆积、引起组织损伤、器官病理改变甚至死亡。

其严重的远期后果至今未引起临床重视。

微粒进入微血管直接造成阻塞。

人体毛细血管的管径只有7～12μm,因此即使检验符合的注射剂中的异物,一旦进入这种极细的血管中可立即引起阻塞,造成损伤或坏死。

如果发生在眼部和肺部可造成眼中央视网膜动脉和肺动脉闭锁不全等疾病。

微粒刺激发炎、形成肉芽肿。

不溶性微粒包括纤维、玻璃屑、碳黑、碳酸钙、氧化锌、结晶体及高分子有机物等物质。

患者长期反复输液由于微粒在局部组织大量堆积、反复刺激可引起炎症形成肉芽肿。

注射剂生产过程不溶性微粒的来源及预防摘要：化学制剂中的不溶性颗粒可以从原料、生产工艺、贮存运输和使用过程中被引入。

控制针剂中的不可溶性颗粒，是降低输液不良反应，保障用药安全的关键。

通过参照国内外药典标准、药典指导原则及相关文献资料，对不溶性微粒形成的原因进行分析，提出了有效的控制策略和建议，为药品注射剂质量控制提供一定的参考依据。

关键词：注射剂；生产过程；不溶性微粒；预防引言：注射剂作为临床上使用频率较高的一种剂型，主要是由一种原材料或适当的辅料组成的无菌制剂，但现阶段由于市面上出现了大批量含有较多不溶性微粒的注射剂，而将输液微粒输入人体血管当中，将会给人带来一定的危害，所以为了能够有效保障注射剂的生产，针对不溶性微粒的有效预防是必不可少的。

一、注射剂生产过程中不溶性微粒的主要来源1.1原辅包材料注射用药时，原料药、辅料、注射水、包材、辅助器具等都会引起注射剂中的不溶解颗粒，从而影响药品的正常性能。

此外，由于注射的药物是通过人体的自然屏障，直接进入人体的血液循环，而这些药物的毒性会通过人体的器官而直接影响到身体，从而对身体造成伤害，因此，必须要弄清楚注射剂中的主要颗粒来源。

(1)原料：原料的品质没有达到要求，或者原料中的残余杂质会导致不溶的颗粒。

比如，在注射剂中会残留蛋白质、淀粉、糊精等大分子，脂肪颗粒等。

在原料和溶剂中，会存在大量的不溶性无机盐，特别是钙盐、铁盐、镁盐等。

同时，生产用水（净化水和注水）的品质对不可溶性颗粒的影响也很大。

在生产过程中，由于使用的品质不佳（例如消毒不彻底，清洗周期过长），会导致各种不溶性杂质的产生。

(2)包装材料：常见的注射剂包装材料有玻璃瓶、塑料瓶、聚丙烯软袋等。

比如，玻璃瓶在高温下或长时间暴露于酸性注射剂中，容易形成不溶性的硅酸盐粒子；塑料瓶的外包装容易透过薄膜渗入，而玻璃安瓿在切割时容易形成玻璃碎片，造成不可溶性粒子的污染。

1.2生产设备在注射剂生产中，所采用的组装体系会与流体产生交互作用，从而产生和累积相关联的不溶解颗粒。

医药经济报/2009年/6月/4日/第B05版药事注射剂中不溶性微粒之忧煤炭总医院吕强崔嵘陶维良青岛阜外心血管医院张琳北京医院袁华文吕强崔嵘陶维良（煤炭总医院）张琳（青岛阜外心血管医院）袁华（北京医院）注射剂是药品应用的特殊形式，已有百年历史，但同时注射剂的不良反应也引起了人们的普遍关注和研究，尤其是近几年来人们对注射剂中不溶性微粒正进行深入的研究。

所谓注射剂中的不溶性微粒，是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1～50μm之间，肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子（以下简称“微粒”）。

大量的动物实验和人体解剖结果证明，微粒会产生一时难以发现的、潜在的严重危害。

本文作者对如何有效清除注射剂中的不溶性微粒进行了全面的药学研究。

微粒危害极大早在20世纪30年代，就有众多学者报告了微粒带来的危害；到了60年代末，有关微粒危害的报道急剧增多，所研究的范围日趋广泛而深入；70年代，微粒造成临床危害的观点已为医药界普遍接受。

学者们研究了微粒的去除方法，制定了限度标准，并正式载入国家药典。

炎症反应输液可引起静脉炎、肺动脉炎。

Brown等人在临床中发现，输液可引起静脉炎，其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最主要的是输液中微粒过多。

粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症。

肉芽肿肉芽肿是机体的一种增生反应，可直接干扰肺、脾、脑、心、肝、肾等脏器的机能，甚至危及生命。

1955年Bruning报道，在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现19例是由纤维所造成的。

这些病例的共同点是，他们生前都曾大量用过静脉输液。

Bruning认为，纤维是由输液所引入，随血流进入肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。

人体最小的毛细血管直径5.0μm左右，人们曾认为只有大于5.0μm的微粒才可能阻塞毛细血管。

而今已有定论：微粒的危害及其致害程度不仅与微粒的数目有关，而且与微粒的理化性质和空间构型有关。

防范输液微粒污染保障输液平安【关键词】输液微粒输液平安输液微粒污染是指在输液进程中，将输液微粒（非代谢性颗粒杂质、不溶性，其直径一样1～15 um，少数可达50～300um。

