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第六章芳酸及其酯类药物的分析

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药物分析第6章芳酸及其酯类药物

药物分析第6章芳酸及其酯类药物

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安全在于心细，事故出在麻痹。20.12. 2120.1 2.2100: 21:5900 :21:59 December 21, 2020
五、高效液相色谱法 阿司匹林栓剂的含量测定 丙磺舒原料的含量测定
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20. 12.2120 .12.21 Monday , December 21, 2020
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。0 0:21:59 00:21:5 900:21 12/21/2 020 12:21:59 AM

六章节芳酸及其酯类药物分析-

六章节芳酸及其酯类药物分析-

–三氯化铁反应（水杨酸类）：
R-OH + FeCl3→紫色络合物 R-OCOCH3 +H+ → R-OH + FeCl3→紫色
COOH
COOH
OCOCH3 + H2O
OH
COO-
O- Fe Fe 2 3
紫红色络合物
FeCl3 pH4-6
三氯化铁反应（苯甲酸类）： R-COOH + FeCl3 中性 有色沉淀
OH OH
N + N .C l - -萘酚
NN
橙红色↓
甲芬那酸
COOH NH H3C
COOH NH H3C
+ N N+
NaOH NO2
CH3
对-硝基苯
重氮盐
N N+ CH3
NO2 橙红色
水解反应（酯结构可被水解）
阿司匹林
COOH
COONa
OCOCH3 + Na2CO3
OH
COONa OH + H2SO4
峰强度 强 弱～强 弱～中等 弱～中等 强 中等～强 强 中等～强
归属基团或化学键 O-H、N-H (胺基,羟基) C-H（烷基）、-CHO ≡CH、=CH、Ar-H C≡N C=O(醛,酮,羧酸及衍生物) C=C、C=N、N-H
C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）
不同取代形式双键、苯环
C O O Fe3(O H )2O O C
6
苯甲酸（钠）
锗色↓
(C H 3 C H 2 C H 2 )2 N S O 2
丙磺舒
C O O F e 3
米黄色↓
与羟胺、铁盐反应（其他芳酸类）：
氯贝丁酯（布洛芬）

药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析

药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析

药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。

鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。

方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。

该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。

高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。

第六章芳酸及其酯类药物的分析

第六章芳酸及其酯类药物的分析

芳酸及其酯类药物的分析概述? ?COOH共同点：苯环、羧基R不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐固体：具有一定的熔点?溶解性：除钠盐溶于水外，一般溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，含有游离羧酸的药物均可溶于氢氧化钠溶液第一节典型药物分类与理化性质苯甲酸类??水杨酸类?其他芳酸类苯甲酸类（一）典型药物结构苯甲酸及其钠盐（benzoic acid）苯甲酸类（一）典型药物结构药用辅料，防腐剂羟苯乙酯（ethylparaben）苯甲酸类（一）典型药物结构抗痛风药丙磺舒（probenecid）苯甲酸类（一）典型药物结构解热镇痛非甾体抗炎药甲芬那酸（mefenamic acid）苯甲酸类（二）主要理化性质 1. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有与苯环直接相连的游离羧基，具有较强的酸性。

2. UV和IR光谱特性：结构中的苯环及其取代基，具有UV和IR特征吸收。

3. 分解反应特性：丙磺舒受热可分解生成亚硫酸盐。

水杨酸类（一）典型药物结构消毒防腐药水杨酸（salicylic acid）水杨酸类（一）典型药物结构解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药阿司匹林（aspirin）水杨酸类（一）典型药物结构抗结核病药对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate）水杨酸类（一）典型药物结构消炎镇痛非甾体抗炎药双水杨酯（salsalate)水杨酸类（一）典型药物结构解热、消炎镇痛药贝诺酯（benorilate)水杨酸类（一）典型药物结构非甾体抗炎药二氟尼柳（diflunisal) 5-(2,4-二氟苯基)水杨酸水杨酸类（二）主要理化性质 1. 酸性：邻位羟基能与羧基形成分子内氢键，增强酸性；当邻位羟基被酰化后酸性下降，但仍强于苯甲酸。

