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清道夫受体A基因的表达和调控研究进展(一)

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Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）型巨噬细胞极化在动脉粥样硬化病变中的作用

Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）型巨噬细胞极化在动脉粥样硬化病变中的作用

基金项目：国家自然科学基金（８１６７２０８４）通信作者：关秀茹，Ｅ ｍａｉｌ：ｇｘｒ０４５１＠ｓｉｎａ．ｃｏｍＭｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）型巨噬细胞极化在动脉粥样硬化病变中的作用罗之晟　王超　刘家汝　关秀茹（哈尔滨医科大学附属第一医院检验科，黑龙江哈尔滨１５０００１）【摘要】动脉粥样硬化是一种脂质驱动、炎症性的慢性疾病。

巨噬细胞极化是动脉粥样硬化形成、进展的重要参与者与潜在治疗靶点。

Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）型巨噬细胞［Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）］是一种出血相关的巨噬细胞亚群，现就Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）的自身特点及其在斑块中的来源发展进行介绍，探究Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）在斑块中发挥的作用以及相应的分子机制和信号通路，为抗动脉粥样硬化治疗寻找新的策略和靶点。

【关键词】动脉粥样硬化；巨噬细胞极化；Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２１ １２ ０１６ＲｏｌｅｏｆＭｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＬｅｓｉｏｎｓＬＵＯＺｈｉｓｈｅｎｇ，ＷＡＮＧＣｈａｏ，ＬＩＵＪｉａｒｕ，ＧＵＡＮＸｉｕｒｕ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＳ）ｉｓａｌｉｐｉｄｄｒｉｖｅｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｈｒｏｎｉｃｄｉｓｅａｓｅ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）ｉｓａｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＭｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）ａｎｄｉｔｓｏｒｉｇｉｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓ，ｅｘｐｌｏｒｅｓｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓ，ａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙ，ｓｏａｓｔｏｆｉｎｄｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ） 动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）是大部分心脑血管疾病的病理基础，包括冠心病、心肌纤维化、脑软化以及外周血管疾病等，其发病率呈上升趋势，是全球健康的重大威胁［１］。

高密度脂蛋白受体及联合蛋白

高密度脂蛋白受体及联合蛋白

高密度脂蛋白受体及结合蛋白主题词]脂蛋白,高密度;受体;动脉粥样硬化;胆固醇;逆向转运[摘要]高密度脂蛋白受体在脂质代谢中发挥着重要的作用。

最近十年,有关高密度脂蛋白受体及结合蛋白的研究受到了广泛的重视,其中被公认为高密度脂蛋白受体的清道夫受体BÑ及很有可能被确定为受体的高密度脂蛋白结合蛋白2最引人注目。

两者的分子结构、特异性配体及在胆固醇逆向转运中的作用具有较大的差异,进一步探明两者之间的关联可为研究动脉粥样硬化的发病机理及其新的治疗途径提供有力的理论基础。

迄今为止,在不同细胞的表面及细胞内已分离出了多种可与高密度脂蛋白(h i g h densitylipo p r o t e i n,HDL)结合的蛋白质,它们具有截然不同的分子结构,分别参与多种生物化学过程的调控。

其中某些蛋白质可特异性识别并以高亲和力与HDL结合,引发下游的生物学,称之为HDL的特异性受体。

有些蛋白质也可与HDL结合,但不产生或只产生较弱的效应,则称之为HDL的结合蛋白。

至今,研究比较深入的HDL受体及结合蛋白包括清道夫受体BÑ(s c a v e n g e r re-c e p t o r c l a s s Bt y p eÑ,SRBÑ)、高密度脂蛋白结合蛋白(HDLb i n d i n g p r o t e i n,H B)、CD36、v i g i l i n及cubili等,其中只有SRBÑ被公认为HDL受体[1],并对其它几种的结构功能进行深入的研究,以探明其与HDL及相关效应的关系。

