氨基糖苷类药物的危害及其检测方法研究进展
高月;王耀;胡骁飞;邓瑞广;侯玉泽
【摘要】氨基糖苷类药物是一个种类丰富的抗生素类别,因其能防治某些动物性疾病且能促进动物的生长发育,在养殖业中应用广泛.但长期高剂量使用该类药物,会因其降解困难对环境造成危害,并且可通过食物链传递给人.该类药物能够在人体内蓄积,从而产生耳毒性、肾毒性等危害.因此,检测食物中氨基糖苷类药物的残留十分必要.对氨基糖苷类药物的危害及其检测方法进行综述,并对其未来发展方向进行展望.【期刊名称】《河南农业科学》
【年(卷),期】2016(045)006
【总页数】6页(P9-14)
【关键词】氨基糖苷类药物;危害;检测方法
【作者】高月;王耀;胡骁飞;邓瑞广;侯玉泽
【作者单位】河南科技大学食品与生物工程学院/畜禽疫病诊断与食品安全检测河南省工程实验室,河南洛阳471023;河南科技大学食品与生物工程学院/畜禽疫病诊断与食品安全检测河南省工程实验室,河南洛阳471023;河南省农业科学院动物免疫学重点实验室,河南郑州450002;河南省农业科学院动物免疫学重点实验室,河南郑州450002;河南科技大学食品与生物工程学院/畜禽疫病诊断与食品安全检测河南省工程实验室,河南洛阳471023
【正文语种】中文
【中图分类】S859.84
氨基糖苷类药物(aminoglycosides，AGs)是一类天然发酵产物或者半合成衍生物，其结构中包含1个氨基环醇和1个或多个氨基糖分子，二者通过配糖键连接[1]。
该类药物含有多个氨基和羟基基团，所以具有较强的极性，易溶于水，脂溶性差，还具有较强碱性，且在碱性环境中抗菌性能增强。AGs自身无发色集团，无特征
紫外吸收。其主要包括新霉素(Neo)、链霉素(Str)、卡那霉素(Kan)、庆大霉素(Gen)、大观霉素、阿米卡星等，各类似物性质接近,被广泛应用于防治某些动物性疾病。但研究发现，长期高剂量使用此类药物会对用药动物产生蓄积毒性，更严重的是能够通过食物链传递给人类，所以各国制定了针对AGs的国家标准，在动物
性食品流入市场之前要对AGs进行检测，检测的方法有微生物学检测方法、免疫
学检测方法、理化检测方法等。详细阐述了AGs的危害并对各种检测方法进行综述，最后对其发展方向进行展望, 旨在为建立快速、简单、高效的AGs检测方法提供参考。
自Waksman等在1944年制得AGs后，又陆续产生了3 000多个种类AGs，根据AGs的发展历程，可将其分为3类[2]。第一类源于链霉菌培养液中，如链霉素，能有效抑制巴氏杆菌(Pasteurella)、结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、
布氏杆菌(Brucella)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺痢疾杆菌(Shigella)、放线菌(Actinomycete)等，可以用来治疗白痢、鼠疫、猪肺疫、禽霍乱、犊肺炎、布氏
杆菌病、牛出血性败血病；新霉素，能抑制放线菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、变形杆菌(Proteusbacillus vulgaris)、阿米巴原虫(Amebic protozoa)等，可以用来治疗鸡白痢、幼畜白痢等疫病；卡那霉素，能够抑制葡萄球菌(Staphylococcus)、巴氏杆菌、沙门氏菌等，可以用于治疗禽霍乱、雏白痢、猪
哮喘、猪萎缩性鼻炎等动物疾病；广泛兽用的安普霉素(Apr)等。这类药物的结构
中完全羟基化的氨基糖与氨基环醇结合(图1)，不具有抗绿脓杆菌的能力[3]。
第二类来自于小单胞菌，如庆大霉素，能有效抑制支原体、肺炎球菌溶血性链球菌
等；西索米星，因其副作用强而未得到广泛应用；异帕米星由庆大霉素B衍生而来。此类药物结构中脱氧氨基糖与氨基环醇结合(图2)，均能有效抑制绿脓杆菌。
第三类为半合成类(图3)，其抑菌性能不变，耳毒性、肾毒性降低，包括阿米卡星、地贝卡星、乙基西梭霉素等[4]。
氨基糖类药物属于静止期杀菌药，杀菌谱较广，其杀菌机制主要是通过作用于细菌蛋白质合成过程[5-6]，使蛋白质合成异常，但几乎不与血清蛋白结合，只改变细
菌细胞膜通透性，能有效抑制大部分革兰氏阴性杆菌和一些革兰氏阳性杆菌[7]。AGs能有效抑制葡萄球菌属、部分结核分支杆菌和其他分支杆菌属的活性。此外，这类药物具有剂量依赖性，对细菌的抑制作用随剂量的升高而增强[8]。
在畜牧兽医领域中，AGs不仅在治疗细菌感染病方面得到了广泛的应用，还被应
用在饲料中，以达到预防疾病和促进生长的作用。最常用来作为治疗药物的是庆大霉素、新霉素、双氢链霉素(Dhstr)和链霉素。然而，长期用药会对人及动物造成
危害，其危害性主要包括肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞等。肾毒性主要表现在对肾小管上皮细胞的损害，导致患病动物尿蛋白、尿血，严重的可致肾功能减退。大量试验表明，AGs对肾造成的危害是可逆的，减少用药剂量、缩短用药期可使其
恢复[9]。耳毒性主要表现在对第8对脑神经、前庭神经和耳蜗神经的损害[10]，
导致动物失去平衡、姿势异常。耳毒性的严重程度随用药剂量和用药期长短而改变，早期是可逆的，严重致失聪时不可恢复。神经肌肉阻滞主要通过阻碍神经肌肉传导造成骨骼肌松弛、心肌抑制、呼吸衰竭[5,11]。
此外，AGs可致敏，且病死率较高，占发生者的20%左右。牛过敏时有肌肉抽搐、气喘现象，严重时可导致昏迷，皮肤较薄的地方可看到水肿；马和骡过敏后肌肉抽搐，呼吸也会加快等。此外，AGs还可导致恶心呕吐、食欲下降、黄疸等，停止
给药可恢复正常。用药期过长还可能引发二重感染[12]。
因AGs残留对动物及人体存在危害，各国对常用的AGs的最大残留限量
(maximum residue limit，MRL)都有严格的规定，我国农业部对几种常用的AGs 也做出详细的限量规定(表1)。
灵敏的检测方法对测定动物性食品中药物残留极其重要。相关部门不仅可以利用这些方法来确保食品安全，还可以强制执行规章制度来控制药物在动物性食品中的使用。目前，AGs常用的检测方法主要包括以下几种。
3.1 微生物法
从广义上讲，微生物法是指在特定条件下，采用适当的某种微生物来检测待测物含量的方法[3]。此种方法因所需设备少、价格低、操作简单而得到广泛应用。
微生物法可以检测所有种类的AGs，并且成本低、操作简单，在残留量的筛选测
试中是最佳选择。Cazedey等[13]采用微生物比浊法测定滴眼液中盐酸环丙沙星
的含量，检测范围是14.0～56.0 μg/mL。王苏华等[14]在对鸡蛋中AGs进行检测时发现，最低检测限(LOD)为0.075 μg/mL，标准曲线反映的检测范围是0.15～2.40 μg/mL。随着检测方法研究的深入，该方法因只能测定生物总效价，不能对
主要成分进行定量，且因其影响因素众多、灵敏度低等缺点而被取代[15]。
3.2 理化法