水杨酸（pKa 2.95）；二氟尼柳（pKa 2.9）苯甲酸（pKa 4.26）阿司匹林（pKa 3.49）水杨酸类（二）主要理化性质 2. UV和IR光谱特性 3. 芳伯氨基特性：对氨基水杨酸钠；亚硝酸钠滴定贝诺酯；乙酰化芳伯胺基（鉴别）4. 酚羟基特性：三价铁离子；紫色配合物鉴别；游离水杨酸检查水杨酸类（二）主要理化性质 5. 水解特性：水杨酸酯易水解生成游离水杨酸；游离水杨酸受热易脱羧降解生成酚类。

药物分析第六章芳酸及其酯类PPT课件

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结构与性质
01
02
03
结构特点
芳酸及其酯类具有苯环和 羧基的结构，具有特定的 电子分布和化学性质。
物理性质
芳酸及其酯类通常具有较 高的熔点和沸点，难溶于 水，易溶于有机溶剂。
化学性质
芳酸具有酸性，可以与碱 反应生成盐，也可以发生 酯化反应生成酯类化合物。
药物中的芳酸及其酯类
药物合成
芳酸及其酯类在药物合成 中广泛应用，如某些抗生 素、抗炎药和抗肿瘤药物 的合成。
评估药物在短时间内大量摄入 后的毒性反应，确定药物的安
全剂量范围。
长期毒性试验
观察药物在长期、反复或持续 摄入后对机体的影响，了解药 物对各组织器官的损害程度。
生殖和发育毒性试验
研究药物对生殖系统及胚胎发 育的影响，评估药物对妊娠期 和哺乳期妇女的安全性。
致突变和致癌性试验
检测药物是否具有潜在的致突 变、致畸和致癌作用，为药物 的研发和使用提供科学依据。
相互作用，为临床用药提供指导。
芳酸及其酯类与其他药物的联合应用
与抗生素的联合使用
芳酸及其酯类药物可以与抗生素联合使用，以增强抗生素的抗菌 效果，同时降低耐药性的产生。
与化疗药物的联合使用
将芳酸及其酯类药物与化疗药物联合使用，可以增强化疗药物的抗 肿瘤效果，并降低其毒副作用。
与生物制剂的联合使用
将芳酸及其酯类药物与生物制剂（如抗体、细胞因子等）联合使用， 可以提高生物制剂的治疗效果，并降低其副作用。
合成特定结构药物
由于芳酸及其酯类具有特定的化学结构，可以用于合成具有特定生物活性的药物，如某些抗癌药物。
在药物质量控制中的应用
作为药物质量控制标准
在药物质量控制中，芳酸及其酯类可 以作为标准物质，用于药物的鉴别、 纯度检测和含量测定。

药物分析 第六章 芳酸及其酯类药物的分析

药物分析 第六章 芳酸及其酯类药物的分析
7. 色谱法—制剂分析
第二节 鉴别试验
一、与铁盐的反应 1. FeCl3反应
具酚羟基或水解后能产生 酚羟基的药物
OH
R
Ar OH FeCl3 中性或弱酸性 紫色配位化合物
直接：水杨酸、二氟尼柳、 对氨基水杨酸钠、双水杨酯、对 乙酰氨基酚
水杨酸 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品的水溶液， 加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。
阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （2）取本品约0.5g，加 碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后， 放冷，加过量的稀硫酸，即析出 白色沉淀，并发生醋酸的臭气。
双水杨酯 NaOH 稀盐酸 水杨酸白色 （测定熔点）， 可溶于醋酸铵
四、特殊反应
1. 分解产物的反应 苯甲酸盐
苯甲酸钠 H2SO4 苯甲酸
芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨
NH2
基的药物
R
Ar
NH2
HCl NaNO2
重氮盐
OH- 橙黄～猩红色
萘酚
重氮化试剂：HCl+NaNO2 偶合试剂：碱性-萘酚
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸 普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁 卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息 痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
三、水解反应
（3）加盐酸，不生成白色沉淀
3. 异羟肟酸铁反应
氯贝丁酯 NaOH 盐酸羟胺异羟肟酸盐 FeCl3 弱酸性紫色异羟肟酸铁
4. 其他反应
丙磺舒 高温加热SO2
布洛芬 高氯酸羟胺 N，N，— 双环己基羧二亚胺 无水乙醇、20min 冷却 高氯酸 铁紫色
五、UV 六、IR 七、TLC
八、HPLC
间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品约0.1g，加 水10ml，煮沸，放冷，加三氯化 铁试液1滴，即显紫堇色。

