胃癌靶向治疗机制及中西医药物治疗情况的研究进展

·综述·ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃６８９４．２０１８．０９．００８胃癌靶向治疗机制及中西医药物治疗情况的研究进展

杨巧红１，张新江２，杜　清３，李琳琳４，蓝华全１，吕依扬１，黄舒蕾１，印明柱５，魏小勇１（１广州中医药大学基础医学院，广东广州５１０００６；２广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳５１８００１；３

青海民族大学药学

院，青海西宁８１０００７；４郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州４５００５２；５中南大学湘雅医院肿瘤科，湖南长沙４１００００）

收稿日期：２０１８－０８－０１；接受日期：２０１８－０８－２０基金项目：广州中医药大学“薪火计划”项目（ＸＨ２０１７０１０１）；广东省中医药管理局（２００７０５８）；青海省青藏高原植物化学重点实验室（２０１５⁃Ｚ⁃Ｙ０９）；国家自然科学基金青年项目（８１１０２６７４）

作者简介：杨巧红。博士，副教授。研究方向：肿瘤分子病理学与消化道肿瘤靶向药物治疗。Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙａｎｇｑｉａｏｈｏｎｇ＠ｇｚｕｃｍ．ｅｄｕ．ｃｎ。张新江（共同第一作者）。本科生，研究方向：中医临床治疗学与中医药抗肿瘤靶向治疗。Ｅ⁃ｍａｉｌ：２３５６８１８７５３＠ｑｑ．ｃｏｍ。杜　清（共同第一作者）。博士。研究方向：植物分子质量控制和疾病研究。Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｂｊｄｆｙｄｑ＠１６３．ｃｏｍ。通讯作者：魏小勇。教授，博士生导师。研究方向：糖性白内障与肿瘤靶向药物开发。Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｗｘｙａｂｙ＠ｇｚｕｃｍ．ｅｄｕ．ｃｎ。印明柱（共同通讯作者）。特聘教授，美国耶鲁大学博士后。研究方向：肿瘤学与肿瘤免疫治疗及药物开发。Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｉｎｍｉｎｇｚｈｕ２００８＠１２６．ｃｏｍ

ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｄｒｕｇｓＹＡＮＧＱｉａｏ⁃Ｈｏｎｇ１，ＺＨＡＮＧＸｉｎ⁃Ｊｉａｎｇ２，ＤＵＱｉｎｇ３，ＬＩＬｉｎ⁃Ｌｉｎ４，ＬＡＮＨｕａ⁃Ｑｕａｎ１，ＬＹＵＹｉ⁃Ｙａｎｇ１，ＨＵＡＮＧＳｈｕ⁃Ｌｅｉ１，ＹＩＮＭｉｎｇ⁃Ｚｈｕ５，ＷＥＩＸｉａｏ⁃Ｙｏｎｇ１１ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６，Ｃｈｉｎａ；２ＦｏｕｒｔｈＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８００１，Ｃｈｉｎａ；３ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＱｉｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＮａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ，Ｘｉｎｉｎｇ８１０００７，Ｃｈｉｎａ；４ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｈｅｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００５２，Ｃｈｉｎａ；５ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００００，Ｃｈｉｎａ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓｉｎｔｈｅｗｏｒｌｄ，ａｎｄｉｔｈａｓｂｅｅｎｔｒｅａｔｅｄｂｙｓｕｒｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｄｒｕｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｗｉｔｈｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｕｍｏｒｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋｅｒｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒ⁃ｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｈａｓｂｅｅｎｒａｐｉｄｌｙｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｓｔｒｏｎｇｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙａｎｄｌｅｓｓｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ．Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｌｓｏｈａｖｅａｔｔｒａｃｔｅｄｇｒｅａｔａｔｔｅｎｔｉｏｎ，ｂｕｔｔｈｅｙａｒｅｌｉｍｉｔｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｄｕｅｔｏｔｈｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｔｈｅｌａｃｋｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋｅｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｉｎｃｌｕｄｅｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ），ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２（ＨＥＲ⁃２），ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ），ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ），ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２（ＦＧＦＲ２），ＭＥＴ（ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ，ＨＦＧ），ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ⁃１（ＰＤ⁃１）ａｎｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ⁃１（ＰＤ⁃Ｌ１），ｅｔｃ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｉｎ⁃ｄｅｐｔｈａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅａｎｔｉ⁃ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｕｃｈａｓｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄ，ａｎｄｌｕｔｅｏｌｉｎ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｃｏｍｐｏｕｎｄｒｅｃｉｐｅｈａｖｅｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｃｌａｒｉｆｉｅｄ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｅｓａｎｄａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｏｍｍｏｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｔａｒｇｅ⁃ｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ，ｔｈｕｓ，ｐｒｏｖｉｄｉｎｇｉｄｅａｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｄｅｖｅｌｏｐ⁃ｍｅｎｔｏｆｈｉｇｈ⁃ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄｌｏｗ⁃ｔｏｘｉｃｉｔｙｔａｒｇｅｔｅｄＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｈｉｎｅｓｅａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｄｒｕｇｓ；ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ

【摘　要】胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，常采用外科治疗结合生物药物技术手段进行治疗。随着肿瘤生物学的快速发展，肿瘤分子标志物不断涌现，分子靶向治疗因其特异性强、副作用小等优势得到迅速发展，靶向治疗在胃癌中的研究备受关注，但因其耐药性和分子标志物的缺乏等问题导致临床应用受限。目前胃癌的治疗靶点包括人类表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）、人类表皮生长因子受体２（ＨＥＲ⁃２）、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）、重组人成纤维细胞生长因子受体２（ＦＧＦＲ２）、肝细胞生长因子受体（ＨＧＦＲ／ｃ⁃ＭＥＴ）、细胞程序性死亡⁃１（ＰＤ⁃１）和细胞程序性死亡配体⁃１（ＰＤ⁃Ｌ１）等。近几年，随

