㊃综述㊃儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展沈天舟㊀胡利娟㊀江龙330008南昌大学第二附属医院心血管内科(沈天舟㊁江龙);330031南昌大学玛丽女王学院(沈天舟);330036南昌医学院护理系(胡利娟)通信作者:江龙,电子信箱:skyiadx@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.02.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀家族性高胆固醇血症(FH)是一类显性遗传病,主要特点为低密度脂蛋白胆固醇水平升高及早发致动脉硬化性心血管疾病㊂目前,我国对于儿童和青少年FH群体的筛查和诊治率仍存在不足㊂新型疗法如PCSK9抑制剂㊁CRISPR/Cas9基因编辑技术等为儿童和青少年FH患者的治疗带来希望㊂本文将对儿童和青少年FH患者的诊疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀家族性高胆固醇血症;㊀儿童;㊀青少年;㊀诊疗基金项目:国家重点研发计划(2022YFE0209900㊁2021YFC2500600㊁2021YFC2500602);国家自然科学基金青年项目(81700792);江西省杰出青年基金(2018ACB21035);江西省自然科学基金青年项目(20171BAB215004);南昌大学青年教师培育基金(PY201821);江西省卫生健康委员会课题(20185208)Progress in diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in children andadolescents Shen Tianzhou,Hu Lijuan,Jiang LongDepartment of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330008,China(Shen TZ,Jiang L);Nanchang University Queen Mary School,Nanchang330031,China(Shen TZ);Nursing Department,Nanchang Medical College,Nanchang330036,China(Hu LJ)Corresponding author:Jiang Long,Email:skyiadx@ʌAbstractɔ㊀Familial hypercholesterolemia(FH)is a type of dominant genetic disorder characterizedby elevated levels of low density lipoprotein cholesterol and early onset arteriosclerotic cardiovascular disease.Currently,the screening,diagnosis and treatment of children and adolescents with FH is still inadequate.The novel therapies such as proprotein convertase subtilisin/kexin type9(PCSK9)inhibitors,clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPR)/Cas9gene editing technology,providehope for the treatment in children and adolescents with FH.This review will focus on the progress in the diagnosis and treatment of FH in children and adolescents.ʌKey wordsɔ㊀Familial hypercholesterolemia;Children;Adolescent;Diagnosis and treatmentFund program:National Key R&D Program of China(2022YFE0209900,2021YFC2500600,2021YFC2500602);National Natural Science Foundation of China(81700792);Excellent Youth Foundation of Jiangxi Scientific Committee(2018ACB21035);Youth Project of Jiangxi Natural Science Foundation(20171BAB215004);Young Teacher Training Foundation of Nanchang University(PY201821);Project of Jiangxi Provincial Health and Family Planning Commission(20185208)㊀㊀家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病㊂该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平显著升高,增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发病风险[1]㊂临床上分为杂合型FH (heterozygous