第六章芳酸及其酯类药物的分析

第六章芳酸及其酯类药物的分析

F—滴定液校正因数＝实际浓度/规定浓度；W—样品重量（mg)
（二）两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。
因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接 滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨 酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。 1、中和（第一步）：
COOH OCOCH 3
2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯
化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。
3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在
pH5～6水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄 色沉淀。 4.布洛芬也有类似反应（紫色）。
二、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）
1.对氨基水杨酸钠
PAS-Na
NaNO2试液 H+
重氮盐 碱性β－萘酚 偶氮染料
（无色） 橙红色或猩红色
（1）
COONa OH
COONa OH
+ NaNO2 + HCl
NH2
＋NaCl+2H2O
PAS-Na
N≡N+Cl
-
（2）
COOH OH
COOH
NaOH
+
OH
OH
OH
＋NaCl+H2O
+ClN≡N
N=N-橙红色
2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚 也有本反应发生。
（2）苯甲酸类：代表药物如苯甲酸 及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲 苯酸等。 （3）其他芳酸类：代表药物有布 洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他 尼酸钠等。
（一）典型药物
一、水杨酸类
3.
SA(Na)
ASA
（二）主要理化性质

药物分析第六章芳酸及其酯类药物的分析

药物分析第六章芳酸及其酯类药物的分析

AS / CS 得校正因子: 得校正因子 f = AR / CR
AS、CS：内标物峰面积和浓度； AR、CR：对照物峰面积和浓度 内标物峰面积和浓度； 第二步：再测供试品（内含内标物） 第二步：再测供试品（内含内标物）和内标物质的峰面积 AX f ' DW ' AS / CS ×100% 得含量%= 得含量 W × 标示量 AX：供试品峰面积；AS’ CS’：内标物峰面积和浓度 供试品峰面积； ：
三．氧化反应
深蓝色-----棕绿色 甲芬那酸 + 硫酸 +重铬酸钾 ------- 深蓝色 重铬酸钾 棕绿色 甲芬那酸 + 硫酸 (加热 加热)---------黄色 并产生绿色荧光) 黄色(并产生绿色荧光 加热 黄色 并产生绿色荧光
四、水解反应 1、阿司匹林 + 碳酸钠（加热）-------水杨酸钠 +醋酸钠 、 碳酸钠（加热） 水杨酸钠 醋酸钠
例：苯甲酸钠为芳酸碱金属盐（呈碱性）加酸后，产物苯 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐（呈碱性）加酸后， 甲酸不溶于水，溶于有机溶剂。 甲酸不溶于水，溶于有机溶剂。
在分液漏斗中反应，加入乙醚，把产物苯甲酸萃取出来， 在分液漏斗中反应，加入乙醚，把产物苯甲酸萃取出来， 在水层中加入指示剂甲基橙， 在水层中加入指示剂甲基橙，水层显橙色为终点
状态 固 固 固 固 固
水中溶 有机溶 解 剂 盐类(+) (+) 盐类 (-) (-) (-) (-) (+) (+) (+) (+)
紫外红 外 (+) (+) (+) (+) (+)
酸性 强 较强 弱 弱 弱
酸性解释:取代基 的水杨酸,使 电子云密度降低, 酸性解释 取代基-OH的水杨酸 使-COOH中O电子云密度降低 取代基 的水杨酸 中 电子云密度降低 吸引力小,显酸性 对H吸引力小 显酸性 吸引力小 显酸性; 水杨酸能形成分子内氢键,使酸性增强 使酸性增强.P114 水杨酸能形成分子内氢键 使酸性增强

芳酸及其酯类药物分析-楷体版-412

芳酸及其酯类药物分析-楷体版-412

第 六 章 芳酸及其酯类药物的分析(chapter 6 : Analysis of Aromatic carboxylic acids & their esters)羧酸COOR1 芳酸及其酯类 R三大类： 苯甲酸类 水杨酸类 其他芳酸类第一节 典型药物分类与理化性质一、苯甲酸类苯甲酸(其钠盐) pKa 4.20 （benzoic acid and sodium benzoate）3 3丙磺舒pKa 3.4 （probenecid） 甲芬那酸 （mefenamic acid）主要理化性质1. 溶解性 : 均为固体，有一定溶点。