着中药抗肿瘤研究的深入开展，诸如熊果酸、木犀草素等中药活性成分和中药复方制剂治疗胃癌的机制已逐渐阐明。本文通过总结分析常见的胃癌靶向治疗机制及中药治疗胃癌的机制，为进一步开发高效低毒的靶向中药提供思路和借鉴。【关键词】胃癌；靶向机制；中西医药物；研究进展【中图分类号】Ｒ７３５．２ 【文献标识码】Ａ

４３转化医学电子杂志（Ｅ⁃ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ）２０１８，５（９）０　引言胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。在我国，男性胃癌患者的发病率和死亡率、女性胃癌患者的死亡率仅次于肺癌，而女性胃癌的发病率位于乳腺癌和肺癌之后，位居第三［１］，每年约有７０万人死于该疾病。传统

治疗方法包括外科手术治疗、化学治疗、放射治疗、免疫疗法、中医中药治疗等。随着精准医学时代的到来，胃癌的靶向治疗机制已被逐渐阐明，各种靶向治疗药物在临床上取得了较好的疗效［２］。靶向治疗是

以肿瘤细胞中的致癌基因和分子为靶点，选择相应的靶向药物阻断与肿瘤发生发育密切相关的细胞信号转导通路，从而对肿瘤细胞的增殖、生长、侵袭及转移产生抑制作用，从而导致肿瘤细胞的死亡。由于靶向治疗具有特异性强和副作用小等优势，目前已成为胃癌精准治疗研究的重点［３］。过去几十年，随着肿瘤

生物学的快速发展以及肿瘤分子标志物的不断涌现，使众多靶向治疗药物应运而生［２］，分类归纳目前胃

癌靶向治疗主要的１１类靶点，详细概述每种靶点的用药情况和作用机制，在中药治疗胃癌方面的机制及作用靶点方面也体现出了巨大可喜的优势。综述胃癌靶向治疗药物的研究历史及进展，为进一步完善和研发新的高效低毒靶向治疗药物提供思路。１　胃癌靶向治疗之西药作用靶点及机制研究目前胃癌的靶向治疗根据不同的靶点可分为以下１１类：抗人类表皮生长因子受体１（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１，ＥＧＦＲ１）、抗人类表皮生长因子受体２（ａｎｔｉｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２，ＨＥＲ⁃２）、抗血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、抗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）、抗重组人成纤维细胞生长因子受体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐ⁃ｔｏｒ２，ＦＧＦＲ２）、抗肝细胞生长因子受体（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＧＦＲ／ｃ⁃ＭＥＴ）、抗程序性死亡配体⁃１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ１ｌｉｇａｎｄ，ＰＤ⁃Ｌ１）、抗细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ⁃ａｓｓｏｃｉ⁃ａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ⁃４，ＣＴＬＡ⁃４）、抗两面神激酶（ｊａｎｕｓｋｉｎａｓｅ２，ＪＡＫ２）、抗聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶⁃１［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ⁃ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ⁃１，ＰＡＲＰ⁃１］、抗Ｃｌａｕｄｉｎ１８．２（ＣＬＤＮ１８．２），分别论述其作用机制。１．１　抗ＥＧＦＲ１靶点　ＥＧＦＲ１是ＨＥＲ家族的成员之一。ＨＥＲ／ＥｒｂＢ家族属于Ｉ型受体酪氨酸激酶，包含４个成员：ＨＥＲ⁃１、ＨＥＲ⁃２、ＨＥＲ⁃３和ＨＥＲ⁃４。其中ＨＥＲ⁃１又称为ＥＧＦＲ１，主要参与肿瘤细胞的增殖、侵袭、血管生成、转移等基因的调控。靶向ＥＧＦＲ的治疗策略有两种，均可通过阻断ＥＧＦＲ酪氨酸激酶活化及下游的细胞内信号转导，一种是用于胞外配体结合区的单克隆抗体药物，如西妥昔单抗等，另一种是胞内酪氨酸激酶抑制剂型的药物，吉非替尼等［２］。１．１．１　西妥昔单抗（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）　西妥昔单抗是ＥＧＦＲ１的人鼠嵌合ＩｇＧ单克隆抗体。２０１３年一项ＥＸＰＡＮＤⅢ期临床研究［４］显示，在卡培他滨和顺铂化疗的基础上加用西妥昔单抗，并未能显著增加晚期胃腺癌患者的无进展生存期，西妥昔单抗应用于胃癌治疗研究值得进一步探索。另一项报道［５］表明，西妥昔单抗在部分ＫＲＡＳ基因未突变的胃癌患者中有效，表明其他分子变异体可能参与西妥昔单抗抵抗。ＥＧＦＲ下游效应物如ＢＲＡＦ和ＰＩＫ３ＣＡ的突变表现出对西妥昔单抗治疗的抗性［５］。核因子受体活化因子ＲＡＮＫ和其配体ＲＡＮＫＬ在某些胃癌患者中高表达，ＲＡＮＫ与ＥＧＦＲ的表达呈正相关，在体外研究中，ＲＡＮＫＬ诱导ＥＧＦＲ的活化和ＥＧＦＲ的下游通路，进而消除胃癌细胞对西妥昔单抗敏感性和耐药性，研究显示ｃ⁃ＳＲＣ介导ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ诱导的ＥＧＦＲ的激活，并且ｃ⁃ＳＲＣ抑制剂逆转了ＲＡＮＫＬ对西妥昔单抗的抑制作用［６］。