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06芳酸类非甾体抗炎药物的分析杭太俊药物分析第七版.pptx

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芳酸类非甾体抗炎药物的分析-精品医学课件

芳酸类非甾体抗炎药物的分析-精品医学课件

阿司匹林含量测定 1.色谱柱 硅藻土-新制碳酸氢钠液 2. 三氯甲烷洗脱 3.冰醋酸-三氯甲烷（1 10） 酸化
冰醋酸-三氯甲烷（1 100）洗涤
冰醋阿三酸司氯-三匹甲氯林烷甲烷
阿司匹林 水杨酸钠盐
NaHCO3
硅藻土
中性及碱性杂质
紫外分光光度法
阿司匹林
280nm
芳酸类药物的分析
三、HPLC
含量测定
芳酸类药物的分析
(二)检查——阿司匹林
特殊杂质检查
1. 游离水杨酸*
来源：乙酰化不完全(生产工艺) 水解产物(贮存期间)
原理：水扬酸——与Fe3+反应生成紫堇色 阿司匹林无酚羟基——不反应
方法： 三氯化铁比色法 限度： 0.3%(原料); 1.5%(肠溶片); 3.0%(肠溶胶囊等)
芳酸类药物的分析
芳酸类药物的分析
二、主要理化性质
分类与性质
1. 酸性——羧基与苯环相连, 显强酸性(含量测定) 2.水解性——酯结构水解(鉴别, 检查) 3. 特征光谱——取代苯IR, UV吸收(鉴别, 溶出度) 4. 基团或元素特性——与三氯化铁生成赭色沉淀
(鉴别)
芳酸类药物的分析
第二节 鉴别试验
Section 2 Identification
3. 步骤: 第1步——中和 第2步——水解和测定
芳酸类药物的分析
第1步——中和
含量测定
操作：取相当于阿司匹林0.3g的片粉
片粉
中性乙醇20ml 振摇
溶解 酚酞指示液3滴
氢氧化钠滴定液(0.1mol/L) 溶液显粉红色
滴定
芳酸类药物的分析
第1步——中和
含量测定
游离羧基
COOH OCOCH3 + NaOH

第06章芳酸类药物的分析PPT资料86页

第06章芳酸类药物的分析PPT资料86页

4. 基团或元素特性 取代芳酸类药物可利用其取代基的 性质进行鉴别和含量测定。如具有酚 羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳 伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应 鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量；酮 洛芬的二苯甲酮可与苯肼缩合显色。 等
第二节 鉴别试验
一、FeCl3反应
具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物
邻位取代>间位、对位取代，尤其是 邻位取代了酚羟基，由于形成分子 内氢健，酸性大为增强
2.吸收光谱特性
3.水解性 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸 和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯 水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸 酯类药物可用水解后剩余滴定法测定 含量；芳酸酯类药物还应检查因水解 而引入的特殊杂质。
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物 的分析
既有苯环又有羧酸,绝大多数直接 相连。
COOH
芳酸
第一节 典型芳酸类药物的结构与性质
一、水杨酸类 (一）典型药物
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸（pKa2.98） 阿司匹林（pKa3.49）
COOH O O OH
双水杨酯?
二氟尼柳
二、邻氨基苯甲酸类 典型药物
2.其他杂质: 苯酚和其他杂质：醋酸苯脂，水杨酸 苯酯，乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙 酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰 水杨酸（SSA） 检查方法:
检查方法:HPLC
色谱柱: 十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）
流动相A: 乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水 （20:5:5:70）
流动相B：乙腈
梯度洗脱
276nm检测波长
吲哚美辛
HCl
绿色
黄色
五、水解反应
阿司匹林 Na2CO3 水杨酸钠 醋酸钠 硫 酸 水杨酸（白 ）色醋酸臭气

第06章芳酸类非甾体抗炎药物的分析

第06章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
*尼美舒利（甲磺酰苯胺结构）、对乙酰氨基酚 （乙酰苯胺结构）～较常用的抗炎药，本章介绍
R COOH
COOH
－COOR
羧酸
芳酸
芳酸酯和盐
第一节 典型芳酸类非甾体抗炎药
物的结构与性质
一、典型药物与结构特点 见P199~201
水杨酸类

代表药物有：
COOH OCOCH3 COONa OH
阿斯匹林
COOH
+
H2O
OH
+
CH3COOH
４．布洛芬
无水乙醇溶液，加入高氯酸羟胺
－无水乙醇试液及N,N’-双环己基羧二
亚胺（DCC）－无水乙醇溶液，混合
后，在温水中加热２０分钟．冷却后，
加高氯酸铁－无水乙醇溶液，即 呈紫色［JP(15)的方法］
具酚羟基或水解后能产生酚羟基
的药物～
R
OH
Ar OH FeCl3 紫堇色铁配位化合物
（二）化学性质 1.酸性：芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa
在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸 影响酸性强弱的因素：
1）电效应：
a.－X、－NO2、－OH等吸电子取代基存在： 能使苯环电子云密度降低，O-H受共轭 效应的影响吸引力降低，H易解离，酸性增 强；
b. －CH3、－NH2等斥电子取代基存在：

