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醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用
张莉芳
【期刊名称】《中国现代药物应用》
【年(卷),期】2012(006)011
【摘要】@@ 现代医学认为慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)发生、发展的基本机制是心室重塑,多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活,尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活是CHF的重要病理生理机制.醛固酮受体拮抗剂(Aldosterone Receptor Antagonists,ARA)成为继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体抑制剂后第三个能降低心力衰竭患者病死率的神经内分泌阻断药物[1].本文就ARA对CHF的作用以及ARA在CHF中的应用分述如下.
【总页数】2页(P66-67)
【作者】张莉芳
【作者单位】200435,上海市彭浦社区卫生服务中心
【正文语种】中文
【相关文献】
1.ACEI、ARB及醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中的应用 [J], 施仲伟
2.醛固酮受体拮抗剂在急性心肌梗死中的应用 [J], 陈露;戴军;陈纪林
3.慢性心力衰竭患者在应用血管紧张素受体阻断剂的同时加用醛固酮受体拮抗剂可逆转心室重构 [J], Sanderson;J.E.;黄欣
4.醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中应用的安全性 [J], 戴士鹏(综述);徐泽升(审
校)
5.醛固酮受体拮抗剂在糖尿病并发症中的应用 [J], 王霞娟
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·基础研究·醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的临床效果研究吴玲燕（平乡县人民医院，河北邢台 054500）【摘要】目的 研究醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰的临床效果。
方法 按照随机抽取的方式将舒张性心衰患者185例分为研究组（95例）和对照组（90例），对照组舒张性心衰患者均给予卡托普利、速尿、地高辛、倍他乐克等常规心衰治疗；研究组在对照组治疗基础上加用醛固酮受体拮抗剂治疗。
比较两组心功能指标包括左室舒张末期内径（LEVDD）、左室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）、左室缩短率（FS%）等，运动耐量，醛固酮水平。
结果 治疗后研究组与对照组舒张性心衰患者的LEVDD、LVEF、SV、FS%等心功能指标均有统计学差异，研究组指标更优，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究结果显示，研究组对照组患者6分钟步行测试结果分别为（486±4.2）、（401±3.7），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后研究组醛固酮水平（70.43±2.52）pg/mL、脑钠肽水平（58.72±5.31）pg/mL均高于对照组，对照组分别为（118±4.73）pg/mL、（134.3±7.81）pg/ml，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论 醛固酮受体拮抗剂治疗舒张性心衰可明显降低血浆脑钠肽水平和醛固酮含量，对多项心功能指标均有改善作用，值得临床推广使用。
【关键词】舒张性心衰；醛固酮受体拮抗剂；治疗【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.5.66.02Clinical effect of aldosterone receptor antagonist ondiastolic heart failureWU Ling-yan(Pingxiang County People's Hospital,Hebei Xingtai 054500,China)大量研究表明，血浆脑钠肽水平与醛固酮含量的变化可以显示心功能水平的改变[1]，指标越高，表示心功能越差，醛固酮与心衰的发生、发展密切相关[2]。
醛固酮受体拮抗剂治疗慢性心力衰竭的体会作者：钟雷苏德淳来源：《中国社区医师》2010年第26期案例分析患者,男,76岁,活动后胸闷,气促5年,近1个月加重。
既往高血压病史30年,糖尿病病史5年,2年前因急性前壁、前间壁心肌梗死曾于我院住院治疗,当时测LVEF 35%。
本次入院查体:BP 110/70 mm Hg,颈静脉无充盈,双下肺散在少量湿啰音,心界向左扩大,心率85次/分,律齐,心尖区有收缩期3/6级吹风样杂音,腹软,肝脾未触及,双下肢不肿。
实验室检查:血常规、肝肾功、血糖、血脂均正常,心脏彩超提示左心系统增大,LVEDd 66 mm,LAd43 mm,LVEF 30%,二尖瓣中度关闭不全。
给予冠心病二级预防,比索洛尔逐渐加量至5 mg/日,培哚普利4 mg/日的基础上,加用螺内酯20 mg/日,随访3个月,症状有所好转,复查心脏彩超LVEDd 64 mm,LAd 42 mm,LVEF 37%。
现代观念认为,慢性心力衰竭的发病机制中神经激素系统的变化占据十分重要的地位。
肾上腺儿茶酚胺的增多,产生心率增快,血管收缩,心肌β受体兴奋;肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)激活,相应增加的醛固酮使心肌、血管平滑肌、血管内皮细胞等发生一系列变化,即细胞和组织的重构。
心肌上ATⅡ通过各种途径刺激成纤维细胞转变为胶原纤维,促进心肌间质纤维化,同时降低血管内皮细胞分泌一氧化氮的能力,使血管扩张受影响。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是临床上常用的治疗慢性心力衰竭的药物,通过抑制RASS,可以降低机体甚至是靶器官微循环中醛固酮水平,具有降低外周血管阻力,减轻水钠负荷,增加心输出量,缓解心衰症状,降低死亡率,甚至可以逆转心肌肥厚,防止心室重构。
但是,长期应用ACEI 类药物时,会出现“醛固酮逃逸”现象,即ACEI使血管紧张素I(AI)升高,导致旁路合成血管紧张素Ⅱ(AⅡ),最终增加醛固酮的分泌。
醛固酮拮抗剂治疗慢性心力衰竭方面除了保钾、利尿的作用外,更有拮抗RASS的心脏毒性和间质增生作用,能够拮抗神经内分泌的作用,从而阻滞心室重构和延缓心衰进展。
