药物分析第6章芳酸及其酯类药物

⊙PAS-Na
➢间氨基酚
• Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，加入H2O， • 用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成
• 杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂） 。滴定液不得过0.30ml
• USP HPLC法
C18
• NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)
方法： 供试品→供试品溶液 杂质对照品→对照品溶液
供对 试照 品品
判断：供试品中所含杂质斑 点不得超过相应的杂质对照斑点。
优点：同一物质，同一Rf值比
较，准确度高、直观性强。 缺点：需要杂质对照品。
b.高低浓度对比法
方法：
S 溶剂溶解 供试品溶液 一定量供试品溶液稀释 对照溶液
供对 试照 品品
6
7NaCl 2Cl-
碱式苯甲酸铁盐（赭色沉淀） 加稀HCl，沉淀分解，生成游离
COOH
白色
O
RC
布洛芬OH
O
RC
N
OC
N H
NCN
(DCC) O
RCN OC
N H
H2NOH
O Fe/3
RC
NO H 紫色
O
Fe3+ R C
N OH H
H N OC N H
⊙重氮化偶合反应
• 具体方法见芳香胺类药物的鉴别 • ⊙氧化反应
COOH
R
Cl
R&#OC2H5
CH3
氯贝丁酯clofibrate
CH3 CHCH2
CH COOH
CH3
CH3
布洛芬ibuprofen
⊙特点
均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 • 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同

pKa 2.95 pKa 3.49 pKa 4.26 pKa 4.76
＞H2CO3（pKa1 6.38）＞苯酚（pKa 9.95）
3. 水解性
酸性介质: 不可能全部水解 R-CO-OR'＋H2O
H+
RCOOH＋R'OH
碱性介质: 过量碱（常用氢氧化钠和碳酸 钠）存在，可水解完全
R-CO-OR'＋H2O R-COOH＋NaOH
第四节
含量测定
酸碱滴定法 亚硝酸钠滴定法 双相滴定法 UV法 HPLC
一.酸碱滴定法
（一）直接滴定法 强碱滴定本类药物的羧基 阿司匹林的滴定：
COOH OCOCH3 NaOH COONa OCOCH3 H 2O
• 采用中性乙醇溶解样品： 防止水解而导致结果偏高; 样品易于溶解
中性乙醇： 取乙醇适量，加酚酞指示液2滴，用 0.1mol/LNaOH液滴定至微红色，即得。 • 边滴边摇: 防止局部碱度过大，促使水解 • 供试品中水杨酸含量超过规定限度时， 不宜用直接滴定法。
COOH △
COONa
OCOCH 3
+ Na2CO3
OH
+ CH3COONa + CO2
COONa
COOH OH + H2SO4
2
2
OH + Na2SO4
2 CH3COONa + H2SO4
2 CH3COOH + Na2SO4
双水杨酯 碱(NaOH试液)水解 强酸(稀盐酸)酸化 酸沉淀 水杨酸钠 白色水杨
OCOCH 3
COO
NHCOCH3
+ 3 H2O
HCl
△
OH
HO

第六章 芳酸及其酯类药物的分析
水杨酸类 羧基与苯环 直接相连 芳酸及其 酯类药物 苯甲酸类
结构共性 共性： 共性 1.苯环 2.羧基-COOH, 可 成盐或酯 3.有其它取代基 特性：其它取代基 特性 不同:-OH or –NH2
其它芳酸 羧基为磺酸基 及其酯类 或通过烃氧基 与苯环相连
2
第一节 典型药物分类与理化性质
3. 其它芳酸类 (1) 典型药物
Cl CH3 O C COOC2H5 CH3 H2 H3C CH C H3C H C COOH CH3
氯贝丁酯
降血脂药
布洛芬
解热镇痛非 甾体抗炎药
（2）主要理化性质 1、氯贝丁酯为无色或黄色油状液体,有特臭,易溶于有机溶剂,难溶
于水。具有酯键，可用定量过量的NaOH加热水解，剩余的NaOH用盐酸 滴定测定含量（ChP 2005）。
酸性减弱； 氢键 酸性比较:水杨酸 （pKa2.95) > 阿司匹林 （pKa3.49） > 苯甲酸 （pKa4.25) > 碳酸（pKa6.3) 水杨酸（pKa2.95) > 对氨基水杨酸（pKa3.25) > 苯甲酸
水杨酸、阿司匹林、双水杨酯及双水杨酯片剂均可利 用它们的较强酸性在中性乙醇中，用酚酞为指示剂， 用标准氢氧化钠滴定液测定含量（ChP 2005）
COOH
COO Fe SO2N(CH2CH2CH3)2
丙磺舒
SO2N(CH2CH2CH3)2
米黄色沉淀
3
(3)布洛芬 和高氯酸铁反应,呈紫色(JP)。
10
2、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应） 重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应） （1）
NaNO2试液 重氮盐 碱性β-萘酚 对氨基水杨酸钠 橙红色↓ （无色） H+

+NaOH

反应摩尔比 1：1
产物为强碱弱酸盐 宜选酚酞为指示剂
滴定液浓度，mol/L
被测物的摩尔质量，g/mol
CM 0.1 mol L 180.16 g mol T n 1 18.02 g L 18.02 mg ml
1 mol样品消耗滴定液的摩尔数，常 滴定度，每1 ml滴定液相当于被测 体现为反应摩尔比，即1∶n 组分的mg数，mg/ml
COONa OCOCH3
定量过量 +NaOH


COONa OH
CH 3COONa
2NaOH 剩余 H 2SO 4 Na 2SO 4 H 2O
优点 消除了酸性杂质的干扰
消除了酯键水解的干扰
含量计算
V空 V样 T F 平均片重 100% 含量%
W 标示量
COOH
H OCOCH3
水解后才发 生三氯化铁 反应
阿司匹林
水解后生成 水杨酸杂质
结构与性质的关系
1、具芳环、羧基及其它取代基团。游离
羧基，呈酸性，可成盐或酯，可用酸碱滴
定法测定含量 2、pKa=3～6，酸性比盐酸、硫酸弱， 比碳酸、苯酚强。
酸性：受苯环、羧基和取代基的影响
取代基为-X，-NO2，-OH时酸性比苯甲酸强 离解出质子，故酸性增强。 取代基为-CH3，-NH2， 酸性比苯甲酸弱 原因：斥电子效应，增加苯环电子云密度，增加OH极性，不易离解出质子，使酸性降低。
LC - MS/MS法定量测定人血浆中阿司匹林及其代谢 产物水杨酸
方法的定量下限(LOQ)为25 ng/mL, 灵敏度较高, 其人血浆
中阿司匹林和水杨酸在25～10 000ng/mL范围内, 其浓度