1清道夫受体BÑ1.1结构SRBÑ在结构上的同源性隶属于CD36膜蛋白家族成员,在功能上与CD36、SRBÒ同属于B类清道夫受体家族,此类受体存在一免疫优势区域(i m m u n o d o m i n a n t d o m a i n),类似于A类清道夫受体带正电荷的胶原样结构,具有广泛的配体结合特性,可与低密度脂蛋白(densityl i p o p r o t e i n,LDL)、修饰的L D L、HDL等结合,却不能与A类受体某些其它的配体如岩藻多糖、多聚鸟苷酸、角叉聚糖等结合。

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与胆固醇代谢

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与胆固醇代谢

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与胆固醇代谢【摘要】脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(FABP4)主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达，作为一种脂质分子伴侣，主要生理作用为参与细胞内部的脂肪酸转运和靶向左位。

近来许多研究表明FABP4与胆固醇代谢关系密切，FABP4可通过影响胆固醇代谢相关的关键基因转录来调巧胆固醇的代谢、储存和转运。

随着FABP4抑制剂研究的深入，以FABP4为靶点的药物有望成为预防和治疗肥胖、2型糖尿病、高胆固醇血症以及动脉粥样硬化等疾病的新策略。

【关键词】脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白；胆固醇代谢：动脉粥样硬化；炎症反应Association of adipocyte fatty acid-binding protein with and cholesterol metabolism[summary 1 Adipocyte fatty acid-binding protein (FABP4) is abundantly expressed in adipocytes and macrophages, and the physiologic function of this lipid chaperone is involved in the intracellular trafficking and targeting of fatty acids inside cell. Studies have shown that FABP4 has a significant role in cholesterol metabolism. FABP4 can affect some key gene expression for cholesterol metabolism, thus regulate the metabolism, storage and trafficking of cholesterol. As the development of FABP4 inhibitors, drugs targeting FABP4 is possible and can lead to a novel therapeutic strategy to prevent and treat obesity, type 2 diabetes, hypercholesterolemia and atherosclerosis.【key words] Adipocyte fatty-acid binding protein； Cholesterol metabolism；Atherosclerosis ； Inflammatory response由于环境及饮食因素的改变，以动脉粥样硬化为基础所致的冠心病发病率逐年上升，成为疾病死亡的重要原因。

小檗碱药理作用研究进展

小檗碱药理作用研究进展

Journal of Comparative Chemistry 比较化学, 2018, 2(4), 125-133Published Online December 2018 in Hans. /journal/cchttps:///10.12677/cc.2018.24015Progress in Pharmacological Effectsof BerberineMenglei Fu1,2, Youle Qu1, Wenxiang Hu2*1Food and Drug College, Zhejiang Ocean University, Zhoushan Zhejiang2Jingdong Xianghu Microwave Chemistry Union Laboratory, Beijing Excalibur Space Military Academy of Medical Sciences, BeijingReceived: Sep. 20th, 2018; accepted: Oct. 16th, 2018; published: Oct. 23rd, 2018AbstractBerberine (Ber), also known as berberine, is oquinoline alkaloid extracted from the roots and skin of Coptis chinensis, which has a strong heat-clearing and detoxifying effect. In recent years, studies have shown that berberine has not only remarkable effects in antibacterial and an-ti-inflammatory aspects, but also has high clinical application value for diseases such as cancer, diabetes and cardiovascular diseases. This article reviews the pharmacological studies of ber-berine.KeywordsBerberine, Pharmacological Effects, Research Progress小檗碱药理作用研究进展付梦蕾1,2，曲有乐1，胡文祥2*1浙江海洋大学食品与医药学院，浙江舟山2北京神剑天军医学科学院京东祥鹄微波化学联合实验室，北京收稿日期：2018年9月20日；录用日期：2018年10月16日；发布日期：2018年10月23日摘要小檗碱(berberine, Ber)，是从毛莨科黄连属植物黄连的根和皮中提取的异喹啉类生物碱，有较强的清热*通讯作者。