3.2.1 毛细管电泳法毛细管电泳法是指在高压电场的驱动下，样品通过毛细管实现分离。Flurer[16]研究和分离了12种AGs以证实该方法的的鉴定能力，结果表明，该法具有效率高、便于自动化管理、检测范围广、检测限低等特点。但是由于其进样量较少，故制备能力较差，毛细管的直径较小，降低了其灵敏度。
3.2.2 薄层色谱(TLC)法 TLC法是一种色谱分离方法，检测前选择合适的固定相均
匀涂布在平板上，然后点样，由于不同成分吸附能力有差别，样品展开后，各成分相互分离，计算它们的比移值(retention factor value，Rf)，Rf=该成分移动的距离/展开及前沿移动的距离，Rf是一个常数，与物质本身的极性有关，可认为是一种物理性质，可以用来对药品进行定性检测。
杨绪明等[17]优化了庆大霉素的TLC法检测条件，并用其来检测庆大霉素发酵液，实现对几种主要成分的分离检测，然后将优化的TLC体系与微生物法结合进行检测，与高效液相色谱(HPLC)法比较后发现，二者结果一致，证明了TLC法的准确性。该法操作简单，速度快，同时能够分离多个样品，成本较低，但对于沸点较低的物质，由于其易挥发而不适用。
3.2.3 HPLC法因具有高压、高速、高效、高灵敏度的特点在AGs的检测中得到
了广泛的应用。高压即对流动相实施高压以减小阻力，高速即分析的速度比经典色谱快，高效即分离的效能较高，高灵敏度即紫外检测器的灵敏度可达0.01 ng。
链霉素和双氢链霉素在兽医领域应用十分广泛。Gremilogianni等[18]研究了离子对色谱法(ion pair chromatography，IPC)和亲水相互作用色谱(hydrophilic interaction chromatography，HILIC)在测定链霉素和双氢链霉素时的差别，HILIC法对2种物质的最低检测限均为14 μg/kg，IPC对以上2种物质的检测限
分别为109 μg/kg、31 μg/kg，HILIC法的灵敏度是IPC法的80～210倍。Kumar等[19]采用HILIC法对10种AGs进行检测，并对检测条件进行研究，发
现灵敏度和分离效率最佳的是两性离子。之后，在此基础上，Kumar等[20]又对
蜂蜜和肾脏中的AGs进行检测，得到蜂蜜的检测范围是2～125 μg/kg，肾脏的
检测范围25～264 μg/kg。
HPLC法优点众多，但因其需要昂贵的仪器设备和熟练的操作人员，发展受到一定限制。
3.3 免疫学法
传统的色谱法不仅耗时而且操作复杂，所以在过去的几年，便宜且操作方便的免疫学分析方法被广泛用来测定AGs的含量。由于免疫学方法不需要昂贵的设备，非
常适合用来进行常规检查，例如，检测40种不同的血清样本只需要3 h [21]。
3.3.1 放射免疫分析(RIA)法 RIA法用同位素标记抗原，由于标记的抗原与未标记
的抗原有相同的免疫原性，当加入同一体系时，会竞争结合抗体，最终达到动态平衡，已知加入的标记抗原和抗体的量(比例恒定)，当加入的未标记的抗原与标记的抗原的量之和大于抗体能结合的量时，标记抗原与抗体的结合物与未标记抗原之间会产生一定的函数关系，据此可对待测物定量[22-23]。
秦燕等[24]利用RIA法检测鸡肝中的链霉素残留，得到的检测限为200 μg/kg，
达到了国家限量要求。RIA法所需试验用品价格低，检测时因其速度快、操作简单、特异性强、灵敏度高而大大提高了工作效率[25]。但该方法在使用时会产生放射性污染，处理起来较为麻烦，使其应用受到限制，在AGs的检测中未得到广泛应用[26]。
3.3.2 化学发光免疫分析(CLIA)法化学反应释放的能量被分子吸收后，使处于基态的分子跃迁至激发态，激发态不稳定，分子回到基态时会释放光能，根据光的强度来判断被测物含量的方法称为CLIA法。
邓安平等[27]采用增强的CLIA法测定血液中庆大霉素的含量，得到的检测限为
3.3～11.4 ng/mL，回收率为88.2%±
4.5%。该方法操作简单，有良好的特异性、灵敏度，与其他免疫学分析方法相比，具有无辐射、标记物不易失效、可全面自动化的优点，但受化学反应稳定性的影响，结果的变异系数较高，阻碍了该方法的应用。
3.3.3 酶联免疫分析(ELISA)法 ELISA法是目前AGs残留检测中应用较为广泛的一
种免疫学检测方法(表2)，主要采用竞争ELISA模式，即酶标抗原或抗体与待测物竞争结合包被在固相载体上的抗体或抗原，加入显色液(可被酶催化而显色的物质)后根据颜色深浅对待测物进行定性和定量。
ELISA法以其成本低、灵敏度高、特异性强等优点广泛应用于AGs残留的筛选检测，但该方法也具有稳定性、重复性差，易出现基质效应和交叉反应等缺点。
随着AGs的广泛应用，AGs的副作用显现出来，不合理使用会产生药物残留，进
而对人类健康造成危害，所以应严格按照其限量进行使用，并注意休药期。但生产中，在利益的驱使下，超限量使用的情况仍然存在，这就要求相关监管部门加大对抗生素类药物残留的监测力度。为了便于监管部门对食品中AGs残留进行快速精
准监测，确保食品安全性，为广大消费者提供健康保障，建立完善的快速高效灵敏的AGs检测技术已刻不容缓。
在众多检测方法中，微生物法可通过半定量筛选试验对食物中的兽药残留进行分析，但无法定量；TLC法可分离多种物质、成本低，但其结果易受主观因素影响；HPLC法在药代动力学研究和其他调查研究中能够提供所需要的特异性和灵敏度，但需要昂贵的仪器设备和熟练的操作人员；快速的酶联免疫在精确测定复杂体系中AGs时非常有用，但操作过程中需要反复洗涤及孵育，在一定程度上影响了检测
时间和效率。因此，构建一种操作简单、灵敏快速、高效特异的高通量检测方法将成为一个热门研究方向。
荧光偏振免疫分析(fluorescence polarization immunoassay，FPIA)法符合当今快速检测的发展方向：与HPLC法相比，不需要大型的仪器设备和专业操作人员[33]，反应体系属均相系统，仅需样品、示踪剂、特异性抗体，三者混合数分钟即可测；与传统固相免疫分析法相比，此法操作更为简单、快速、成本低，省去了清洗没有结合抗原的过程，大大缩短反应时间，试验所需的时间仅为加样所需时间。除此之外，不受溶液颜色、浊度、仪器灵敏度等的影响，重现性好[34]。目前，该方法已广泛应用于一些小分子污染物的快速检测中，如头孢类药物[35]、磺胺类药物[36-37]、喹诺酮类药物[38]、真菌毒素[39]等。AGs本身无发色集团，与荧光
标记物结合以后可在一定条件下发射荧光，采用FPIA法检测AGs，可根据结合荧光的抗原在特异性结合抗体前后的变化，对待测药物进行定量检测，但该技术目前仍未在食品AGs残留的检测中得到广泛应用。FPIA法虽然具有诸多优点，但仍存在一些问题，如基质的荧光性、光的散射、荧光标记抗原可能与基质结合所导致的
荧光偏振值增加都可对结果造成影响[40]。所以，今后对该方法的研究将主要集中在消除或降低这几方面因素对结果的影响上，探索能够建立快速、简单、高效检测AGs的方法。
*通讯作者：侯玉泽(1956-)，男，河南陕县人，教授，主要从事食品质量与安全研究。E-mail：***************