）带入人体，对人体造成严峻危害的进程。

输液剂中的微粒有橡胶塞屑、炭粒、碳酸钙、氧化锌、粘土、纸屑、纤维素、玻璃屑、细菌、药物微晶等［1］。

大量微粒进入人体后，对人体能够造成以下危害：（1) 微粒较小时，由于向心性静脉输液静脉管腔不断扩大，小微粒不易在静脉系中停留，但随血液通过左心后，动脉管腔慢慢缩小，直径约5～10um大小，因此微粒就有可能滞留堵塞毛细血管，引发血管肉芽肿及坏死等严峻反映，堵塞部位多发生在肺、脑、肝、肾及眼部，除致使不同程度的坏死和损伤外，某些微粒还可能引发肿瘤样和抗原样反映。

据报导：1963年Garvan和Gunner在尸检中发觉用过40升输液的肺标本有5000个肉芽肿［2］。

（2) 微粒较大时，比如：输液瓶胶塞微粒一旦进入人体，是不能通过一样的小静脉和毛细血管，只能引发血管栓塞［3］，引发局部供血不足，使组织缺氧和水肿，乃至坏死。

缘故：通常咱们加药的针头型号是9～12号，其直径是900～1200um，也确实是说，加药时针头切口下的瓶塞微粒最大直径1200 um，而人体最大小静脉为200～300um。

（3) 由于红细胞聚集在微粒上，形成血栓，引发血管栓塞和静脉炎。

（4) 微粒本身是抗原，可引发过敏反映及显现血小板减少症［1］。

咱们结合实践体会对引发输液微粒污染的缘故和计谋进行探讨。

1 引发输液微粒污染的相关因素分析药物因素液体、针剂本身因素药液在生产进程中的污染及出厂前未经严格把关，达不到《中国药典》规定的微粒标准。

即：每毫升输液剂中直径＞10 um的不溶微粒不能超过20个，直径＞25 um的不溶微粒不能超过2个。

联合用药的微粒污染输液中加入多种药物，尽管每种药物的不溶性微粒均符合规定，但混合后液体中不溶性微粒超标。

静脉输液中不溶性微粒的考察静脉输液中不溶性微粒已引起重视，但目前的研究还很有限。

本文通过对近期国内外相关文献报导进行收集、整理，对静脉中不溶性微粒的来源、不溶性微粒的危害加以阐述，以引起临床医师、临床药师的高度重视，并采取有效措施。

标签：静脉输液；不溶性微粒；来源；危害；预防措施输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100 ml以上）注射液，具有作用快、疗效高等特点。

对于各种原因引起的脱水、电解质混乱、失血、失水、休克药物治疗等均通过静脉输液的方法达到治疗的目的[1]，是临床上常用的治疗方法之一。

但在临床输液过程中有时发生输液不良反应，产生静脉输液不良反应的原因虽然是多方面的，但经过一段时间的临床观察进行材料分析，发现其中与静脉输液中不溶性微粒数量增多有关。

自1962年澳大利亚首次在输液剂中发现微粒，1966年美国华盛顿召开的“安全大输液研讨会”上公开提出输液的微粒问题，从此静脉用药中的不溶性微粒引起了医药界的重视[2]。

如何加强对静脉注射剂不溶性微粒的控制，逐步减少不溶性微粒对病人的危害已成为药品生产、使用及国家管理部门共同关注的课题。

1 不溶性微粒的定义、来源1.1 不溶性微粒的定义注射剂不溶性微粒是指除气泡外，随机存在于液体制剂包括灭菌粉针剂所制成的液体中的可流动的、不溶性外来物质，其粒径在50μm以下，肉眼看不见，具流动不溶性，在肌体内不能代谢[2]。

在应用于人体的输液中，最道德的微粒限度是“零”微粒，但这是不可能达到的。

1973 年英国颁布的《药典》规定，500 ml 以上的注射液中，直径大于2μm 的微粒每毫升不得超过1 000 个，直径大于5μm以上的微粒不得超过100 个[2]。

2005年版中国药典光阻法要求100或100 ml以上静脉注射液，除另有规定外，每1 ml中含10μm以上微粒不得超过25粒，含25μm以上微粒不得过3粒。

以下静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10 ml以上微粒不得过6000粒，含25μm以上微粒不得过600粒[3].1.2 不溶性微粒的来源注射剂中的不溶性微粒可来源于药品生产、临床配药操作及药物之间的理化变化及因使用的输液器不合理所引起的等多个方面。

不溶性微粒检查法不溶性微粒检查法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅸ C）系在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。

《中国药典》规定了两种检查方法即光阻法和显微计数法。

当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

第一法光阻法1 简述光阻法是当一定体积的供试液通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被供试液中的微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关，再根据通过检测区供试液的体积，计算出每1ml供试液中含10µm以上（≥10µm）及含25µm以上（≥25µm）的不溶性微粒数。

2 实验环境、仪器与用具2.1 实验环境实验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作在层流净化台中进行。

玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。

本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。

2.2 仪器装置光阻法不溶性微粒测定仪通常包括定量取样器、传感器和数据处理器三部分。

测量粒径范围为2~100μm，检测微粒浓度为0~10000个/ml。

不溶性微粒测定仪器应定期校正与检定（至少每6个月校正一次），并符合规定。

3 操作法（应在符合2.1项条件下进行）3.1 供试品检查前的准备3.1.1 取50ml微粒检查用水（或其他溶剂），经微孔滤膜（一般孔径为0.45μm）滤过，置于洁净的适宜容器中，旋转使可能存在的微粒均匀，静置待气泡消失。

按光阻法项下的检查法检查，每10ml中含10μm以上（≥10μm）的不溶性微粒应在10粒以下，含25μm以上（≥25μm）的不溶性微粒应在2粒以下。

否则表明微粒检查用水（或其他溶剂）、玻璃仪器或实验环境不适于进行微粒检查，应重新进行处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。