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![[医药]原料药研发合成部分指导原则](https://img.taocdn.com/s1/m/000958493a3567ec102de2bd960590c69ec3d808.png)
原料药研发合成部分指导原则原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供样品，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品提供合格的原料药。
本指导原则主要是反映原料药制备的基本规律，主要内容包括药品研究的一般过程，研究的基本内容等。
一、原料药制备研究的一般过程原料药的研究是一个复杂的过程，其最终要求工艺可行、稳定，适合工业化生产，并能够保证产品的质量合格。
为达到以上要求，一般需要经历以下六个阶段：1、确定目标化合物：通过文献调研、确定拟研发的目标化合物。
2、设计合成路线：参考相关文献，综合分析，确定工艺可行、成本合理、“三废”少易处理、易于放大的合成路线。
3、制备目标化合物：通过化学合成、生物发酵等方法制备出质量合格的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面研究以及药理毒理和临床研究提供合格、足量的样品。
4、结构确证：使用物理和化学方法，确证目标化合物的结构。
5、工艺优化：综合考虑原材料获取的难易程度、工艺路线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等对生产工艺进行优化。
6、中试研究和工业化生产：通过对中试和工业化生产工艺的研究，确保稳定、可行的工艺，为药物进一步研发提供符合要求的原料药，为上市药品提供合格的原料药。
二、原料药制备研究的基本内容1、工艺的选择通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物国内外的研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。
对所采用的工艺进行初步的评估，也为药物的技术评价提供依据。
对新的合成化学药物，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析，确定适合的合成方法。
对于通过微生物发酵或从动植物中提取获得的原料药，经过对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保等要求，确定出产品质量合格、可控，收率较高的工艺路线。
国食药监注〔2022〕 387 号附件：化学药品 CTD 格式申报资料撰写要求12345CTD 格式申报主要研究信息汇总表(原料药)2.3.S.4 原料药的控制2.3.S.4.1 质量标准按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述，可简述PLC，或者中国药典方法等。
)质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1(注明页码6检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的 pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量62.3.S.4.2 分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。
分析方法详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2 (注明页码)。
2.3.S.4.3 分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。
示例如下：项目专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性含量测定方法学验证总结验证结果及结论(1)稀释液或者流动相与主成份之间达到良好分离；(2)强制破坏性(热、光照、氧化、酸、碱)试验下主峰峰纯度≥98.0%，降解产物和主成份达到良好分离在 0.03-32mg/ml 范围内线性良好， r2=0.99973µg/ml，符合检测需要在 80%-120%浓度范围内，平均回收率为 98.7-101.3%，RSD 为 0.53-1.21%，符合 98%-102%、RSD<2%的要求仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2%样品溶液在室温下放置 24h 含量测定结果为99.0-101.0%，表明溶液在室温下放置 24h 稳定分析方法HPLC 法色谱柱：……流动相：……检测波长：……流速：……柱温：……采集时间：……系统合用性试验要求：………………项目含量测定有关物质残留溶剂78详细信息参见申报资料 3.2.S.4.3 (注明页码)。
2.3.S.4.4 批检验报告三个连续批次(批号：)的检验报告参见申报资料 3.2.S.4.4 (注明 页码)。
原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。
什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。
对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。
杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。
2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。
3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。
4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。
5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。
与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。
如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。
这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。
例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。
如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。
光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。
碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。
如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。
当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。
⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。
做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。
非泼罗尼质量研究工作的试验资料及文献资料非泼罗尼英文名Fipronil汉语拼音Feipoluoni化学名(RS)-5-氨基-1-(2,6-二氯-a,a,a-三氟-对-甲苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑-3-腈结构式分子式及分子量C12H4Cl2F6N4OS437.111.1样品及对照品来源11.1.1 供试品供试品非泼罗尼由本厂五车间生产，批号为：20100401、20100402、20100403。
11.1.2 非泼罗尼对照品11.1.2.1参考对照品批号：SZBB187XV，含量：97.9%；来源：Sigma-Aldrich公司11.1.2.2 工作对照品批号：F20100401，有关物质：0.25%，含量（色谱纯度）：99.6%，来源：自制。
11.1.2.3 非泼罗尼磺酰物对照品批号：H20100401，有关物质：0.3%，含量（色谱纯度）：99.5%，来源：自制。
11.2 性状11.2.1 外观、臭、味取本品三批样品及对照品适量，观察外观、臭、味，均为白色结晶性粉末，无臭，无味，检验结果见表11-1。
表11-1. 外观检验结果批号外观20100401 白色结晶性粉末，无臭，无味20100402 白色结晶性粉末，无臭，无味20100403 白色结晶性粉末，无臭，无味参考对照品白色结晶性粉末，无臭，无味工作对照品白色结晶性粉末，无臭，无味由此可见，本品应为白色结晶性粉末，无臭，无味。
11.2.2 溶解度参照中国兽药典2005年版一部凡例中的试验方法进行溶解度检查。
测定法取本品适量，研细，称取适量，加入一定容量的溶剂，在25±2℃每隔5分钟振摇30秒钟，30分钟内观察溶解情况，如看不到溶质颗粒时，即认为已完全溶解。
溶解度试验结果见表11-2。
表11-2. 溶解度测定结果结论：本品在甲醇或丙酮中易溶，乙醇中溶解，在水中几乎不溶。
11.2.3 熔点取本品，依法进行熔点测定（中国兽药典2005年版一部附录45页）。
药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。
一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。
1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。
1.1外观、色泽、形状、嗅、味。
在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。
1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。
表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。
试验法可参照中国药典2000年版二部附录。
一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。
1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。
测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。
适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。
应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。
化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。
对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。
通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。
有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。
对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。
对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。
原料药质量研究的一般内容(zhuantie )原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。
原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
1、性状1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。
1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。