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氨基糖苷类抗生素儿科应用的不良反应分析 目的：对氨基糖苷类抗生素在儿科的应用中发生的不良反应的特点及规律进行分析探讨。方法：随机抽取我院收治的儿科患者90例，在治疗中应用氨基糖苷类抗生素，观察患儿的临床体征以及不良反应，并分析其发生特点及规律。结果：本组90例患儿，有48例患儿发生较为严重的不良反应，占治疗人数的54.44%，除此之外，也有其他不同程度的不良反应。结论：氨基糖苷类抗生素药物在儿科的应用中极易发生不良反应来，并且对患儿具有较大的的影响，使用不佳会导致患儿严重的肾损害，甚至有造成患儿残疾的风险。医护人员应尽量避免在治疗中使用氨基糖苷类抗生素，若不能避免，需要在患儿用药期间进行严格的监督。 标签：氨基糖苷类；抗生素；儿科；不良反应 氨基糖苷类抗生素容易引起不良反应，一般在临床的使用中具有严格的限制要求。其结构含有多个阳离子，一个氨基脂环，2～3个氨基糖分子。在临床应用中比较常见的有新霉素、妥布霉素、链霉素、卡那霉素等，但是随着氨基糖苷类抗生素在临床的普遍使用，不良反应甚至中毒几率也在不断提高，尤其在儿科的应用中，不良反应较为严重。为了使氨基糖苷类抗生素在临床儿科的应用中更安全可靠，本文将对其临床不良反应的特点及规律进行分析，并提出合理化使用的方法与策略。 1.资料与方法 1.1临床资料抽取本院于2013年1月～2014年1月间收治的儿科患儿90例，其中男51例，女39例。年龄5个月～11岁，平均年龄3.5岁，90例患儿均采用氨基糖苷类抗生素进行临床治疗，观察患者的临床反应，分析其发生不良反应的特点及规律。 1.2儿科应用中的不良反应 1.2.1不良反应的类型氨基糖苷类的不良反应主要耳毒性和肾毒性为主，其中耳毒性，氨基糖苷类抗生素中不同的药物对患者损害的部位也有所不同，例如庆大霉素、链霉素的耳毒性常见于前庭；新霉素、卡那霉素、巴龙霉素等耳毒性常见于耳蜗神经。肾毒性主要针对肾小管上皮细胞的损害，对神功能够损害的程度与用药疗程与用药剂量成正比，主要临床症状有管型尿、蛋白尿、红细胞尿等。除此之外，氨基糖苷类抗生素还可能会产生神经肌肉阻断、过敏休克、造血系统毒性反应等。 1.2.2不良反应的特点儿童的机体正处于快速的生长发育中，年龄越小发育的速度越快，其生理特点较为特殊，在使用药物后，机体进行吸收与代谢的程度也与成人有所差异，加上儿童的系统器官不够成熟，其不良反应也不同于其他年龄段的人群。因为儿童的细胞外液含量较大，占其体质量的一半左右，导致药物
氨基糖苷类药物的危害及其检测方法研究进展 高月;王耀;胡骁飞;邓瑞广;侯玉泽 【摘要】氨基糖苷类药物是一个种类丰富的抗生素类别,因其能防治某些动物性疾病且能促进动物的生长发育,在养殖业中应用广泛.但长期高剂量使用该类药物,会因其降解困难对环境造成危害,并且可通过食物链传递给人.该类药物能够在人体内蓄积,从而产生耳毒性、肾毒性等危害.因此,检测食物中氨基糖苷类药物的残留十分必要.对氨基糖苷类药物的危害及其检测方法进行综述,并对其未来发展方向进行展望.【期刊名称】《河南农业科学》 【年(卷),期】2016(045)006 【总页数】6页(P9-14) 【关键词】氨基糖苷类药物;危害;检测方法 【作者】高月;王耀;胡骁飞;邓瑞广;侯玉泽 【作者单位】河南科技大学食品与生物工程学院/畜禽疫病诊断与食品安全检测河南省工程实验室,河南洛阳471023;河南科技大学食品与生物工程学院/畜禽疫病诊断与食品安全检测河南省工程实验室,河南洛阳471023;河南省农业科学院动物免疫学重点实验室,河南郑州450002;河南省农业科学院动物免疫学重点实验室,河南郑州450002;河南科技大学食品与生物工程学院/畜禽疫病诊断与食品安全检测河南省工程实验室,河南洛阳471023 【正文语种】中文 【中图分类】S859.84
氨基糖苷类药物(aminoglycosides，AGs)是一类天然发酵产物或者半合成衍生物，其结构中包含1个氨基环醇和1个或多个氨基糖分子，二者通过配糖键连接[1]。 该类药物含有多个氨基和羟基基团，所以具有较强的极性，易溶于水，脂溶性差，还具有较强碱性，且在碱性环境中抗菌性能增强。AGs自身无发色集团，无特征 紫外吸收。其主要包括新霉素(Neo)、链霉素(Str)、卡那霉素(Kan)、庆大霉素(Gen)、大观霉素、阿米卡星等，各类似物性质接近,被广泛应用于防治某些动物性疾病。但研究发现，长期高剂量使用此类药物会对用药动物产生蓄积毒性，更严重的是能够通过食物链传递给人类，所以各国制定了针对AGs的国家标准，在动物 性食品流入市场之前要对AGs进行检测，检测的方法有微生物学检测方法、免疫 学检测方法、理化检测方法等。详细阐述了AGs的危害并对各种检测方法进行综述，最后对其发展方向进行展望, 旨在为建立快速、简单、高效的AGs检测方法提供参考。 自Waksman等在1944年制得AGs后，又陆续产生了3 000多个种类AGs，根据AGs的发展历程，可将其分为3类[2]。第一类源于链霉菌培养液中，如链霉素，能有效抑制巴氏杆菌(Pasteurella)、结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、 布氏杆菌(Brucella)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺痢疾杆菌(Shigella)、放线菌(Actinomycete)等，可以用来治疗白痢、鼠疫、猪肺疫、禽霍乱、犊肺炎、布氏 杆菌病、牛出血性败血病；新霉素，能抑制放线菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、变形杆菌(Proteusbacillus vulgaris)、阿米巴原虫(Amebic protozoa)等，可以用来治疗鸡白痢、幼畜白痢等疫病；卡那霉素，能够抑制葡萄球菌(Staphylococcus)、巴氏杆菌、沙门氏菌等，可以用于治疗禽霍乱、雏白痢、猪 哮喘、猪萎缩性鼻炎等动物疾病；广泛兽用的安普霉素(Apr)等。这类药物的结构 中完全羟基化的氨基糖与氨基环醇结合(图1)，不具有抗绿脓杆菌的能力[3]。 第二类来自于小单胞菌，如庆大霉素，能有效抑制支原体、肺炎球菌溶血性链球菌
氨基糖苷类药物检测方法的进展、应用 及挑战 摘要：氨基酸类抗生素在医药和畜牧业等领域的大量使用，引起了动物和环境中抗生素 类抗生素的污染，对动物、环境和人类的身体健康造成了严重威胁。然而，目前所用的样品 多为混合样品，而氨基酸苷类药物又缺少荧光基团，而且其层析能力不强，故发展高特异性、高灵敏的蛋白质组学分析新技术对于解决这一难题具有重要意义。文章对目前国内外对氨基 糖甙类药物的分析技术进行了总结，重点介绍了目前国内外对其分析技术的研究现状，包括 对其提纯、不同色谱分离、与质谱结合等方面的研究进展，并对其发展前景进行了展望。 关键词:氨基糖苷;检测;液相色谱;质谱 引言 氨基葡萄糖苷类抗生素是一种具有广泛杀灭革兰（Glu）及多种细菌的新型抗生素，由Waksman教授于1944年首先发明。目前，以链霉和小单孢为代表的两种微生物合成氨基糖苷 类抗生素，小单孢为代表的是“mycin”，而小单孢为代表的是“micin”。另外，在1971 的地贝卡星，1972的阿米卡星，1973的阿贝卡星，1973的异帕米星，1975的奈替米星，1976的半合成氨苷酸系。它们的主要结构是氨环醇和2个或2个以上的氨基糖，通过糖苷键 连接，其中氨环醇骨架有两种： streptamine和 deoxystreptamine （见图1）。这类抗生 素的具体结构，抗菌活性及其相关的抗菌活性，已经在文献中作了详细的介绍。 图1链霉素和氨基糖苷类药物核心结构 1氨基糖苷类药物的提纯 想要对药物的浓度进行测定，必须从有关样本中提取并提纯出氨基糖苷类药物，传统的 过程包括：混匀、酸剂或有机溶剂析出蛋白、机械振荡或超声处理释放药物、分离沉淀和液