SR-BⅠ基因多态性与高密度脂蛋白代谢和冠心病发病关系的研究进展

SR-BⅠ基因多态性与高密度脂蛋白代谢和冠心病发病关系的研究进展

SR-BⅠ基因多态性与高密度脂蛋白代谢和冠心病发病关系的研究进展张可依【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2018(015)015【总页数】5页(P2346-2350)【关键词】B类Ⅰ型清道夫受体;高密度脂蛋白代谢;冠心病【作者】张可依【作者单位】四川大学华西医院实验医学科 ,成都610041【正文语种】中文【中图分类】R541.4有研究结果显示，高密度脂蛋白(HDL)升高是心血管疾病的保护性因子，但通过药物干预的方式提高HDL的水平并不能明显降低心血管疾病患者的病死率[1]，且临床上也经常出现高HDL伴发心血管疾病这种“难以解释的现象”。

造成这种现象的原因可能与HDL受体、HDL颗粒大小等有关。

B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)是第一个在分子水平确证并具有生理功能的HDL受体[2-3]，最早由BROWN和GOLDSTEIN等在20世纪70年代末发现。

除HDL外，SR-BⅠ也可与低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白a[Lp(a)]等非HDL脂蛋白结合[4-6]。

SR-BⅠ的表达较为广泛，主要表达于肝脏和类固醇生成组织(如肾上腺、卵巢)，在内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等也有表达。

此外，该受体还可表达于血管壁动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞上[7]。

本文将SR-BⅠ基因多态性与HDL代谢和冠心病发病关系的研究进展进行综述如下。

1 SR-BⅠ与细胞胆固醇转运SR-BⅠ作为受体，其配体较为广泛，包括天然脂蛋白HDL、LDL、VLDL，修饰化(乙酰化或氧化)的脂蛋白，晚期糖基化终末产物修饰蛋白，阴离子磷脂及凋亡细胞等[5-6，8-9]。

但目前大多数研究主要关注SR-BⅠ作为细胞表面HDL受体这一功能。

表达于不同部位的SR-BⅠ发挥其各自的功能，在两个阶段介导胆固醇的逆向转运。

第一阶段，表达于内皮、平滑肌等细胞的SR-BⅠ将外周胆固醇转运至HDL，使圆盘状HDL变为球形，逐渐趋于成熟。

维生素A对高脂饲喂小鼠脂肪降解及胆固醇清除的影响

维生素A对高脂饲喂小鼠脂肪降解及胆固醇清除的影响
Abstract In order to explore the r ole of vitamin A (VA) on fatty deposition and cholesterol cleaning, the distribution of hepatic lipid droplet in high­fat diet fed mouse (Mus musculus) was observed by paraffin section preparation methods; the relative level of hepatic stearolysis related gene mRNA was determined by real­time RT­PCR and serum cholesterol (CHO) and high density lipoprotein­cholesterol (HDL­C）levels. Results showed that: first three days there was no significant difference between VA treated and control group on the daily gain (P>0.05); on the 4th, 9th and 27th day the daily gain was significantly lower than that of control group (P<0.05); the subcutaneous fat and fat pad under peritoneum were significantly lower in VA treated (0.1890 ± 0.0056) g and (0.3862 ± 0.0053) g than that of control group (0.2620 ± 0.0020) g and (0.4867 ± 0.0052) g (P<0.01); the amount of hepatic lipid droplet was fewer in VA treated than that of control group; the expression levels of scavenger receptor­B玉(SR-B ) and hormonesensitive lipase(HSL) mRNA were significantly higher in VA treated than that of control group (P<0.01); peroxisome proliferators activated receptor 酌 (PPA R酌) and sterol regulatory element binding protein­1c (SREBP -1c) were significantly lower in VA treated than that of control group (P<0.05); triglyceride hydrolyase (TGH) mRNA was significantly higher in VA treated than that of control group(P<0.05);

脂联素(adiponectin)是一种脂肪因子,它与高血压、动脉 …

脂联素受体与心肌泵功能于洪馗(90403134) 叶红强(90403133) 聂杰(90403122) 孙翔宇(90403125) 口腔第一组摘要：心肌泵功能的损害与多种因素相关联，不外乎分为血流动力学因素和能量代谢因素。