通常，制剂不再检查原料药项下的有关杂质， 但ASA在制剂过程中易水解产生SA。
因此，Ch.P（2010）规定：
采用上述类同方法测定～
1）ASA片剂限量0.3％；肠溶片限量1.5％；
2）ASA肠溶胶囊、泡腾片及栓剂中游离SA 的检查～ 采用HPLC法，其限量为1.0%、3.0%、3.0％。

第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析

第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析

布
•
洛芬等由于羧基并未与苯环相连，结构上属于芳环取代
•
的脂肪酸，酸性较弱。多数有游离的羧基 ，可用NaOH
•
直接滴定测定其含量。
• 2ห้องสมุดไป่ตู้ 溶解性: 均为白色结晶粉末。除钠盐略溶于水，其余几乎不
•
溶或微溶。
• 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。
• 4. 邻羟基苯甲酸特性：与FeCl3生成紫色配合物。 • 5. 水解特性：酯键易水解。ASA、双水杨酯及其制剂应检查游
n 分离对象范围不同
ISC适用有机弱酸、弱碱、两性化合物； PIC适用更广泛些。
n ISC简便，比PIC经济，但重复性较差。
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
第三节 特殊杂质检查
•阿司匹林及水杨酯合成路线
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
一、ASA中特殊杂质的检查
1. 游离水杨酸检查 利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查。
1
•1610,1570 •1480,1440
•C=C
•水杨酸的红外吸收图谱
•775cm-
1
•Ar-
H
第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析
•阿司匹林的红外吸收图谱
•C=C
•1610,1570,1 480,1460cm-1
•3300~2300cm-1
•C=
O
•1760,169 0cm-1
•O-
H
•C-
•1310O,1230,
••11889997年年，，阿霍司夫匹曼林研（制a了sp高ir纯in度）乙问酰世水。杨此酸， 后并被为广自泛己用父于亲解治热好、了镇多痛年及的抗风风湿湿病治。疗(艾。兴格 林)

第6章芳酸类非甾体抗炎药的分析

第6章芳酸类非甾体抗炎药的分析
1. 原理 吡罗昔康具有吡啶环, 显碱性, 可在冰醋酸溶液 中用高氯酸滴定液滴定
2. 测定法 本品约0.2g, 精密称定, 加冰醋酸20ml使溶解, 加 结晶紫指示液1滴, 用高氯酸滴定液 (0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色, 并将滴定的 结果用空白试验校正 T=33.14 mg/ml
二、紫外-可见分光光度法
其它非甾体类抗炎药
OO S
HN CH3 O
光谱特性
NO2 尼美利舒 Nimesulide
水解
H N CH3
O HO 对乙酰胺基酚 Paracetamol
二、本类药物的主要理化性质
酸性 ：pKa 3～6
pKa 4.26
pKa 3.49
pKa 2.95
水解反应：酯 →酸 + 醇（酚） 光谱特性：含共轭体系，在一定波长处有UV吸收。
(一) 直接分光光度法
原料药 对照品法
百分含量