动物组织中氨基糖苷类药物残留量的测定高效液相色谱一质谱/质谱法 1 原理 试样中氨基糖苷类药物残留，采用磷酸盐缓冲液提取，经过C18固相萃取柱净化，浓缩后，使用七氟丁酸作为离子对试剂，高效液相色谱一质谱/质谱测定，外标法定量。 2试剂和材料 2. 1 甲醇：液相色谱级。 2. 2 冰乙酸：液相色谱级。 2. 3 甲酸：液相色谱级。 2. 4 七氟丁酸：纯度≥99%。 2. 5 浓盐酸。 2.6 氢氧化钠。 2. 7 三氯乙酸：纯度≥99%。 2. 8 乙二胺四乙酸二钠(Na2 EDTA)：纯度≥99%。 2. 9 磷酸二氢钾。 2.10 七氟丁酸溶液(HFBA) ：100 mmol/L，准确量取6. 5 mL七氟丁酸((2. 4)，用水稀释至500 mL(4℃避光可保存6个月)。 2.11 七氟丁酸溶液：20 mmol/L准确量取100 mmol/L七氟丁酸溶液50 mL(2.10)，用水稀释至250 mL(4℃避光可保存6个月)。 2.12 磷酸盐缓冲液(含0.4 mmol/L EDTA和2%三氯乙酸溶液)：准确称取磷酸二氢钾(2. 9)1. 36 g，用980 mL水溶解，用1. 0 mol/L的盐酸调pH到4. 0，分别加人Na2EDTA(2.8)0. 15 g和三氯乙酸(2.7)20 g，溶解混匀并定容至1 000 mL(4℃避光可保存1个月)。 2.13 甲酸：0.1%(体积分数)，准确吸取1. 0 mL甲酸(2. 3)于1 000 mL容量瓶中，用水稀释至刻度，混匀。 2.14 壮观霉素、潮霉素B、双氢链霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、安普霉素、妥布霉素、庆大霉素、新霉素标准品：纯度范围92. 0%～99%。 2.15 10种氨基糖苷类药物标准贮备液：分别准确称取适量的每种氨基糖苷类药物标准品(2.14)，用水溶解，配制成浓度为100 μg/mL的标准贮备溶液（4 ℃避光可保存6个月)。 2. 16 l0种氨基糖苷类药物混合标准中间溶液：分别准确量取壮观霉素、双氢链霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素、庆大霉素标准贮备溶液(2. 15)各1.0 mL，新霉素、潮霉素B、安普霉素标准贮备溶液((2.15)各5. 0 mL，于25 mL容量瓶中，用水定容至刻度，配制成壮观霉素、双氢链霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、妥布霉素和庆大霉素浓度为 4.0μg/mL，新霉素、潮霉素B和安普霉素浓度为20. 0 μg/mL的混合标准中溶液(4℃避光可保存1个月)。 2.17 10种氨基糖苷类药物标准工作溶液：精密量取标准中间溶液（2.16）适量，用用空白样品基质配制成不同浓度系列的混合标准工作溶液(现用现配)。 2.18 固相萃取C18柱：500mg,3mL。 3 仪器 3. 1 高效液相色谱-串联四极杆质谱仪，配有电喷雾离子源。 3. 2高速组织捣碎机。 3. 3均质器。 3. 4旋转蒸发器
氨基糖苷类药物的不良反应及综合防治对策 摘要查阅多方资料文献，并结合实际的工作情况，分析和总结氨基糖苷类药物的常见不良反应发现，氨基糖苷类药物的常见不良反应主要有肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞以及过敏反应等。因氨基糖苷类药物具有疗效好、价格低廉的优点，是目前临床上广泛使用的抗菌药物。但如果不按照用药规定进行合理用药的话就会出现各种不良反应，因此，临床上必须要掌握氨基糖苷类药物的适应证，对血药浓度进行监测，并实行个体化给药，以减少不良反应的发生。 关键词氨基糖苷类药物；不良反应；防治对策 氨基糖苷类药物作为一种常见的抗菌类药物，其分子结构中含有一个氨基醇环和一个或多个氨基糖分子，且有配糖基相连接，主要的作用是杀死细菌。近年来，随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已经成为一种较为常见的病原菌，而氨基糖苷类抗生素对于耐药菌株比较敏感，具有较强的抗菌活性，且在治疗呼吸道感染等疾病中都有显著疗效。但是该类药物在应用过程中治疗浓度范围比较窄，且容易出现不良反应，因此临床上不能广泛使用。本文详细介绍了氨基糖苷类药物的不良反应以及综合防治对策，以减少不良反应的发生。 1 氨基糖苷类药物的特点及分类 1. 1 氨基糖苷类药物的特点特点为：①氨基糖苷类药物的抗菌谱比较广，对于需氧革兰阴性杆菌、葡萄球菌等都有很强的抗菌活性，但是对于厌氧菌等无效。②氨基糖苷类药物对于静止期的细菌杀菌完全，是属于药物浓度依赖性抗生素，目前已经成为医院内治疗危重感染、院内感染等一种常用药物。③氨基糖苷类药物对细菌的作用机制主要是将核糖核酸与核糖体结合，从而抑制蛋白质的合成，最终起到杀菌的作用。④氨基糖苷类药物大多是有机碱，水溶性比较好，内服治疗肠道细菌性感染有一定的疗效。该药的持续性比较强，一般给药1次，其毒性比较低，可以防止蓄积中毒。⑤该类药物具有较大的肾毒性以及耳毒性。 1. 2 氨基糖苷类药物的分类通常按照药物的来源将氨基糖苷类药物分为三类：①链霉菌属培养滤液中提取者，如新霉素、卡那霉素、链霉菌等。②由小单孢菌属培养滤液中的提取者，如庆大霉素等。③半合成氨基糖苷类抗生素，如奈替米星主要是西索米星的半合成衍生物。 2 氨基糖苷类药物的不良反应 2. 1 肾毒性氨基糖苷类药物所引起的不良反应中肾毒性比较常见，主要临床表现为蛋白尿、红细胞尿、管型尿等，严重患者会出现尿量减少、肾功能减退等症状。该药物对肾的主要损害部位为近曲肾小管上皮细胞质，肾小管的损害程度与药物剂量的大小及疗效长短等成正比。另外，尿液变化通常会在用药