钠 盐溶于水。

2. UV 和 IR 光谱特性： 分子结构中具有 苯环,有UV和IR特征吸收。

3.具有酚羟基特性：4. 分解反应特性： 苯甲酸钠分解为苯甲 酸；丙磺舒分解为SO2 5. 酸性 ： 苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有 游离的羧基 ，可用NaOH直接滴定测定 其含量。

第一节 典型药物分类与理化性质二、水杨酸类COOH OHCOOH OCOCH3水杨酸pKa 2.98 （salycylic acid）阿司匹林 pKa 3.49 （aspirin ASA）COONa OHNH2二氟尼柳 （diflunisal）对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate）HO COOH O O C双水杨酸酯 （salsalate）OCOCH 3 COONHCOCH 3贝诺酯 （benorilate）主要理化性质1.溶解性: 均为固体，有一定溶点。

除 钠盐溶于水，其余不溶。

2.酸性: SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、 双水杨酯均有酸性。

3.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯 环,有UV和IR特征吸收。

• 4.芳伯氨基和酚羟基特性： • 5.水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂 应检查水杨酸,对氨基水杨酸钠和贝诺 酯检查间氨基酚和对氨基酚。

第一节 典型药物分类与理化性质三、其他芳酸类布洛芬 （ibuprofen）氯贝丁酯 （clofibrate）主要理化性质1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液体；布洛芬为固体，有一定熔点。

第六章 芳酸及其酯类药物

第六章 芳酸及其酯类药物

第四节 含量测定 一、酸碱滴定法 （一）直接滴定法 原理：利用药物中游离羧基的酸性，采用碱滴定液 直接滴定。 例：阿司匹林原料药的含量测定
测定方法及计算
Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1
阿司匹林 ChP（2000）
取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞 指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴， 用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧 化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
USP（29） 离子对HPLC法（内标法） 流动相：磷酸缓冲液＋甲醇
色谱柱：C18
检测波长：254nm
流速：1.5ml/min
离子对试剂：氢氧化四丁基胺
内标：磺胺溶液
离子对色谱原理： 把和被测物离子A电荷相反的离子B（对离子
或反离子）加入到流动相中，使待测离子 A 与
反离子 B 形成中性离子对 AB ，该 AB 离子对的性 质与A离子或B离子的性质不同，即间接改变了 待测离子的保留特性。
供试品溶液 A杂质 对照液主峰面积
五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 （一）合成工艺
主要杂质： 生产过程中的中间体——对氯苯氧异丁酸
在放置过程中也可能分解产生对氯苯氧异丁酸
制备中加入的盐酸、硫酸，都会影响成品酸度 未反应完的对氯酚
（二）酸度的检查 取本品 2.0g ，加中性乙醇和氢氧化钠滴定 液 (0.lmol/L) 0.l5mI ，应显粉红色。以对氯 苯氧异丁酸计，限度为 0.15%。 （三）对氯酚检查—气相色谱法（ChP） 色谱条件：色谱柱2m，以甲基硅橡胶为固定液
COOH OH
COOH OCOCH3
COONa OH
水杨酸 （ pKa2.98）

药物分析课件第六章芳酸及其酯类药物的分析

药物分析课件第六章芳酸及其酯类药物的分析

对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查
反相TLC法
展开剂：甲醇-水-冰醋酸
固定相：GF254C18化学键合硅胶
BP收载的方法，由于杂质的结构不清，故采用TLC法中的
供试品自身对照法：
三、羟苯乙酯中有关物质的检查
缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。 分光光度法：利用Cu 2+与Na-DDC呈色后测定A
丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色 布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应， 即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。
ASA水解成SA后与FeCl3 反应，成紫堇色
01
02
2.水解或分解后与三氯化铁反应
重氮化-偶合反应 凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。
USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中
ASA和SA。
SA的限量测定
色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试
品溶液的制备。
（三）柱分配色谱-紫外分光光度法
供试品液：CHCl3液
洗脱液1：CHCl3 洗脱液2：HAC- 乙醚
硅藻土，FeCl3-尿素
玻璃棉
硅藻土，Na2CO3
第一节 典型药物分类与理化性质
水杨酸（salycylic acid）
阿司匹林（aspirin)
对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate)
双水杨酯（salsalate)
贝诺酯（benorilate)
酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。
1. ASA片的含量测定
第一步为中和
ASA + NaOH