FH,HeFH)和纯合型FH(homozygotic FH, HoFH)㊂其中,HeFH患者的LDL-C水平较正常人高患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍[2]㊂而HoFH患者的LDL-C水平在儿童时期就非常高,甚至大于10.0mmol/L,故儿童时期就会出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤;如不治疗,10~20岁即可发生冠心病[3]㊂该病常见的致病基因包括:低密度脂蛋白受体(LDL receptor,LDLR)(85%~90%)㊁载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%~12%)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type9,PCSK9)(2%~4%)[4]㊂国际上,对于儿童FH群体的诊断率和治疗率尤为不足,只有约5%的FH患者是在儿童时期被诊断,且其中只有很小一部分患者得到了有效治疗㊂在一项涉及730万人的荟萃分析中,儿童FH的患病率为1/364,低于总体FH的发病率(1/311)㊂可能与缺乏统一有效的FH儿童筛查和诊断标准有关㊂长达20年的随访研究表明,尽早诊断并从儿童时开始启动降脂治疗,可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展,降低成年期心血管病的风险,并极大改善FH患者远期生活质量[5]㊂近年来,针对这一特殊人群的相关指南和专家建议也相继出台,如2021年由塞尔维亚预防儿科协会㊁Mighty Medic和国际脂质专家小组共同发布了针对儿童和青少年FH患者的专家共识[6]㊂2022年,澳大利亚FH专家共识工作小组也发布了最新的加强儿童和青少年FH管理的专家建议[1]㊂按发病率计算,我国约有80万名潜在的FH患儿,但这部分患者在实际临床工作中诊断率及接受降脂治疗率非常低,及早诊断和治疗这类患者将有助于减轻将来带来的巨大经济负担㊂因此,本文就近年来儿童和青少年FH的诊疗进展做一综述,为我国临床医生对这类人群的筛查和诊治提供一定的依据㊂1㊀儿童及青少年FH的筛查尽早地筛查㊁诊断和治疗FH能够显著改善患者后期的生活质量㊂但是,目前对儿童和青少年FH的筛查仍严重不足㊂如表1所示,全球推荐的儿童和青少年FH的筛查方式有四种㊂其中,级联筛查是目前临床上最常使用的筛查方法,但存在单独使用无法识别足够多新病例的问题㊂美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society,EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查,但该筛查需耗费大量的人力和财力,并不适用于大多数国家[7]㊂在最新的儿童和青少年FH指南中建议在普遍筛查的基础上加上反向级联筛查,能提升普遍筛查的成本效益比[8]㊂表1㊀儿童和青少年FH的不同筛查方式筛查方式定义普遍筛查对所有目标个体进行检测选择性筛查对一特殊人群(通常是高风险人群)进行检测级联筛查对指示病例的家属进行检测反向级联筛查/亲子筛查对儿童指示病例的家属进行检测2㊀儿童及青少年FH的临床特征HoFH患者在童年时,体内的胆固醇会在皮肤和肌腱等部位沉积,表现为腱㊁皮肤黄色瘤,并在10~20岁即可发展为颈动脉斑块以及早发冠心病㊂而大多数HeFH儿童和青少年不会在早期显现出特有的临床特征㊂FH患者可能存在认知功能方面的问题㊂动物研究显示,FH模型小鼠(高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠)存在认知缺陷和海马血脑屏障破坏[9]㊂在两项样本量较小的临床试验中,与没有患FH的人相比,50岁以上FH患者表现出轻度的认知障碍比例明显升高(21.3%比2.9%)[10];在18~40岁FH患者的群体表现出更多的执行功能和记忆障碍[11]㊂由于相关的试验及样本量少,FH患者,尤其是儿童和青少年FH患者的认知功能的影响有待进一步的研究㊂3㊀儿童及青少年FH的心血管风险因素目前认为儿童及青少年FH的心血管风险因素主要为高LDL-C水平(特别是胆固醇中以小而密的LDL为主的低密度脂蛋白亚型B)㊂其他心血管危险因素包括:较低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平㊁高三酰甘油(triglyceride,TG)/HDL-C比值㊁高脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]水平㊁高体质指数和不良的生活方式等[6]㊂此外,颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脉冲波速度(pulse wave velocity,PWV)可作为评估儿童和青少年FH患者心血管风险指标㊂研究建议在6岁或身高120cm以上的儿童中可进行亚临床动脉损伤的检测㊂4㊀儿童及青少年FH的诊断标准‘家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(2018)“建议的儿童FH的诊断标准为未治疗的血清LDL-C ȡ140mg/dl(3.6mmol/L)㊁且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者㊂同时,也应与甲状腺功能衰退㊁肾病综合征等因素诱发的继发性高胆固醇血症,以及植物固醇血症区分[12]㊂研究显示,父母相对年轻㊁尚未发生心血管事件会导致FH患儿在进行临床诊断时缺乏FH或早发冠心病家族史㊂这会为儿童FH的临床诊断带来挑战[13]㊂此外,国际上常用的儿童FH诊断标准还包括:(1)EAS 