氨基糖苷类抗生素的毒副作用及临床应用注意事项 【摘要】目的分析研究氨基糖苷类抗生素的毒副作用及临床应用注意事项，指导合理用药。方法通过分析该类药物之间的毒副作用，以及在应用时应注意的问题，提高该药物的应用，减少毒副作用。结果氨基糖苷类抗生素的毒副作用，限制其在临床的广泛应用。结论氨基糖苷类药物抗生素的毒副作用较多，应用局限，故应积极寻求其合理应用并及时监测，以求降低其不良反应的发生。 【关键词】氨基糖苷类；抗生素 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌或小单孢菌培养液中提取或以天然品为原料半合成制取而得的一类水溶性较强的碱性抗生素，主要用于敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染。其作用机制是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞膜的完整性[1]。代表药物有链霉素、庆大霉素、卡那毒素以及阿米卡星、奈替米星等，对革兰阴性杆菌作用强大而持久。从抗菌作用的特点看，氨基糖苷类是一类较优良的抗生素，然而，该类药物的治疗浓度范围窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，这是限制其在临床广泛使用的主要原因[2]。 1 毒副作用及临床表现 关于氨基糖苷类药物的毒副作用主要表现在肾毒性、耳毒性、神经肌肉毒性和过敏反应等，必须引起临床医师注意. 1．1 肾毒性氨基糖苷类抗生素是诱发药源性肾衰的最常见因素，此类药物虽经肾小球滤过，但对肾组织有极高的亲和力，对肾的毒性主要是损害近曲肾小管上皮细胞，临床上主要表现为蛋白尿、管型尿，血尿等，严重者致氮质血症，肾功能减退，肾小管的损害程度与剂量大小、疗效长短成正比，大多数为可逆性，停药后可逐渐恢复。 1．2 耳毒性氨基糖苷类抗生素的耳毒性主要临床表现可分为：前庭功能失调，多见于链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素。耳蜗神经损害，多见于卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素等。头晕、耳鸣是先兆症状，有些患者表现不明显，称“亚临床性耳聋”，反应的发生率约为10%~20%。 1．3 神经肌肉麻痹作用氨基糖苷类药物能阻滞神经肌肉传导，表现为心肌抑制、肌肉松弛、血压下降，有引起呼吸骤停、突然死亡的危险。临床上常被误诊为过敏性休克。 1．4 过敏性反应临床表现主要为过敏性休克、皮疹、发热、过敏性紫癜、血管神经性水肿、过敏致死。此类过敏一般是迟发型的，必须跟踪观察。发现反应，及时处理。
氨基糖苷类抗生素不良反应与防治对 策 随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。一些专家提出抗生素循环（轮换）用药策略和策略性换药。使得氨基糖苷类抗生素对很多耐药菌株敏感［1］。然而，该类药物的治疗浓度范围窄，不良反应较常见，其中有些是不可逆毒性，这是限制它在临床广泛使用的主要原因。为合理的使用该药物，本文重点介绍以下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其防治对策。 1 氨基糖苷类抗生素的分类与代谢过程 按药物来源分类可分为：（1）链霉菌属的培养滤液中提取者：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。（2）小单孢菌属的培养滤液中提取者：如庆大霉素、西索米星等。（3）半合成抗生素：如阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷类药物是浓度依赖性杀菌剂，其治疗剂量和毒性剂量较接近，此类药物呈碱性，溶于水，胃肠道不吸收，肌肉注射吸收迅速且完全，30～90min达峰浓度。静脉给药其浓度高低随治疗剂量而不同，一般静滴20～30min血浆浓度与肌肉注射所达的浓度相同。氨基糖苷类与血浆蛋白结合率很低，主要分布在细胞外液，极性强，不易透过生物膜，在人体组织的细胞内含量极低。但肾皮质部近端肾小管由于特殊的转运机制氨基糖苷类药物浓度远远超过血浆过血浆或组织间液的水平。氨基糖苷类可进入内耳淋巴液，浓度高低与剂量成正比，半衰期10～12h内耳淋巴液药物的高浓度与蓄积性是引起耳毒性的主要原因［2］。 2 氨基糖苷类药物的不良反应与临床症状 2��1 神经肌肉阻滞氨基糖苷类药物产生神经肌肉阻滞的机制是由于药物抑制突触前的乙酰胆碱（Ach）释放与阻断突触后的Ach受体所致。这一现象虽然少见，但危险性较大。临床表现为手足麻木，舌颤，甚至全身抽搐，有时很难与脑膜炎惊厥相区别。氨基糖苷类与肌肉松弛药安定等合用可加重反应，此类药物不宜静脉推注。 2��2 肾毒性氨基糖苷类抗生素对肾的毒性主要损害近曲肾小管上皮细胞，一般不影响肾小球。中等剂量使近曲肾小管上皮细胞肿胀，大剂量时产生急性坏死，引起间质性肾炎。临床上主要表现为蛋白尿、管型尿、红细胞尿等，严重者致氮质血症，尿量减少，肾功能减退。药物肾小管的损害程度与剂量大小、疗效长短呈正比，尿液变化一般在用药后3～6天发生，大多数为可逆性，停药后可逐渐恢复，应注意及时停药。
氨基糖苷类药物过敏 临床使用抗生素尤以青、链霉素、头孢类发生过敏休克为多，常规作过敏试验已是鲜为人知。但近年来因未列入皮试范围内的氨基糖苷类抗生素时有过敏性反应发生，严重者可产生过敏性休克造成死亡，为防止类似事例的发生，特对氨基糖苷类抗生素过敏性休克反应作以介绍，现以该类药品应用较多的妥布霉素为例简述如下。 1 氨基糖苷类抗生素的分类、应用、副作用 氨基糖苷类抗生素包括：庆大霉素、小诺霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等，最为常用的是庆大霉素、妥布霉素，而临床上在青霉素过敏的情况下，常采用氨基糖苷类抗生素作为替用，它主要是由小单孢菌及其变异菌株所产生的；氨基糖苷类抗生素对革兰阴性和阳性菌及葡萄球菌有抗菌作用，特别对绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、沙雷菌均有强大的抗菌作用，并有较好的抗酶性能，临床上常用于呼吸道感染、尿路感染或氨基糖苷类抗生素产生耐药菌株引起的败血症，因未报道过敏反应故临床应用中不要求作过敏试验，只提示偶见皮疹、瘙痒、发热等过敏反应，长期大剂量使用，可有耳、肾功能损害，但肾毒性远比庆大霉素轻。而发生休克、头痛、胃肠道反应、水肿、白细胞减少属罕见，临床使用中由于不要求作皮试加之观察中忽略，故在病人发生过敏性休克时方知其严重性。 2 防范措施 综上，在使用妥布霉素必须采用以下防范措施： 2.1 使用妥布霉素时必须详细询问有无青霉素过敏或其他药物过敏史，特别询问有无妥布霉素过敏史，如有过敏应禁用，对有其他过敏史者慎用。 2.2 注射中坚持一针一管注射原则，且不准与其他易过敏药物合用。 2.3 注射中严密观察病人面色、呼吸、神志等变化，如有不适立即停用。 2.4 注射完后继续留观15min，防止过敏性休克反应。 2.5 做好过敏反应抢救准备，备氧气、肾上腺素、钙剂、氟美松等