脂联素受体作为介导脂联素生物学功能的重要受体，参与了对上述两因素的调节，对预防和改善心血管疾患，保持人体能量代谢的稳态有积极意义。

脂联素及其受体可以成为治疗心血管疾病和代谢疾病的靶点。

关键词脂联素受体；心肌梗死；动脉粥样硬化；能量代谢脂联素(adiponectin)是一种脂肪因子，它与高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合症有很高的相关性。

低脂联素血症作为心血管疾病的独立危险因子，已经越加受到重视。

其受体是2003年被克隆的[1]。

脂联素及其受体，从影响血液动力学，改善机体对能量代谢，调解心肌泵功能方面发挥了重要的作用。

1、脂联素受体1.1结构2003年Yamauchi等克隆出两种脂联素受体, 并命名为AdipoR1 和AdipoR2 (adip onectin receptor 1/2) [1]。

二者作为7次跨膜膜整合蛋白，与G蛋白偶联受体完全不同，C端位于膜外有结构域与脂联素相互作用，N端位于膜内与一种称为APPL的接头蛋白相连接[2]。

APPL不但介导AdipoR1/2的下游生物学效应，而且也与胰岛素受体有相互作用[3]。

T-cadherin虽然也可以与脂联素结合[4]，但由于其缺乏胞内结构域无法介导生物学功能，便不能成为脂联素发挥直接效应的重要受体。

1.2功能Yamauchi T通过对脂联素受体表达量的调节，得到以下结论。

AdipoR1可以：1)抑制糖异生相关蛋白的表达，如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸脱羧酶等；2) 抑制肝脂肪变相关酶的表达，如：固醇调节元件结合蛋白-1；3) A dipoR1下游过程是由AMPK途径介导[5]。

AdipoR2可以：1)增强糖的配送，增强葡萄糖激酶表达；2) 增强PPAR alpha下游的基因转录，如：乙酰辅酶A氧化酶、解偶联酶，使脂肪酸氧化加强，肝内甘油三酯水平下降。

脂联素与2型糖尿病肾病的研究进展


联素水平显著降低且和蛋白尿负相关，该研究认为不论肾
功能损害的程度如何，蛋白尿的存在在早期糖尿病肾病中 是血管内皮功能障碍的重要标志．且与血清中脂联素水平 密切相关。Ｓａｉｔｏ等¨８’研究发现随着糖尿病肾病的发展，
Hale Waihona Puke 万方数据塑堑！童鏖匿堂：Ｑ！Ｑ至ｉ旦筮！；鲞筮ｉ塑
代谢杂志，２００６，２２（６）：５６８—５６９．
岛素抵抗以及内皮功能¨ｏ。
万方数据
・５３４・
２脂联素与糖尿病肾病
２．Ｉ
脂联素和ＣＤｌ４６（定位在血管内皮交接的细胞粘附分子） 分子的水平是不断上升的，可能是减轻血管内皮损害的分 子途径之一。Ｖｏｎ Ｅｙｎａｔｔｅｎ等¨列通过对１５６例糖尿病肾 病患者的研究发现尿脂联素的分泌量是糖尿病血管损害 的独立预测因素。综上认为，脂联素水平与患者的肾功能 减退密切相关，并与内皮和血管损伤有关。
等…发现的一种由脂肪细胞特异性分泌的血浆激素蛋白， 是迄今为止唯一的一种当脂肪容量增大时分泌反而减少的 脂肪细胞因子，它在脂肪细胞分化过程中形成，并经胰岛素 刺激而分泌。循环中脂联素的浓度高达（５００～３００００）“ｇ／ Ｌ，约占血浆蛋白总量的０．Ｏｌ％，其分泌无昼夜节律，男性 低于女性，其水平与遗传因素有关，与体重指数、空腹血糖、 空腹胰岛素、甘油三酯呈负相关，与高密度脂蛋白和胰岛素 敏感性呈正相关。脂联索的相对分子质量３０×１０３，由２４４ 个氨基酸组成，包括氨基端的一个分泌信号序列，一个小的 非螺旋区，・段２２个胶原样的重复序列及羧基端一个球形 结构域。球状结构域部分较全长形式的脂联素有更广泛的 生物学活性，但只有全长型的脂联素能抑制肝细胞糖原异 生和葡萄糖释放，， 脂联素可以降低餐后血清游离脂肪酸和增强肝细胞 对胰岛素的敏感性而抑制肝葡萄糖输出“，还可抑制ＴＮＦ 一０【通路增强胰岛素ＰＩ一３Ｋ通路，增强胰岛素的敏感 性ｏ“。１３细胞是脂联素直接作用的靶细胞，脂联素对Ｂ细 胞的作用强弱取决于血清脂联素浓度和Ｂ细胞上脂联素 受体的多少∽Ｊ。其次，脂联素通过对内皮细胞的直接效 应抗动脉粥样硬化，抑制单核细胞对内皮细胞的粘附、粒 细胞的分化、巨噬细胞因子的产生和细胞吞噬作用，可下 调Ａ型清道夫受体基因的表达，减少胆固醇酯的聚集，抑