的专家共识对HeFH儿童诊断标准:①生活方式改善后,间隔3个月㊁并连续两次未经治疗的LDL-Cȡ190mg/dl;②未经治疗LDL-Cȡ160mg/dl㊁且近亲中有早发冠心病的家族史或双亲中有较高的胆固醇水平;③LDL-Cȡ130mg/dl㊁且双亲中有一方有基因确认的FH;HoFH儿童诊断标准:未经治疗LDL-Cȡ500mg/dl或经过治疗LDL-Cȡ300mg/dl,同时伴有皮肤或肌腱黄色瘤和双亲中都有未经治疗的LDL-C水平升高㊂(2)美国心脏协会(American Heart Association) 2019年降低高危儿科患者心血管风险的指南,推荐儿童FH 诊断标准为LDL-Cȡ160mg/dl,且一级或二级亲属中有相似的LDL-C情况或早发冠心病或阳性的基因检测结果[14]㊂在临床诊断FH后,推荐进行基因检测㊂阳性的检测结果可以使患者更加配合治疗,确定家族成员的患病风险㊂若没有检测到致病性或可能的致病性变异,不应排除FH,如果临床表型强烈提示FH,这种情况可能是由于未检测到的遗传变异所致[1]㊂5㊀儿童及青少年FH传统治疗方案我国㊁美国和欧洲共识均提出对FH儿童的治疗目标是LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L);若无法达到则建议至少将LDL-C降低50%[12,14]㊂考虑到儿童生长发育需求,FH儿童的降脂目标往往不如成年人严格(LDL-C:3.4mmol /L 比1.8mmol /L)[12]㊂治疗时,具体的治疗策略和降脂目标也应该根据儿童的其他ASCVD 风险因素,早发ASCVD 家族史和诊断时LDL-C 和Lp(a)水平等具体情况进行选择;同时,应对FH 儿童的体重㊁生长发育及健康状况进行监测[1]㊂儿童和青少年FH 的诊断和治疗流程图如图1所示㊂注:ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;FH:家族性高胆固醇血症;HeFH:杂合型家族性高胆固醇血症;HoFH:纯合型家族性高胆固醇血症:;PCSK9:前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型图1㊀家族性高胆固醇血症儿童及青少年患者的诊断和治疗流程图5.1㊀健康的生活方式生活方式可以从饮食控制㊁日常锻炼㊁避免肥胖和戒烟几个方面来改善㊂应尽早向FH 患儿引入健康生活方式的概念,采用健康的生活方式和定时服药有利于加强家庭中所有FH 患者对药物的依从性[1]㊂日本儿童FH 指南和EAS的儿童FH 专家共识中都建议减少饱和脂肪酸的摄入(总能量摄入占比小于7%),胆固醇每日摄入量小于200mg,多食用蔬菜㊂5.2㊀药物治疗5.2.1㊀他汀(statins)类㊀在一项为期20年,对平均年龄13.0岁的FH 患儿他汀类药物使用的随访研究中,患者的LDL-C 平均降低32.0%,且心血管事件和cIMT 都得到了有效的控制[5]㊂因此,美国指南推荐8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[7];欧洲共识推荐6岁可使用瑞舒伐他汀,8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[15];在日本推荐10岁以上的FH 患儿使用匹伐他汀㊂然而,过早地对FH 患儿进行他汀治疗㊁抑制胆固醇合成可能会对大脑发育和类固醇激素的合成产生不利影响[16];对于HoFH 造成的LDL-C 水平极度升高,建议在患儿2岁时就应开展最大剂量的他汀联合依折麦布的降脂治疗㊂联合用药时应注意:大环内酯类和抗真菌唑类药物与他汀具有相同的酶代谢,可能增加其相关不良反应㊂在患有慢性肾病的儿童中,需调整他汀剂量,建议仅应用通过肝脏代谢的辛伐他汀和阿托伐他汀㊂此外,由于他汀类药物可能致畸,因此在妊娠和哺乳期禁用他汀类药物[17]㊂同时,所有使用他汀的患者应常规监测肝转氨酶㊁葡萄糖㊁肌酸激酶等变化[1]㊂5.2.2㊀依折麦布(ezetimibe)㊀依折麦布可以抑制胆固醇在肠道的吸收,往往与他汀组合使用[1]㊂美国和欧洲允许10岁以上的FH 患儿使用依折麦布㊂在一项评价依折麦布单药(10mg /d)治疗在年龄6~10岁的HeFH 和LDL-Cȡ160mg /dl 的非FH 患儿的随机对照实验中,依折麦布能够降低27%的LDL-C 水平,患儿耐受性良好,且没有发现依折麦布对性成熟或固醇类激素的临床影响[18]㊂5.2.3㊀胆汁酸螯合剂(bile acid sequestrant)㊀胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸,减少胆固醇在肠道中的吸收㊂新一代的盐酸考来维伦(colesevelam hydrochloride)更易服用,且副作用较前一代更小,是唯一被FDA 批准用于10岁以上HeFH 患儿的胆汁酸螯合剂㊂由于胃肠道的副作用,儿童对于此类药物的依从性往往比较差[1]㊂5.2.4㊀脂蛋白单采(lipoprotein apheresis)㊀在一项对平均年龄8.5岁的FH 患儿平均随访12.6年的研究中,每两周一次的脂蛋白单采治疗可降低约72%的LDL-C 水平,并能改善大部分(62%)患儿的腱黄色瘤等临床特征[19]㊂新指南推荐FH 患儿在强化降脂药物治疗后LDL-C 仍不能达到目标值时可采取脂蛋白单采治疗,且治疗可从5岁即可开展[1]㊂5.3㊀肝移植欧洲共识推荐情况严重的HoFH 患者在难以找到更有效的治疗途径时可采用肝移植治疗[20]㊂6㊀儿童及青少年FH 新的治疗策略部分儿童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C 