芳酸及其酯类药物分析

芳酸及其酯类药物分析
COOH OCOCH3 + H2O COOH OH +CH3COOH
COOH OH +FeCl3
COOO2 3 Fe Fe + 12HCl
（二）水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应
COOH OCOCH 3
+
COONa Na2co3 COOH OH
+
OH
+
CH 3COONa
+
CO2
COONa H 2SO4
三、杂质检查
泛影酸的杂质检查 • 游离碘 • 卤化物 • 碘化物 • 氨基化合物
四、含量测定
（一）酸碱滴定法 1、直接酸碱滴定法（苯甲酸、丙磺舒等） 2、剩余酸碱滴定法（羟苯乙酯） 3、双相酸碱滴定法 （二）银量法 泛影酸结构中具有有机碘，遇强还原剂， 可生成无机碘化物，故可采用直接银量法
双相滴定法测定苯甲酸钠的含量
二、鉴别试验
（一）与FeCl3 反应 1、水杨酸及其盐
COOH 6 OH + FeCl 3 COOO2 Fe Fe 3 + 12HCl
反应条件：弱酸性（pH4-6） 反应现象：紫堇色
2、芳酸酯类（如阿司匹林）：需加热水解后与 FeCl3反应 方法：取本品0.1g 煮沸放冷 显紫堇色 加水10ml 加FeCl3 1d
• 反应式如下：
COONa OCOCH3 +2NaOH （过量） COONa OH +CH3COONa
2NaOH （剩余）
+ H2SO4
Na2SO4
+ 2H2O
每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的C9H8O4 （3）含量计算： • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100％ 标示量