第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱

第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱(P l a s m a L i p o p r o t e i n s a n d I t s M e t a b o l i c D i s o r d e r)第一节血浆脂蛋白及其代谢脂类包括血浆脂类简称血脂●总胆固醇(TC)●游离胆固醇(FC)●胆固醇酯 (CE)●磷脂(PL)●甘油三酯(TG)●游离脂肪酸(FFA)●糖酯等外源性食物脂类内源性肝合成的脂类及脂肪组织血浆脂质总量:4.0～7.0g/L●血浆脂蛋白定义：血浆脂蛋白(l i p o p r o t e i n,L P)：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。

是血浆脂类的主要存在形式与运输形式.脂类+载脂蛋白脂蛋白●血浆脂蛋白结构：大致为球形颗粒，由两大部分组成:即疏水性的内核和亲水性的外壳。

内核由不同量的CE与TG组成，表层由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中。

幻灯片8●一、血浆脂蛋白分类：超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。

电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同,利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。

超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系- - 前-前-和前之间●定义：脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)●种类：按1972年Alaupovic建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为ApoA、B、C、D、E、F、G、H、J等。

由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。

●功能：1、稳定脂蛋白结构功能2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性3、识别脂蛋白受体功能四、脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。

迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDL受体、清道夫受体、VLDL受体。

动脉硬化机制ppt课件


4. HDL抑制血小板聚集
前列环素（PGI2）由血管内皮细 胞合成释放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加PGI2的合成。
氧化型HDL在AS发生中的作用 ①从细胞中转运胆固醇能力显著降低 ②可促使血管平滑肌细胞增殖。
③损伤血管内皮
将氧化型HDL与人主动脉内皮细 胞共同孵育48h后，出现细胞萎缩、核 固缩、核碎裂等凋亡现象。
ox-LDL致AS的机制 ①经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取， 使巨噬细胞转变为泡沫细胞; ②对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;
③促使单核细胞对内皮细胞的粘 附，并促使其向巨噬细胞转化;
④直接引起血小板的聚集，促进 血栓的形成。
⑤促使血管平滑肌细胞迁移和增殖
⑥刺激巨噬细胞释放多种细胞因子如 白细胞介素-1和肿瘤坏死因子
成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、 增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、 弹力蛋白等）。
二、AS发病机制的学说
脂质浸润学说 AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的 脂质主要来源于低密度脂蛋白。
血栓形成学说 当动脉内皮损伤时，血小板聚集于 损伤部位，与白细胞一起形成血栓。
损伤反应学说 内皮细胞损伤
LP(a)致AS的机制可能是:
①LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合， 抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促 使血液凝固性增加和血栓形成;
②进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚 糖结合，形成的复合物被巨噬细胞 和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。
氧化型LP(a)分子更易于沉积 于血管壁，被巨噬细胞吞噬后形成 泡沫细胞。
大量研究结果证明，在体内有oxLDL 的存在： ①在家兔和人的AS斑块中提取的脂蛋 白成份含有oxLDL;
②应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的 抗体证实AS在的动脉壁中存在oxLDL， 而正常动脉壁不存在;
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清道夫受体A基因的表达和调控研究进展(一)摘要A类清道夫受体（SR-A）的表达具有巨噬细胞特异性，这与SR-A启动子上的PU.1/Spi-1识别位点有关。