水平经传统的治疗后仍无法降低到指南推荐的目标值㊂当前随着大量临床研究的数据公布,新的降脂药物如PCSK9抑制剂,血管生成素样3蛋白抑制剂等均已获批用于成人FH 患者,其中部分药物已批准用于儿童㊂此外,新型基因治疗策略也已开始走向临床,AVV8和脂质纳米颗粒等基因治疗的介导手段以及基于CRISPR /Cas9技术的基因改造策略在动物试验中取得了不错的成果㊂2022年,宋宝亮院士团队在Nature 上发文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoproteinreceptor 1,ASGR1)蛋白在促进胆固醇外排㊁降低血脂和肝脏脂肪水平的机制,这一机制的发现会为FH 治疗的药物研究提供新思路[21]㊂以上全新的治疗思路的发现将会为儿童和青少年FH 患者带来了新的曙光㊂6.1㊀PCSK9抑制剂PCSK9单克隆抗体,通过阻止循环中PCSK9与LDLR 相结合,减少LDLR的分解,从而加强LDLR对LDL-C的清除能力㊂目前主要用于临床的PCSK9抑制剂包括:依洛尤单抗(evolocumab),阿利西尤单抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)㊂其用法包括每两周一次或每月一次皮下注射,因利司然为6个月一次㊁皮下注射㊂在HAUSER-RCT试验中,纳入157例10~17岁的HeFH患者㊂在24周时依洛尤单抗组(每月注射420mg)LDL-C水平平均降低44.5%,安慰剂组为6.2%,相差38.3%,同时降低载脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]㊂继续治疗80周的HAUSER-OLE 试验证实依洛尤单抗是安全的㊁耐受性良好,且对儿童的生长㊁性发育㊁认知功能和神经发育没有影响,对类固醇激素㊁脂溶性维生素㊁肌肉㊁肝脏和葡萄糖稳态参数没有明显影响,最常见的不良事件为鼻咽炎(15%)㊁头痛(9%)和流感样疾病(9%)[23]㊂因此,2021年FDA批准依洛尤单抗用于10岁以上的HeFH患儿㊂阿利西尤单抗已经被FDA批准用于成人FH患者的治疗㊂一项评估阿利西尤单抗在8~17岁HeFH患儿中的长期疗效和安全性的临床试验已经完成,期待结果的公布(NCT03510884)㊂在先前评估阿利西尤单抗在HeFH患儿的2期试验中(ODYSSEY KIDS),在高剂量PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低45%~46%,且未发现严重不良事件;最常见的不良事件为鼻咽炎(14%),上呼吸道感染(12%)㊁病毒性胃肠炎(12%)和腹泻(12%)[24]㊂2020年,欧洲药品管理局批准因利司然用于治疗成人原发性血脂异常症㊂目前,因利司然在HoFH和HeFH患儿中的疗效及安全性临床试验正在进行中(NCT04659863㊁NCT04652726)㊂相较于他汀等传统药物,PCSK9抑制剂的一大优势为不需要每天口服药物,且该药已于2022年加入国家医保目录,价格较之前大幅下降㊂6.2㊀血管生成素样3蛋白抑制剂(angiopoietin-like3 inhibitor,ANGPTL3inhibitor)ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂,会导致TG和其他脂质水平升高㊂依维苏单抗(evinacumab)是针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体,可结合并抑制ANGPTL3蛋白的功能,独立于LDLR发挥作用,能够改善LDLR严重缺少的HoFH患者的血脂水平㊂依维苏单抗的用法为每四周一次静脉注射㊂在动物试验中,使用亲和ANGPTL3的全人源单克隆抗体可降低血脂异常小鼠和食蟹猴的血脂,即使在基线TG大于400mg/dl的食蟹猴中也能够使血浆TG水平降低至46mg/dl[25]㊂在一项双盲㊁安慰剂对照㊁临床三期研究中(NCT03399786),其中包括了75例HoFH患者,依维苏单抗组患者的LDL-C平均降低47.1%,而安慰剂组为+1.9%,相差-49.0%㊂治疗期间的总体不良事件依维苏单抗组显著低于对照组(66%比81%)[26]㊂依维苏单抗的长期安全性和对高危患者心血管事件结局的影响仍需要更多的试验证据来进一步支持㊂目前依维苏单抗在HoFH患儿中的疗效和安全性临床试验正在进行中(NCT04233918)㊂2021年FDA批准依维苏单抗作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物,用于治疗12岁以上的HoFH 患儿㊂6.3㊀基因治疗2021年,一项为期5年㊁在成年HoFH患者中注射腺相关病毒血清型8(adeno-associated virus serotype8,AAV8)载体所搭载的LDLR基因进行基因治疗的临床试验(NCT02651675)已经完成,目前尚未发布结果㊂CRISPR/ Cas9技术所展现的直接㊁精准的优点也为HoFH的基因治疗提供了新的方向㊂2020年,研究人员首先构建了LDLR基因E208X纯合突变的小鼠,再通过AAV传递CRISPR/Cas9系统,实现了小鼠肝脏中LDLR突变的部分修复㊂小鼠动脉粥样硬化斑块负荷显著减小了61.7%,TC㊁LDL-C㊁TG等脂质指标也显著下降68.5%(TC)㊁66.8%(LDL-C)和55.6% (TG)[27]㊂2021年,有研究通过脂质纳米颗粒装载CRISPR 