药物分析 第六章 芳酸及其酯类

药物分析 第六章 芳酸及其酯类

中国药科大学药物分析教研室
COOH OCOCH3 2NaOH
COONa OH CH3COONa H2O
bB
aA
2NaOH H2SO4
Na2SO4 2H2O
剩余滴定时消耗酸量
V(ml)
同时做空白试验，消耗酸量 V0(ml)
Ch.P 00羟苯乙酯的Assay亦采用
中国药科大学药物分析教研室
反应物质之间的化学计量关系 cC+dD aA+bB
COOH
白色
O R C OH O R C O C N H N N C (DCC) N
中国药科大学药物分析教研室
布洛芬
O R O C C N H
H2NOH
N
O R C N H 紫色
Fe/3 O
Fe3+ R
O C N H OH O C
H N N H
中国药科大学药物分析教研室
⊙重氮化偶合反应
具体方法见芳香胺类药物的鉴别
中国药科大学药物分析教研室
供 试 品
对 照 品
中国药科大学药物分析教研室
判断：供试品中所含杂质斑点
不得超过相应的杂质对照斑点。 优点：同一物质，同一 Rf 值比 较，准确度高、直观性强。
缺点：需要杂质对照品。
中国药科大学药物分析教研室
b.高低浓度对比法
方法：
S 供试品溶液 稀释 一定量供试品溶液 对照溶液
⊙氧化反应
(O) 甲芬那酸＋H2SO4 K2Cr2O7
深蓝色 随即变为棕绿色
△
黄色并产生绿色荧光
⊙异羟肟酸铁反应
中国药科大学药物分析教研室
CH3 Cl O C CH3
CH3 O Cl O C CH3 Fe3+ H+ C NHOK+C2H5OH+H2O+KCl
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N-H
C-O
1188cm-1 1300cm-1
C-N
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第三节 特殊杂质检查
一、ASA中特殊杂质的检查
1.溶液的澄清度 主要检查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸 苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。ASA溶解因此ASA 溶液应澄清。
2. 游离水杨酸检查 利用SA 可与FeCl3呈色，用比色法检查。 3. 易炭化物检查 主要检查ASA中能被硫酸炭化显色的低分 子有机杂质。采用与标准比色液比色的方法检查。
2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和 特征基团。
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第二节 鉴别试验
一、与三氯化铁反应
含有酚羟基药物可与FeCl3反应；能与FeCl3反应不 一定含酚羟基.
OH
Ar-OH + FeCl3
R
pH4~6 紫堇色铁配位化合物
1. 直接反应
SA在中性或弱酸性条件下，与FeCl3生成紫堇色配 位化合物
NaOH直接滴定测定其含量。
三、其他芳酸类
(一)典型药物结构
CH3
Cl
O C COO2HC5
CH3
氯贝丁酯（clofibrate）
CH 3 CHC2 H
CH 3
CH COOH CH 3
布洛芬（ibuprofen）
(二)主要理化性质
1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液 体；布洛芬为固体，有一定熔点。
pH 7 Ar-N=N-
NHCH2CH2NH2
ˉ
1. 直接反应 对氨基水杨酸钠
2. 水解后反应 贝诺酯具有潜在芳伯氨基
3. 甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产
生橙红色。
COOH CH3
NH
CH3
+
N
N+
COOH CH3
NaOH
NH
CH3
NN
NO2
NO2
三、氧化反应
+ K2Cr2O7 深蓝色 棕绿色 甲芬那酸 + H2SO4
COONa OH
NH 2
对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate)
COOH O OH
OC
双水杨酯（salsalate)
OCOC3 H COO
NHCOC 3 H
贝诺酯（benorilate)
（二）主要理化性质
1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。 2. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水
甲芬那酸(mefenamic acid)
（二）主要理化性质
1. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。 2. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 3. 具有酚羟基特性： 4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2 5. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基 ，可用
第六章芳酸及其酯类药物的分 析
基本要求
一、掌握水扬酸类、苯甲酸类药物的鉴别和 含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉其他方酸类药物鉴别和含量测定的 基本原理与方法。。 三、了解本类药物的体内分析方法。
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第一节 典型药物分类与理化性质
一、水扬酸类
（一）典型药物结构
COOH OH
水杨酸（salycylic acid）
Na2SO4。 3. 丙磺舒加热分解，生成SO2气体，有臭味
六、紫外吸收光谱法
1. 测定λmax ；λmin。 例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml； λmax ； 265nm, 273nm; λmin。245nm, 271nm。
2. 在λmax 处测定一定浓度供试液的吸收度A。 例如：羟苯乙酯，5μg/ml λmax =295nm; A = 0.48
七、红外吸收光谱法
3700~2900cm-1
N-H、 O-H
C=O
1660cm-
1
1610,1570 1480,1440
C=C
水杨酸的红外吸收图谱
775cm-1
Ar-H
对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱
3700~2900c m-1
N-H、 O-H
C=C
1580cm-1 1500cm-1
1640cm-1
即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。
二、重氮化-偶合反应
凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。
SO3H -OH
ˉ
Ar-N=N- -OH
NaNO2 + HCl Ar-NH2
pH=7
SO3H OH
Ar-N2Cl pH 7 Ar-N=N-
ˉ
H2O Ar-NH-COCH3
黄色 △绿色荧光[JP(14)
四、水解反应
1. ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp为 156℃～
161 ℃。 2. 双水杨酯水解生成SA：SA的mp为158℃。 3. 氯贝丁酯碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，
在弱酸条件下再与三氯化铁反应生成紫色的异 羟肟酸铁。
五、分解产物反应
1. 苯甲酸盐加热分解生成苯甲酸升华物，可用于鉴别。 2. 丙磺舒与NaOH熔融分解成Na2SO3, 经硝酸氧化成
杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。
二、苯甲酸类
（一）典型药物结构
COOH(Na)
苯甲酸及其钠盐 (benzoic acid ）
COOC 2 H 5
OH
羟苯乙酯(ethylparoben)
COOH
SO2 N(CH 2CH2CH3)2 丙磺舒(probenecid)
COOH NH
CH3 CH3
3. 在λmax 处测定供试液的百分吸收系数。 例如：贝诺酯在λmax =240nm; E1%1cm = 730~760
4. 在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度 比值法） 例如：对氨基水杨酸钠10μg/ml;
A265/A299 = 1.56~1.56 再例如：甲芬那酸14μg/ml;
A278~280/A348~352 = 1.15~1.30
二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查
COOH
6
OH +43;) 12HCl
3
苯甲酸（中性或碱性水溶液） + FeCl3
赭色
2. 水解或分解后与三氯化铁反应
ASA水解成SA后与FeCl3 反应，成紫堇色 丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色 布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反 应，