1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。
常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。
结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。
1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。
1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。
药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。
1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。
纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。
若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改。
液体原料药应考察其相对密度。
凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。
物质的纯度变更，凝点亦随之改变。
液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。
．馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。
折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。
黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。
测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。
碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。
2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。
2.1 化学反应法化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。
包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。
2.2 色谱法色谱法主要包括气相色谱法（Gas Chromatography. GC）、高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography. HPLC）和薄层色谱法（Thin Layer Chromatography. TLC）等。
可采用GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的比移值（Rf）及颜色等进行鉴别。
2.3 光谱法常用的光谱法有红外吸收光谱法（Infrared Spectroscopy. IR）和紫外-可见吸收光谱法（Ultraviolet-visible Absorption Spectra. UV）。
紫外法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度，以提高鉴别的专属性。
3、检查检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
一般杂质3.1一般杂质检查包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。
对一般杂质，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。
3.2 有关物质有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。
有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。
对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。
毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。
与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。
3.3 有机溶剂残留由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究。
具体内容可参阅“化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则”。
3.4 晶型许多药物具有多晶型现象。
因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。
晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X－射线衍射、热分析等方法。
对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。
3.5 粒度用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定其限度。
3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度是原料药质量控制的重要指标，通常应作此二项检查，特别是制备注射剂用的原料药。
3.7 干燥失重和水分此二项为原料药常规的检查项目。
含结晶水的药物通常测定水分，再结合其他试验研究确定所含结晶水的数目。
质量研究中一般应同时进行干燥失重检查和水分测定，并将二者的测定结果进行比较。
．3.8 异构体异构体包括顺反异构体和光学异构体等。
由于不同的异构体可能具有不同的药效或生物有效性，甚至产生相反的药理活性，因此，须作不同异构体的检查。
具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。
单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。
3.9 其他根据研究品种的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性地设置检查研究项目。
如聚合物药物检查平均分子量等。
抗生素类药物或供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。
4、含量（效价）测定凡用理化方法测定药品含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的称为“效价测定”。
化学原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。
（二）原料要质量研究的一般内容原料药质量研究应在确证化学结构或组分的基础上进行。
原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
1.性状1.1、外观、色泽、嗅、味、结晶性、引湿性等外观、色泽、嗅、味、结晶性、引湿性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期间是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。
1.2、溶解度通常考察药物在水中及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。
、熔点或熔距1.3熔点或熔距是已知结果化学原料药的一个重要的物理常数，熔点或熔距数据是鉴别或检查该原料药的纯度指标之一。
常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况、结晶性原料药应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。
1.4、旋光度或比旋度是反映具有光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类物质，应采用不同的溶剂考察其选光性质，并测定旋光度或比旋度。
1.5、吸收系数化合物对紫外可见光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，应进行研究。
1.6、其它相对密度：可反映物质的纯度。
纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。
若纯度不够，其相对密度的测定值会随着称度的变化而改变。
液体原料药应考察其相对密度。
凝点：是指一种物质有液体凝结成固体时，在短时间内停留不变的最高温度。
物质的纯度变更，凝点亦随之改变。
液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。
馏程: 某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。
折光率：对于液体药物，尤其时植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。
粘度：流体对流动的阻抗能力。
测定液体药物或药物溶液的粘度可以区别或检查其纯度。
碘值、酸值、羟值、皂化值等：时脂肪与脂肪油类药物的重要理化指标。
在此药物质量研究中应进行研究。
2.鉴别原料药的鉴别试验药采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。
2.1、化学反应法主要原理是选择官能团专属的化学反应进行鉴别。
包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应。
．2.2、色谱法包括气相色谱法、高效液相色谱法、和薄层色谱法等。
可采用气相法、液相法的保留时间及薄层的比移值和显色进行鉴别。
2.3、光谱法有红外光谱和uv法。
红外吸收光谱法是原料药鉴别试验的重要方法，应注意根据产品的性质选择适当的制样方法。
UV法应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸光度或特定波长处的吸光度，以提高鉴别的专属性。
3、检查检查项目通常应考察安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制定出能真实反应产品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
3.1、一般杂质一般杂质包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。
对一般杂质，试制产品在检验时应根据各项试验的反应灵敏度配制不同浓度系列的对照溶液，考察多批数据，确定所含杂质的含量。
3.2、有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、负反应产物，以及贮藏过程中的中间产物等。
有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反应药物纯度的直接指标。
对药物的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量的无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。
毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。
与已知毒性杂质结构相似的杂质，已被认为是毒性杂质。
具体内容可参阅化学药物杂质研究的技术指导原则。
3.3、残留溶剂由于某些有机溶剂具有致癌、致突变，有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂亦在一定程度上反应精制后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的残留量进行研究，具体内容可参阅化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。