系统对小鼠肝脏ANGTPL3基因进行特异性敲除,即使在单次给药100d后也能够显著降低ANGTPL3蛋白㊁LDL-C和TG(分别为60%,48.1%和28.6%)[28]㊂2022年,第71届美国心脏病学会科学年会报道了一篇有关使用脂质纳米材料装载CRISPR碱基编辑器对食蟹猴体内PCSK9和ANGPTL3基因的研究,结果表明CRISPR碱基编辑器高效准确的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分别为69%和52%的全肝编辑),均能有效降低体内ANGPTL3蛋白(~85%),且治疗效果在临床上具有良好的耐受性[29]㊂基因治疗技术为FH治疗提供了新的思路,但是考虑到脱靶效应㊁永久性敲除体内基因所带来的潜在风险等诸多因素,大部分的基因治疗仍停留在动物实验阶段㊂随着科技的发展,基因治疗会在不久的将来为FH疾病的治疗带来全新的革命㊂7 总结与展望本综述重点总结了对儿童和青少年FH的诊断㊁新的治疗方式和治疗靶点的研究进展㊂优化对FH患儿的诊疗可降低患者未来发生心血管的风险㊂随着PCSK9抑制剂等更强效的降脂药物在儿童患者中临床试验结果的公布,儿童FH患儿的药物选择也将会增多㊂而基因治疗的研发也有望推进儿童FH的终身治疗㊂建立我国规范化的FH诊疗中心,了解我国FH患儿的临床特征,提高其诊断率有助于发现更多的儿童和青少年FH患者,从而延缓冠心病风险,减轻该病带来的经济负担㊂未来期待开展更多的中国儿童和青少年FH的多中心临床研究,为我国FH患者的诊治提供依据㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Horton AE,Martin AC,Srinivasan S,et al.Integrated guidanceto enhance the care of children and adolescents with familialhypercholesterolaemia:Practical advice for the communityclinician[J].J Paediatr Child Health,2022,58(8):1297-1312.DOI:10.1111/jpc.16096.[2]Hovingh GK,Kastelein JJ.Diagnosis and Management ofIndividuals With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia:Too Late and Too Little[J].Circulation,2016,134(10):710-712.DOI:10.1161/circulationaha.116.023942.[3]Tromp TR,Hartgers ML,Hovingh GK,et al.Worldwideexperience of homozygous familial hypercholesterolaemia:retrospective cohort study[J].Lancet,2022,399(10326):719-728.DOI:10.1016/s0140-6736(21)02001-8. [4]Goldberg AC,Hopkins PN,Toth PP,et al.Familialhypercholesterolemia:screening,diagnosis and management ofpediatric and adult patients:clinical guidance from the NationalLipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia[J].J Clin Lipidol,2011,5(3Suppl):S1-8.DOI:10.1016/j.jacl.2011.04.003.[5]Luirink IK,Wiegman A,Kusters DM,et al.20-Year Follow-upof Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia[J].NEngl J Med,2019,381(16):1547-1556.DOI:10.1056/NEJMoa1816454.[6]Bjelakovic B,Stefanutti C,ReinerŽ,et al.Risk Assessmentand Clinical Management of Children and Adolescents withHeterozygous Familial Hypercholesterolaemia.A Position Paperof the Associations of Preventive Pediatrics of Serbia,MightyMedic and International Lipid Expert Panel[J].J Clin Med,2021,10(21).DOI:10.3390/jcm10214930.[7]Grundy SM,Stone NJ,Bailey AL,et al.2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol:AReport of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Clinical Practice Guidelines[J].JAm Coll Cardiol,2019,73(24):e285-e350.DOI:10.1016/j.jacc.2018.11.003.[8]Groselj U,Wiegman A,Gidding SS.Screening in children forfamilial hypercholesterolaemia:start now[J].Eur Heart J,2022,43(34):3209-3212.DOI:10.1093/eurheartj/ehac224.