c对

A供 A对

n
100%
ms
制剂
标示量%

AS AR

CR D W W 标示量
100%
二氟尼柳,美洛昔康,尼美舒利制剂,对乙酰氨基酚及
部分制剂;
二氟尼柳胶囊含量测定:
2. 讨论
COOH OCOCH3
NaOH
中性乙醇 20℃以下
COONa OCOCH3
H2O
①乙醇：溶解Asp，防止Asp水解;
②中性乙醇：对酚酞指示液显中性，消除滴定误差
③滴定在不断振摇下稍快进行, 防阿司匹林水解
④受阿司匹林的水解产物水杨酸及醋酸的干扰
本法特点：简单
只能用于合格原料药的测定。
(二) 剩余量滴定法
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产生芳伯 胺
芳伯胺重氮化
HO
N2Cl +
偶合反应
OH + NaOH
NN
OH
OH
红色偶氮化合物 Company Logo
第二节 鉴 别
重氮化-偶合反应
OCOCH3 COO
贝诺酯
NHCOCH3
HO
+3H2O HCl
+
NH2 HCl
OH COOH
HO
NaNO2,2HCl
OH
N2+Cl-
NaOH
OH
NN
OH
其它非甾体类抗炎药
水解
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第二节: 鉴别试验
❖ 依据药物理化性质，可展开一系列鉴别方
一、法与三氯化铁反应显色
水杨酸反 应
阿司匹林：紫堇色 双水杨酯：紫色
二氟尼柳：深紫色 均通过产生水杨酸与三氯化铁反应显色
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❖ 对乙酰胺基酚与三氯化铁 显蓝紫色
第二节: 鉴别试验
(CH3CO)2O
OH
+
OH COOH
OCOCH3
醋酸苯酯
OH COO
HPLC法
水杨酸苯酯
OCOCH3 COOH
+
OCOCH3 COO
乙酰水杨酸 苯酯
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第三节: 特殊杂质及其检查法 二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的检查
GC法
甲芬那酸
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第三节: 特殊杂质及其检查法
H2 (SCO4H,37C0~O7)25OC
双水杨酯
O O C CH3
COOH
ASA
OH
副产物 Company Logo
第三节: 特殊杂质及其检查法
COOH [O]
OH
淡黄、红棕、深棕色
O
HO
COOH
[O]
OH O
COOH
HPLC法
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第三节: 特殊杂质及其检查法
其它有关物质
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烯醇式结 构:酸性
第四节 含量测定
为什么氢氧 化钠能溶解
之？
本品在甲醇、乙醇及水中极微溶或者几 乎不溶，在丙酮中微溶。所以ChP使用 定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，再 用盐酸滴定液回滴剩余的氢氧化钠。
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第四节 含量测定
2.水解后剩余滴定法(Residual titration after hydrolysis)
第二节 鉴 别
N-H O-H
N-H Ph:C=C 芳胺 酚
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❖ 八、色谱法
供试品保留时间
第二节: 鉴别试验
对照品保留时间
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第三节: 特殊杂质及其检查法 一、阿司匹林和双水杨酯
ONa
CO2 加压，
生产工艺
ONa COONa H+
水杨酸
OH COOH
。
-CO2
(Difunisal) O
F
OH
OH
(二氟尼柳)
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第一节: 结构与性质
酸性
O OH
光谱特性
N
R
邻氨基苯甲酸类
酸性
Mefenamic Acid
O OH
H
CH3
N
CH3
甲芬那酸
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酸性
O R'
O
光谱特性
H N
R
邻氨基苯乙酸类
第一节: 结构与性质
酸性
基团特性
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第一节 典型芳酸类非甾体抗炎药物的结构与性质
❖ 一、典型药物与结构特点
(Aspirin) O OH
(Salicylic Acid) O OH
O CH3 O
(阿司匹林)
O OH O R
(Salsalate) O OH
R' (水杨酸类)
O F
O OH
(双水杨酯)
OH (水杨酸)
HPLC
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第四节 含量测定
一、酸碱滴定法(Acid-base titration method) 苯甲酸 pKa 4.20 水杨酸 pKa 2.98 酸性较强
C OH
O ✓羧酸邻位-OH，吸电子基团，使酸性增加； OH ✓分子内氢键，更增加了其极性
直接滴定
Aspirin、丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均 采用本法
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第四节 含量测定
1.直接滴定法
COOH OCOCH3
NaOH
中性乙醇 20℃以下
COONa H2O
OCOCH3
乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶
液中滴定过程易水解
中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，
可消除滴定误差
➢ pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定 ➢ pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法 ➢若SA不合格，不宜采用本法
橙红色
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第二节 鉴 别
(三)氧化反应
甲芬那酸＋H2SO4
(O) K2Cr2O7
深蓝色
随即变为棕绿色
△
(四)水解反应
COOH
OCOCH3 Na2CO3
阿司匹林
黄色并产生绿色荧光
COONa
OH H2SO4
COOH OH
+
CH3COONa +CO2
H2SO4
白色水杨酸
CH3COOH
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第二节: 鉴别试验
❖ 六、特征元素反应： ❖ 分子中含有氯、硫等元素可以转化为氯化物或硫
化物进而进行鉴别。 七、光谱法 1、UV 2、IR
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第二节 鉴 别
(七) IR：阿司匹林
-COOH -OH
-COOH Ph-C
邻位取代Ph
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酸性
CH3
HO
R'
O R
芳基丙酸类
第一节: 结构与性质
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光谱特性
第一节: 结构与性质
酸性
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第一节: 结构与性质
光谱特性
水解
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OO S
HN CH3 O
光谱特性
NO2 尼美利舒 Nimesulide
第一节: 结构与性质
相同药物,不同浓度, 相互比较,主点限量
三、二氟尼柳中有关物质的检查
所谓物质A和物质B的检查是 采用自身对照法进行检查的
TLC
HPLC
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第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析 萘普生的有关物质检查 色谱条件
杂质限量
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第三节: 特殊杂质及其检查法 二、对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙酰胺
酚羟基反 应
显玫瑰红色
显淡紫色
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二、缩合反应显色
二苯甲酮结构
第二节: 鉴别试验
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第二节: 鉴别试验
❖ 三、重氮化-偶合反应 ❖ 对乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性条件下反应可生
成对氨基酚，再与亚硝酸钠进行重氮化反应，之后 再与碱性β-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。水解反应
药物分析
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
❖ 非甾体抗炎药（Nosteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是 一类不含有甾体骨架的抗炎药，多数具有芳酸基 本结构。
❖ 本章主要讲芳酸类NSAIDs，同时讲一下尼美利 舒和对乙酰氨基酚。