SR-1具有广泛的配体的结合活性，在机体的防御、细胞粘附及信息转导等过程中起重要作用，对修饰脂蛋白的介导、内吞可能是动脉粥样硬化斑块形成的重要原因。

关键词清道夫受体A；基因表达调控清道夫受体A（scavengerreceptorA,SR-A）是一类主要存在于巨噬细胞表面的膜糖蛋白，又称为巨噬细胞清道夫受体（macrophagescavengerreceptor,MSR）。

大量研究表明，SR-A具有广泛的配体结合活性，能结合和内吞多种多聚大分子化合物如修饰脂蛋白、马来酰牛血清白蛋白（maleylatedbovineserumalbumin,M-BSA）、多聚次黄苷酸、丝氨酸磷脂及一些多糖和细菌脂多糖等，参与机体的防御、细胞粘附及信息转导等多种生理过程1]。

SR对修饰性脂蛋白如乙酰化LDL（AcetylatelDL,AcLDL）、氧化LDL（oxidativeLDL,oxLDL）的介导、内吞和降解，由于缺乏LDL受体样精确的下调功能，致使细胞能不断地摄取修饰脂蛋白，大量胆固醇在细胞内积聚形成泡沫细胞，在动脉粥样硬化斑块（AS）的发生发展中起着相当重要的作用，因此对SR-A基因表达调控及其功能的深入研究将有可能为AS研究提供新的思路。

1SR-A基因结构SR-A包括Ⅰ型和Ⅱ型（SR-AⅠ和SR-AⅡ），是最早被分离纯化和克隆的清道夫受体，人SR-A 基因定位于8号染色体上，长大约80kb，由11个外显子和10个内含子组成2]。

Ⅰ、Ⅱ型SR-AcDNA是由同一基因编码，按不同的剪切方式产生的。

人SR-RⅠ和SR-AⅡcDNA分别含1353bp、1074bp开放阅读框，各自编码451和358个氨基酸的蛋白质。

外显子1编码5’端非翻译区，外显子2编码细胞质区，外显子3编码转膜区，外显子4和5编码α-螺旋卷曲螺旋区，6～8外显子编码胶原区。

第9外显子编码Ⅱ型、第10、11外显子编码Ⅰ型清道夫受体的C-末端。

目前已克隆出的4种哺乳动物（小鼠、牛、兔、人）SR-A各区序列具有高度保守性，SR-AⅠ的氨基酸序列同源性达64%～81%，SR-AⅡ氨基酸序列同源性达60%～84%，这些保守序列与结构和功能的关系尚不清楚。

α-螺旋区与功能性三聚体形成有关；序列分析及类比、突变等研究都强烈提示SR-A的正电荷胶原区是多聚阴离子配体的结合位点，缺少胶原区的SR-A则能防止配体的结合。

将牛SR-A的胶原区内赖氨酸突变为丙氨酸，发现单独337位赖氨酸或327-334和340位赖氨酸的突变能减少AcLDL和oxLDL的结合和内吞1]，说明SR-A的胶原蛋白域不仅是结合配体所需要的，而且也是其配体大多数为多聚阴离子化合物的主要原因。

Ⅵ区又称为SRCR区（scavengerreceptorcysteinrich,SRCR），其作用仍不甚清楚，但许多含SRCR区的哺乳动物蛋白间接或直接与机体防御功能。

1.Ⅱ型的主要区别在于Ⅱ型缺乏富含半胱氨酸的Ⅵ区，而被6～17个C-末端氨基酸残基所取代。

尽管C-端截短了，但Ⅱ型仍有高度的亲和性和广泛的配体结合活性，与Ⅰ型无明显差异。

因此认为SRCR区（即Ⅵ区）对SR的结合活性和特异性并不是必须的。

两型SR-A结构上的差异是否会有功能的不同，目前仍不清楚。

2SR-A基因的表达及分布SR-A主要存在于不同组织和器官的巨噬细胞上，尤其是枯否氏细胞和脾淋巴结的巨噬细胞上2]，在肝窦内皮细胞、成纤维细胞和某些平滑肌细胞亦有表达4]，而在血管内皮细胞不表达5，6]。