[9]de Oliveira J,Engel DF,de Paula GC,et al.High CholesterolDiet Exacerbates Blood-Brain Barrier Disruption in LDLr-/-Mice:Impact on Cognitive Function[J].J Alzheimers Dis,2020,78(1):97-115.DOI:10.3233/jad-200541.[10]Zambón D,Quintana M,Mata P,et al.Higher incidence ofmild cognitive impairment in familial hypercholesterolemia[J].Am J Med,2010,123(3):267-274.DOI:10.1016/j.amjmed.2009.08.015.[11]Ariza M,Cuenca N,Mauri M,et al.Neuropsychologicalperformance of young familial hypercholesterolemia patients[J].Eur J Intern Med,2016,34:e29-e31.DOI:10.1016/j.ejim.2016.05.009.[12]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组,中华心血管病杂志编辑委员会.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2018,46(2):99-103.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.㊀Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Group of the ChineseSociety of Cardiology of Chinese Medical Association,花筒Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology.Chinese expertconsensus on screening,diagnosis and treatment of familialhypercholesterolemia[J].Chin J Cardiol,2018,46(2):99-103.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.[13]Matsunaga K,Mizobuchi A,Ying Fu H,et al.UniversalScreening for Familial Hypercholesterolemia in Children inKagawa,Japan[J].J Atheroscler Thromb,2022,29(6):839-849.DOI:10.5551/jat.62780.[14]de Ferranti SD,Steinberger J,Ameduri R,et al.CardiovascularRisk Reduction in High-Risk Pediatric Patients:A ScientificStatement From the American Heart Association[J].Circulation,2019,139(13):e603-e634.DOI:10.1161/cir.0000000000000618.[15]Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Healthand Risk Reduction in Children and Adolescents;NationalHeart,Lung,and Blood Institute.Expert panel on integratedguidelines for cardiovascular health and risk reduction in childrenand adolescents:summary report[J].Pediatrics,2011,128Suppl5(Suppl5):S213-256.DOI:10.1542/peds.2009-2107C.[16]Steinberg D.The rationale for initiating treatment ofhypercholesterolemia in young adulthood[J].Curr AtherosclerRep,2013,15(1):296.DOI:10.1007/s11883-012-0296-2.[17]Fiorentino R,Chiarelli F.Treatment of Dyslipidaemia inChildren[J].Biomedicines,2021,9(9):1078.DOI:10.3390/biomedicines9091078.[18]Kusters DM,Caceres M,Coll M,et al.Efficacy and safety ofezetimibe monotherapy in children with heterozygous familial ornonfamilial hypercholesterolemia[J].J Pediatr,2015,166(6):1377-1384.e1-3.DOI:10.1016/j.jpeds.2015.02.043.