氨基糖苷类药残留测定方法（五） 6)液相色谱-质谱联使用(liquid chromatography-mass spectrametery， LC-MS) 质谱仪是目前兽药残留分析中敏捷度最高的检测仪器，同时还可以举行化合物的结构鉴定。而色谱-质谱联使用是目前对复杂样品举行定性、定量分析的最佳办法。在兽药残留检测应用中，因为目标物浓度低、样品基质复杂，液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术已成为残留分析的主要进展方向。AGs因其结构中含有多个伯胺或仲胺基团而呈弱碱性，在质谱上有较强的正离子响应，用正离子方式检测比负离子方式有更高的敏捷度。常用的质谱电离源有电喷雾电离源(ESI)和大气压化学电离源(APCI)，而ESI源更适合溶液中极性较强、呈离子态的AGs。 A.电喷雾电离(ESI) Granja等采纳LC-MS/MS测定蜂蜜中的链霉素。色谱分别采纳GeminiC18柱(50mm×2mm)，5 mmol/L(HFBA)-(85+15，v/v)为流淌相，流速0.2mL/min，在ESI正离子模式下，多反应监测(MRM)采集数据。该办法在5ug/kg、10ug/kg、15ug/kg和20ug/kg添加浓度下，回收率可以达到近100%，检测限可达到4.7ug/kg。Cherlet等开发了牛组织和牛奶中的残留分析办法。组织样品用10mmol/L的缓冲液(含2%)提取，奶用50%三氯乙酸稀释，经CBASPE柱净化后，用LC-MS/MS测定。色谱柱为Nucleosil(5um)C18柱，流淌相为20 mmol/L HFBA和乙腈，ESI电离，MRM检测，链霉素为内标定量。组织和牛奶的LOQ分离为10 ng/g和1ng/mL，LOD为1.9～4.2ng/g和0.6ng/mL。van Bruijnsvoort等建立了蜂蜜和牛奶中的链霉素和双氢链霉素的LC-MS/MS分析办法。用含有庚烷磺酸钠的磷酸盐提取，SPE净化，LC-MS/MS在ESI源电离测定。蜂蜜中两种药物的LOQ 分离为2ug/kg和1ug/kg，牛奶中分离为10 ug/kg和5ug/kg。Bogialli 等用MSPD提取牛奶中的链霉素和双氢链霉素，LC-ESI-MS/MS测定。该办法外标法定量的回收率在70%～92%之间，内标法定量的回收率在80%～107%之间，RSD小于11%；LOQ在2～13ugL之间。 Heller等报道了牛血浆、牛奶和牛肾样品中庆大霉素的LC-MS/MS测定办法。样品 第1页共3页
氨基糖苷类药物的不良反应 氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，那么氨基糖苷类药物的不良反应是什么呢?下面是店铺为你整理的氨基糖苷类药物的不良反应的相关内容，希望对你有用! 氨基糖苷类药物的不良反应 耳毒性 耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素(neomycin)> 卡那霉素kanamycin> l链霉素streptomycin> 奈替米星netilmicin、阿米卡星amikacin、庆大霉素gentamicin>妥布霉素tobramycin。耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素neomycin> 卡那霉素kanamycin> 阿米卡星amikacin> 西索米星gentamicin> 庆大霉素gentamicin >链霉素streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂(cisplatin)等其他有耳毒性的药物合用。 肾毒性 氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。各种氨基糖苷类抗生素的肾毒性取决于其在肾皮质中的聚积量和其对肾小管的损伤能力，其发生率依次为neomycin> kanamycin >gentamicin> tobramycin >streptomycin> netilmicin。 神经肌肉阻断
氨基糖苷类药物的发展历程 氨基糖苷类药物是一类广泛使用于治疗革兰阴性菌感染的药物。它们在治疗多种细菌感染中都表现良好，如肺炎、泌尿道感染、败血症和手术感染等。本文将简要介绍氨基糖苷类药物发展历程，并讨论其发展趋势和未来发展方向。 1. 氨基糖苷类药物的发现和发展 氨基糖苷类药物最早是在20世纪40年代初由Streptomyces菌株中分离出来的，其化合物结构中包含多个氨 基糖苷基团和氨基苷基团。最早的氨基糖苷类药物为卡那霉素，它被证实可以用于治疗革兰阴性菌和肺炎球菌感染。随后，其他较早的氨基糖苷类药物包括链霉素和庆大霉素等。 氨基糖苷类药物的发现和发展受益于化学技术的进步，使得药物合成更加简单和可靠。例如，对氨基糖苷类药物的糖基和核苷基进行化学修饰可以改善其生物利用度和药效，从而提高药物疗效。随着时间的推移，越来越多的氨基糖苷类药物被开发出来，包括新霉素、司米替丁、坦索罗辛和亚胺培南等。 2. 氨基糖苷类药物的应用范围 氨基糖苷类药物在临床实践中被广泛应用于治疗革兰阴性菌感染，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等。这些药物在治疗肺炎、泌尿道感染、败血症和手术感染等方面表现良好。此外，氨基糖苷类药物也可以用于治疗结核病、鼠疫和梅毒等感染病。
然而，氨基糖苷类药物的临床使用受到一定限制，主要原因是它们的不良反应和毒性。例如，氨基糖苷类药物可能会导致肾功能损害和耳毒性。因此，医生必须密切监测患者的肾功能和听力，并改变给药方案以减少不良反应的风险。 3. 氨基糖苷类药物的未来趋势和发展方向 未来的氨基糖苷类药物的发展方向包括提高疗效和降低不良反应的风险。它们可能会通过运用新技术，例如基因编辑和机器学习，来设计更有效的药物分子。 此外，新的氨基糖苷类药物可能会更加个性化，以满足患者的不同需要。例如，基于患者的基因型和细菌感染情况，药物可以在一定程度上进行定制，从而提高治疗效果并减少不良反应风险。 总的来说，氨基糖苷类药物是一类有效的治疗革兰阴性菌感染的药物，其发展历程经历了多年的发现和开发，并为临床实践提供了重要的贡献。未来，新药的研发和创新将持续推动氨基糖苷类药物的进步，为患者提供更好的治疗选择。
氨基糖苷类抗生素相关研究的研究进展 【摘要】氨基糖苷类抗生素是一种临床常用抗敏感需氧革兰阴性杆菌所致全 身感染的抗生素类型，然而，随着抗生素耐药性以及不可逆的耳肾毒性问题的日 渐加重，氨基糖苷类抗生素的实际临床应用仍然有待于进一步的拓展分析，因而 低毒性、抗耐药衍生物的研究也成为了氨基糖苷类抗生素的主要开发方向。随着 临床上对于核糖体RNA与氨基糖苷类抗生素之间关系和作用机制研究的日渐深入，氨基糖苷类抗生素的类型也逐渐丰富，常见plazomicin和巴龙霉素衍生物两种，这些药物类型均有利于抗耐药菌所致感染的治疗，另一方面其耳毒性和肾毒性也 相对较小。本文从氨基糖苷类抗生素的相关研究文献和数据资料出发，对氨基糖 苷类抗生素的相关研究进展进行了综述分析。 【关键词】氨基糖苷类；抗生素；毒性 氨基糖苷类抗生素（AmAn）是一种应用率较高的需氧革兰阴性杆菌所致全身 感染疾病治疗药物类型，包括软组织、皮肤、骨和关节感染、尿路感染及胆道感 染感染等。早期天然抗生素普遍来源于妥布霉素（tobramycin）、庆大霉素（gentamicin）、链霉素（streptomycin）等，然而，随着这些药物临床应用的 深入抗生素所致耐药性和毒副作用问题也日渐加重，主要表现为肾毒性和耳毒性，这也促进了阿米卡星（amikacin）和依替米星（etimicin）等第二代 AmAn 及半 合成衍生物的研究与开发。直至20世纪末，临床上越来越推广副作用更小的广 谱β内酰胺类抗生素，AmAn的临床应用率也明显降低，由此所致的耐药性和药 物滥用问题有所改善。由于抗生素应用无法达成预定效果，AmAn的临床价值又得 到了广泛的关注。CHINET 细菌耐药监测网研究结果证实，AmAn对于流感嗜血杆菌、耐药革兰阴性菌如铜绿假单胞菌等菌株的敏感程度较高，因而单一药物或是 联合用药方案用于多药耐药菌的治疗，能够获得较好的效果，包括中枢神经系统 感染、呼吸系统感染、败血症等。 1氨基糖苷类药物的抑菌机制