免疫电镜结果显示，SR-A主要分布于巨噬细胞表面、囊泡和核小体上。

两型SR-A 可在不同组织器官的巨噬细胞上共表达，但表达量不同。

SR-A在单核巨噬细胞的表达调控有赖于巨噬细胞分化阶段，是巨噬细胞分化成熟的标志之一7]。

Geng等人8]用RT-PCR和免疫印迹及荧光激活细胞分选仪（fluorescence-activatedcellsorter,FACS）研究了两型SR-A在不同类型细胞表达特点，发现在单核细胞两型SR-AmRNA、蛋白质均低，但在单核细胞向巨噬细胞的分化过程中，伴随Ⅰ型SR快速选择性升高，这种高水平表达维持到单核源性巨噬细胞变成充满胆固醇脂质的泡沫细胞为止，Ⅱ型SR-AmRNA无明显改变。

提示Ⅰ型SR-A在单核细胞向巨噬细胞分化及巨噬细胞赂泡沫细胞的转化过程中均起着相当重要的作用。

血管内皮细胞有清道夫受体活性，但研究表明原代培养的兔静脉和牛主动脉内皮细胞上无SR-AⅠ、SR-AⅡ受体mRNA表达，用PMA诱导亦不能增加SR-A的表达和AcLDL的摄入，提示血管内皮细胞表面缺乏SR-A活性，其对修饰脂蛋白的摄入可能通过其它类型SR途径实现的6]。

某些SMC株可能存在不同水平的SR受体活性，用PMA处理的SMC对AcLDL的降解增加大约5倍，荧光分选法发现从喂高脂高胆固醇饲料的兔主动脉分离的SMC对AcLDL降解水平明显升高，提示AS斑块来源的SMC，其生物学特性就其SR活性而言是不同的，可能是某些生长因子能刺激SR表达，如果这些刺激因子是来源于巨噬细胞源性泡沫细胞，这就可以解释为何斑块中SMC源性泡沫细胞形成迟于巨噬细胞源性泡沫细胞4]。

Bickel等人5]从新西兰兔主动脉SMC克隆出的SR与鼠、人、牛SR-AⅠ或Ⅱ比较，其cDNA及氨基酸水平的同源性均在70%以上。

提示SMC上的SR-A受体活性可能是SMC源性泡沫细胞形成的主要原因。

3清道夫受体基因调控元件与表达调控在细胞培养体系中，发现许多因素可影响SR的活性或基因表达，如佛波酯、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、血小板分泌产物等能促进SR-A表达、内毒素、肿瘤坏死因子、γ-干扰素等可使SR-A表达下调。

但不同的因子SR-A表达调控机制不同，这可能与作用于SR-A基因不同调节元件有关。

Moulton9]等人将人和牛SR-A启动子序列-696～+46和-814～+46分别转到不同的细胞内，检测其对荧光素酶活性的影响，结果表明，在THP-1、P388D1和U937等巨噬细胞样细胞中，荧光素酶活性明显增加，而在HeLa细胞等非巨噬细胞样细胞中，荧光素酶活性较低。

提示SR-A翻译起始区上游序列具有巨噬细胞特异性。

通过基因转染、DNaseⅠ足迹分析、直接点突变等方法已明确了SR-A基因启动子有3个功能性顺式作用调节区，即启动子区、增强子区、抑制子区10]。

SR-A启动子位于主要转录起始位点上游的-245～+46之间，包含两个转录因子结合区9]。

一是PU.1/Spi-1转录因子结合区。

PU.1/Spi-1是一种ets区转录因子，PU.1中心识别基序（corerecognitionmotif）存在于大多数巨噬细胞及B细胞特异性表达的基因启动子上，如免疫球蛋白κ和λ基因及免疫球蛋白J链基因、CD11a、CD11c、巨噬细胞炎症蛋白-α等，PU.1/Spi-1能有效地介导SR-A的细胞特异性表达。