[19]Palcoux JB,Atassi-Dumont M,Lefevre P,et al.Low-densitylipoprotein apheresis in children with familialhypercholesterolemia:follow-up to21years[J].Ther ApherDial,2008,12(3):195-201.DOI:10.1111/j.1744-9987.2008.00574.x.[20]Cuchel M,Bruckert E,Ginsberg HN,et al.Homozygousfamilial hypercholesterolaemia:new insights and guidance forclinicians to improve detection and clinical management.Aposition paper from the Consensus Panel on FamilialHypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society[J].Eur Heart J,2014,35(32):2146-2157.DOI:10.1093/eurheartj/ehu274.[21]Wang JQ,Li LL,Hu A,et al.Inhibition of ASGR1decreaseslipid levels by promoting cholesterol excretion[J].Nature,2022,608(7922):413-420.DOI:10.1038/s41586-022-05006-3.[22]Santos RD,Ruzza A,Hovingh GK,et al.Evolocumab inPediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia[J].NEngl J Med,2020,383(14):1317-1327.DOI:10.1056/NEJMoa2019910.[23]Santos RD,Ruzza A,Hovingh GK,et al.Paediatric patientswith heterozygous familial hypercholesterolaemia treated withevolocumab for80weeks(HAUSER-OLE):a single-arm,multicentre,open-label extension of HAUSER-RCT[J].LancetDiabetes Endocrinol,2022,10(10):732-740.DOI:10.1016/s2213-8587(22)00221-2.[24]Daniels S,Caprio S,Chaudhari U,et al.PCSK9inhibition withalirocumab in pediatric patients with heterozygous familialhypercholesterolemia:The ODYSSEY KIDS study[J].J ClinLipidol,2020,14(3):322-330.e325.DOI:10.1016/j.jacl.2020.03.001.[25]Gusarova V,Alexa CA,Wang Y,et al.ANGPTL3blockadewith a human monoclonal antibody reduces plasma lipids indyslipidemic mice and monkeys[J].J Lipid Res,2015,56(7):1308-1317.DOI:10.1194/jlr.M054890. [26]Raal FJ,Rosenson RS,Reeskamp LF,et al.Evinacumab forHomozygous Familial Hypercholesterolemia[J].N Engl J Med,2020,383(8):711-720.DOI:10.1056/NEJMoa2004215.[27]Zhao H,Li Y,He L,et al.In Vivo AAV-CRISPR/Cas9-Mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in FamilialHypercholesterolemia[J].Circulation,2020,141(1):67-79.DOI:10.1161/circulationaha.119.042476.[28]Qiu M,Glass Z,Chen J,et al.Lipid nanoparticle-mediatedcodelivery of Cas9mRNA and single-guide RNA achieves liver-specific in vivo genome editing of Angptl3[J].Proc Natl AcadSci U S A,2021,118(10):e2020401118.DOI:10.1073/pnas.2020401118.[29]Bellinger A,Rhode E,Kathiresan S.Sequential in VivoCRISPR Base Editing of the PCSK9and ANGPTL3Genes isNon-human Primates[J].J Am Coll Cardiol,2022,79(9,Suppl):953.DOI:10.1016/S0735-1097(22)01944-1.(收稿日期:2022-05-19)(本文编辑:李鹏)。