氨基糖苷类药物血药浓度监测现状 和发展趋势 【关键词】氨基糖苷类；药物监测/ 血液；药物毒性 氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，杀菌活性强，与β-内酰胺类抗生素和非典型结构的β-内酰胺类抗生素有显着的协同作用，特别是具有抗生素后效应，因此在治疗严重的院内感染中具有相当重要的价值，由于氨基糖苷类抗生素的优势与毒性作用都极为突出，为了保证达到有效的治疗浓度和避免潜在的毒性作用，在临床需监测血药浓度，给药方案个体化。虽然测定的方法不少，但测定的成本较高或者效果不理想，不能满足临床上的要求，所以，研究快速、准确、经济的监测方法成为当务之急。现将氨基糖苷类药物的血药浓度监测现状和发展趋势综述 1 治疗药物监测概况
治疗药物监测是近20多年来形成的一门新的医学分支，是临床药理学与药物浓度测定技术紧密结合的结果。其通过各种现代化测试手段，定量分析生物样品中药物及代谢产物浓度，探索血药浓度安全范围，并应用各种药代动力学方法得到最适合剂量及 投药间隔时间等，实现给药方案个体化，从而使用药安全、有效。同时，由于计算机技术的高速发展，使数据的处理、分析、保存等极为便利，从而使ＴＤＭ越来越普及。近10年来，国外对抗菌药物ＴＤＭ的可行性进行了大量研究，形成了临床医师、临床药师及其他相关部门共同参与的现代临床医学 模式。在过去50年中，抗菌药物因其具有较宽的治疗指数和明显的临床效应，故而ＴＤＭ开展较少。然而，不可否认ＴＤＭ对治疗指数小、毒性大的抗菌药物十分重要，尤其在治疗器官功能减退的患者时，它对提高疗效、减少毒性反应尤为关键。抗菌药物ＴＤＭ的指征为：①治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物；②有脏器功能损害的患者；③有效血药浓度在患者中存在明显个体
氨基糖苷类药残留分析技术（一） 3.1. 4.1 前处理办法目前，AGs残留检测涉及的主要基质有蜂蜜、牛 奶，以及肝脏、肾脏、肌肉等动物组织。这些基质往往含有较多蛋白质和，使AGs易与和脂类等混杂在一起，导致色谱柱污染。样品的预处理是为了除去混杂物以免污染色谱柱和干扰AGs的分别分析。样品前处理主要包括提取、净化和浓缩等步骤。 (1)提取办法生物样品中AGs难以用非极性有机溶剂提取，常用水溶液和极性溶剂提取，采纳的提取办法主要有液液萃取法(LLE)、加速溶剂萃取法(ASE)和基质固相簇拥法(MSPD)等。 1)液液萃取(liquid liquid extraction, LLE) AGs具有水溶性，可以用、水等极性溶剂挺直提取。同时，在提取时还可加入、、等溶液沉淀蛋白质，将生物样品与酸溶液混匀或一起均质。 Kowalski 等用毛细管电泳法(CE)检测蛋黄中的链霉素，采纳乙腈作提取溶剂，同时沉淀蛋白质，回收率可达71.8%。Kumar等建立了检测动物肾脏和蜂蜜中10种AGs的测定办法。肾脏用水溶液提取,蜂蜜用水溶解,经弱阳离子交换柱固相萃取净化后,液相色谱-三重四极杆质谱(LC-MS/MS)检测。蜂蜜和肾脏中的定量限(LOQ)分离为2～125ug/kg和25～264ug/kg,日间相对标准偏差(RSD)分离为6%～26%和2%～21%。Tao等应用 LC-MS/MS建立了同时测定肌肉、肝脏(猪、鸡和牛)、肾脏(猪和牛)、牛奶和鸡蛋中15种AGs的全自动分析办法。匀浆后的样品用缓冲液(含乙二胺四乙酸)萃取，用羧酸柱举行自动固相萃取净化，LC-MS/MS测定。10种AGs的检测限(CCa)和检测能力(CCβ)值范围分离为8.1～11.8ug/kg和16.4～21.8ug/kg；办法回收率范围为71%～108%。 Vinas 等在检测蜂蜜、牛奶、鸡蛋和肝脏中链霉素和双氢链霉素时，用0.5 mol/L高氯酸溶液水解，释放蛋白结合态的分析物，并沉淀蛋白质，上清液用饱和氢氧化钠溶液调至中性后，进高效液相色谱(HPLC)检测，回收率良好，链霉素的检出限(LOD)为7.5μg/kg，双氢链霉素为 15ug/kg。Almeida等建立了测定家禽、猪、马和牛肾脏中10种AGs 残留的分析办法。用法含有三氟乙酸的磷酸盐缓冲液提取后，举行中 第1页共2页
水产品中氨基糖苷类药物残留的高效液相色谱-串联质谱检测 方法研究 高玲;张丹;高峰;郭栋;杨瑞章;于伯华 【摘要】A high performance liquid chromatography- tandem mass spectrometric (HPLC -MS/MS) method was developed for the determination of five aminoglycosides drugs such as streptomycin, dihydrostreptomycin, kanamycin, gentamicin and neomycinb in aquatic products. The aminoglycosides drugs interested were extracted from the samples with phosphate buffer solution and separated by a cation exchange chromatographic column. An improved pre- treatment method was used in this study and the eluent solution types and chromatographic parameters were optimized. In the detection of spiked samples, the detection limite of this method was 10.0 μg/kg (S/N = 10) for the five durgs spiked in fish and crayfish respectively, which can match the requirement of the supervision. The recoveries of the five durgs from fish and crayfish samples spiked with three concentration levels of 10.0, 20.0 and 50.0 μg./kg ranged from 60% to 110% with RSD less than 15.0%. The established method was accurate, sensitive and simple, and was suitable for the quantification of aminoglycosides antibiotics residue in aquatic products.%建立了高效液相色谱一串联质谱方法测定水产品中链霉素、双氢链霉素、新霉素、庆大霉素和卡那霉素5种氨基糖苷类抗生素的检测方法。样品中的氨基糖苷类抗生素用磷酸缓冲溶液提取液提取后，经固相萃取进行净化，改进了前处理方法，并对液相和质谱的条件进行了优化。通过实际样品的添加回收试验，方