提示SR-A启动子上PU.1/Spi-1识别位点与SR-A基因的巨噬细胞特异性表达有关。

二是一个ets区蛋白复合物结合位点，可与AP-1基因家族蛋白（如c-Jun、JunB蛋白等）有高度亲和性，能形成三重复合物，这些蛋白质能共同促进SR-A 的表达7]。

序列分析表明SR-A基因启动子区缺乏通常的TATA盒，只是在SR-AcDNA的5’端翻译起始区上游-18～-37bp间有两个TATA样序列；没有LDL受体启动子的CCAAT盒；在SR-A的启动子区也没有发现类似LDL受体基因受固醇调节的固醇类反应元件序列，这一结果与清道夫受体活性一致，不受胆固醇调节，使脂质易于在细胞内集聚形成泡沫细胞2]。

SR-A增强子区位于-4.1～-4.8kb〔9，10〕，是PMA诱导SR-A表达必需的区域。

PMA对SR的转录激活作用是由AP-1和ets区转录因子分别结合到启动子和增强子区所介导的7]。

SR-A抑制子区位于-4.8～-6.5kb处，可抑制70%～80%的SR-A启动子活性，能抑制未分化THP-1细胞向巨噬细胞的分化。

抑制区的缺失，可使TPA诱导的SR-A表达水平明显增加，与疱疹病毒的胸苷酸激酶启动子共同组成的片段能抑制TPA诱导的加强反应。

在-592～－570和-424～－402之间各有一个23bp的颠倒重复序列，这个重复序列中含有一段GGGATTA-CA序列，与介导白介素-2基因在T淋巴细胞特异表达的T细胞元件GGGPuTTT(C/A)A高度同源2]。

这3个顺式作用元件中都含有AP-1基因家族成员蛋白的保守结合序列（TGA（G/C）TCA），同时，在增强子及抑制子区还含有ets区转录因子的结合序列。

c-Jun、est2和组成型ras的共同表达，可协同增加含SR-A基因3个调节元件的片段的转录效率，提示SR-A的转录是ras、AP-1和ets区蛋白有关的信号转导通路密切相关的11]。

Horvai等人10]的研究表达，291bp 的SR-A启动子近端区域加上400bp的位于基因上游的增强子元件，在转基因小鼠中能驱动人生长激素受体基因在巨噬细胞的特异表达，在其它组织器官如脾、肠组织只有少量表达，甚至不表达，PU.1结合位点的突变则严重影响转基因的表达，这一转基因动物实验进一步证明SR-A启动子和增强子具有巨噬细胞特异性，PU.1结合位点是维持SR-A启动子活性及组织细胞特异性所必需的。

因此，利用该基因的启动子和增强子可能建立巨噬细胞特异性转基因动物，这对研究某个特定基因对巨噬细胞功能的影响具有重要的应用价值。

由于巨噬细胞SR-A基因是一类单核细胞向巨噬细胞分化过程中上调的有代表性的基因，能在巨噬细胞特异性表达。

因此，转SR-A基因的细胞或动物也许能作为巨噬细胞分机机制研究有用的模型。

4清道夫受体的功能4.1清道夫受体与动脉粥样硬化的关系SR-A具有广泛的配体活性，与修饰脂蛋白AcLDL和oxLDL的高亲和性结合，可能是泡沫形成的主要原因。

转染SR-A受体基因后的CHO细胞胞浆内脂质集聚，能形成泡沫样细胞；SR-A 缺乏的小鼠腹腔巨噬细胞对AcLDL摄取减少80%，而对oxLDL的摄取只减少30%，提示SR-A 是AcLDL的主要代谢途径，而oxLDL只有一小部分是SR-A摄入的，大部分可能其它受体途径12，13]。

SR-A和LDL受体同时缺陷的小鼠与只有LDL受体缺乏的小鼠相比，主动脉AS 斑块面积减少40%14]。

这些结果提示SR-A在动物AS斑块形成中起着重要的作用。

免疫组化结果在显示不同阶段的人主动脉或冠脉粥样硬化斑块中均能检测到抗清道夫受体抗体的阳性细胞。