氨基糖苷类抗生素有关物质检测的初步研究
发布日期20061117 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题氨基糖苷类抗生素有关物质检测的初步研究 作者陈蔚东霍秀敏 部门 正文内容审评三部六室陈蔚东霍秀敏 1、概述 自1944年Waksman等报道了链霉菌 产生的链霉素以来，已报道的天然和半 合成氨基糖昔类抗生素的总数已超过 3000种，其中微生物产生的天然氨基糖 昔类抗生素有近200种。氨基糖苷类 (aminoglycosides)抗生素是临床上重 要的一类抗感染药物，具有水溶性好、 化学性质稳定、抗菌谱广、抗菌能力强 和吸收排泄良好等特点，虽然近年受到 口内酰胺类和喹诺酮类抗感染药物的挑
战，但仍是治疗G 菌和结核杆菌感染的首选药物一。对某些革兰阳性也有良好的杀菌作用。与青霉素类或头孢菌素类合用,常可取得协同作用。其杀菌活力在一定范围内为浓度依赖性,并具有明显的抗生素后效应(PAE) 。 根据氨基糖苷类抗生素的抗菌特性及结构特点，此类抗生素可分为三个发展阶段。以卡那霉素为代表的第一代氨基糖苷类抗生素，其结构特点是完全羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合，不抗绿脓杆菌；第二代以庆大霉素为代表，其结构中均含有脱氧氨基糖并具有抗绿脓杆菌的特点；第三代则是氨基环醇上氮位取代衍生物,品种有阿米卡星、阿司米星和我国创新的一类新药依替米星等，其特点是保留了母体的抗菌活性，耳肾毒性小，抗耐药性等。根据氨基糖数目分为假三糖类和假二糖类，氨基含量越多，抗菌能力越强。（见表1）。 表1 氨基糖苷类抗生素的分类
2 临床应用的主要品种及特性 临床应用的主要品种可分为耐酶品种和不耐酶品种。 耐酶品种：细菌所产的乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶等氨基糖苷类钝化酶可破坏卡那霉素、妥布霉素等，而新品种对钝化酶较稳定，如阿米卡星、依替米星和异帕米星，均主要用于耐庆大霉素菌株。阿米卡星的抗菌谱与庆大霉素相似，其抗菌活性优于卡那霉素，稍次于庆大霉素。奈替米星的抗菌作用与庆大霉素相似；对各种氨基糖苷类钝化酶较稳定，稍次于阿米卡星；临床也用于较重的革兰阴性杆菌(主要为耐庆大霉素菌株)所致感染。依替米星其分子结构与奈替米星极相似，仅少一双链，故更稳定。对氨基糖苷类钝化酶的稳定性、抗菌作用及其临床疗效均与奈替米星相似。异帕米星的抗菌谱与阿米卡星相似，
16S rRNA甲基化酶导致的氨基糖苷类抗生素高水平耐药研 究进展 余方友 【摘要】16S rRNA甲基化酶能够造成对包括阿贝卡星在内的所有氨基糖苷类抗生素耐药,并且为高水平耐药.自2003年在革兰阴性杆菌临床分离株中发现第一个质粒介导的16S rRNA甲基化酶ArmA以来,已发现7种质粒介导的16S rRNA甲基化酶,包括ArmA、RmtA、RmtB、RmtC、RmtD、RmtE和NpmA.16S rRNA 甲基化酶基因通常和ESBL基因位于同一可转移的质粒上,造成多重耐药.世界各地在革兰阴性杆菌临床分离株中检测出16S rRNA甲基化酶,而我国分离的临床分离株中只检测出ArmA和RmtB.16S rRNA甲基化酶是导致革兰阴性杆菌临床分离株对氨基糖苷类药物高水平耐药的主要原因. 【期刊名称】《实验与检验医学》 【年(卷),期】2011(029)005 【总页数】6页(P463-468) 【关键词】革兰阴性杆菌;氨基糖苷类抗生素;16S rRNA甲基化酶 【作者】余方友 【作者单位】温州医学院附属第一医院检验科,浙江温州325000 【正文语种】中文 【中图分类】R446.5;R978.1;Q522+.3;Q939.92
氨基糖苷类抗生素可以治疗革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌引起的感染，由于氨基糖苷类抗生素具有耳和肾毒性，在临床上的应用受到一定的限制。氨基糖苷类抗生素具有浓度依赖性快速杀菌作用、与β-内酰胺类抗菌药物可产生协同作用、细菌的 耐药率低、抗生素后效应较长等优点，它仍是目前临床常用的药物，广泛用于治疗革兰阴性杆菌所致的严重感染。在治疗严重感染时，特别是由多重耐药菌株引起的严重感染时，单独使用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，常需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药物，如第三代头孢菌素及氟喹诺酮类药物等。 氨基糖苷类抗生素的使用同样面临着耐药问题，近年来，细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药率不断上升。细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的机制主要由细菌产生氨基糖苷类药物钝化酶引起，如N-乙酰基转移酶、O-磷酸转移酶及O-腺苷转移酶[1-4]。氨基糖苷类抗生素修饰酶能够催化氨基糖苷抗生素的氨基或羟基共价修饰，导致氨基糖苷类抗生素与核糖体的结合减少从而导致耐药。这些修饰酶通常只作用一种或几种结构类似的抗生素，不能灭活所有的氨基糖苷类抗生素，如阿米卡星[4]。近年来，发现一类质粒介导的16S rRNA甲基化酶，该酶能够保护细菌的30S核 糖体16S rRNA不被氨基糖苷类抗生素结合，造成对包括阿贝卡星在内的所有氨 基糖苷类抗生素耐药，并且为高水平耐药 [5-8]。本文就16S rRNA甲基化酶导致的氨基糖苷类抗生素高水平耐药机制的研究进展进行综述。 1 16S rRNA甲基化酶的作用机制 近年来，革兰阴性杆菌的核糖体16S rRNA的甲基化已成为一种对氨基糖苷类抗 生素产生耐药的新机制。革兰阴性杆菌的核糖体30S亚基的甲基化是由新发现的16S rRNA甲基化酶所导致，该酶类似于产氨基糖苷类抗生素的放线菌产生的物质。16S rRNA甲基化酶导致革兰阴性杆菌对目前临床上使用的氨基糖苷类抗生素高水