醛固酮的生理功能概述醛固酮是一种主要由肾上腺产生的激素，它在机体中起着重要的生理调节作用。
醛固酮主要通过调节血压和电解质等平衡来维持体内的内环境稳定。
本文将重点介绍醛固酮的生理功能，并深入探讨其在血压调节、水盐平衡、抗炎反应等方面的作用。
血压调节醛固酮对血压调节起着重要的作用。
它通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节，促使肾上腺皮质释放醛固酮。
醛固酮在肾小管中起到抑制钠的排泄和钾的吸收的作用，从而增加体内钠和水分的重吸收，增加血容量，提高血压。
此外，醛固酮还通过抑制一氧化氮合酶的活性，减少一氧化氮的生成，从而收缩血管，增加外周阻力，进一步增加血压。
水盐平衡醛固酮在水盐平衡调节中也发挥着重要作用。
它通过对肾小管的作用，增加钠和水分的重吸收，减少钠的排泄，从而增加体内的钠储备，维持机体的水盐平衡。
此外，醛固酮还通过抑制醛固酮释放激素的释放，减少尿液的生成，进一步降低水分量，维持体内的血浆渗透压稳定。
抗炎反应除了在血压调节和水盐平衡方面的作用，醛固酮还具有抗炎反应的功能。
它通过抑制炎症介质的释放，调节免疫系统的功能，抑制炎症反应的发生。
研究发现，醛固酮可以通过调节炎症细胞的活性，减少炎症细胞的浸润，减轻炎症反应，起到抗炎作用。
这一发现为醛固酮在治疗炎症性疾病方面的应用提供了新的思路。
醛固酮受体与疾病醛固酮的生理功能主要通过与醛固酮受体（MR）的结合而实现。
醛固酮受体广泛分布于肾脏、心血管系统、免疫系统等多个组织中。
与醛固酮受体的结合可以调节多种基因的表达和信号通路的激活，从而影响相关生理过程。
高醛固酮血症与高血压高醛固酮血症是指体内醛固酮水平异常升高，常见于原发性醛固酮增多症和肾上腺皮质功能亢进症等疾病。
高醛固酮血症与高血压密切相关。
当醛固酮水平升高时，它会抑制肾小管中钠的排泄和钾的吸收，导致体内钠和水分的潴留，增加血容量，从而引起血压升高。
此外，在高醛固酮血症的状态下，醛固酮还通过直接或间接影响血管收缩剂和舒张剂的生成和释放，增加外周阻力，进一步升高血压。
醛固酮在心力衰竭过程中的作用及醛固酮受体拮抗剂的临床应用04级临床5班90401537 何萍，90401544 傅元豪，90401545 侯征，90401546 黄建林，90401547 宫一宸，90401550 王海智【Abstract】Aldosterone can promote cardiac dysfunction and aggravate congestive heart failure (CHF). Aldosterone Receptor Antagonist can provide incremental benefits when dealing with CHF by regulating cardiac function, improving nervous-humoral regulation and interfering myocyte remodeling. We will mainly discuss the production of Aldosterone, the function of Aldosterone in CHF and the clinical application of Aldosterone Receptor Antagonist.【摘要】醛固酮能促进心脏功能障碍和CHF恶化，醛固酮受体拮抗剂能调节上述反应，改善心脏泵血功能，调整神经-体液调节及干预心室重塑。
本文将对醛固酮的产生，醛固酮在心力衰竭过程中的作用以及醛固酮拮抗剂的临床应用作一个综述。
【关键词】醛固酮、心力衰竭、醛固酮受体拮抗剂1. 醛固酮的合成醛固酮是体内最重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。
主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶（aldosterone synthase, CYP11B2）利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。
近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。
心力衰竭药物治疗的新进展作者:黄峻(南京医科大学第一附属医院)1 慢性心衰药物临床研究的进展1.1 EMPHASIS-HF研究：醛固酮受体拮抗剂可以用于标准治疗后NYHAⅡ级患者EMPHASIS试验（依普利酮对轻度心衰患者住院和生存影响的研究,Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure,EMPHASIS-HF）研究入选2737例轻度心衰患者（NYHA Ⅰ～Ⅱ级），随机至依普利酮或安慰剂组。
所有患者均给予标准的抗心衰治疗。
结果表明，主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利酮组较之安慰剂组显著降低37％；此外，全因死亡率降低24％，全因住院率降低23％，因心衰住院率降低42％。
而且，亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其结果与整个研究完全一致。
由于上述结果是在该研究预定的中期评估中获得的，尤其是由于研究结果显示依普利酮的应用对患者产生“压倒性”的有益结果，该研究提前中止。
研究结果还表明，高钾血症的发生率较高，但两组并无统计学上的显著差异；因高钾血症住院或肾功能恶化的发生率两组也无显著差异。
醛固酮受体拮抗剂证据水平增强，适用范围扩大。
此前的研究(RALES、EPHESUS 试验)对象均为NYHAⅢ-Ⅳ级患者。
刚颁布的EMPHASIS试验主要复合终点或二级终点，整体研究结果或各亚组结果，均为阳性,试验验证了EMPHESUS的结果。
两个同样的研究，且均为设计良好的大样本随机对照试验，获得一致的结果，证据水平可以上升至A 级，从而确定了醛固酮受体拮抗剂与β受体阻滞剂（或ARB）同样的地位，即是一种肯定有效的药物，不仅能改善心衰患者症状，而且能够改善预后，降低全因病死率。
醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大。
EMPHASIS试验对象均为轻度心衰患者（NYHA Ⅰ～Ⅱ级，主要为Ⅱ级）。
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醛固酮受体拮抗剂的临床应用
1. 醛固酮的合成
醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。
主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现
独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先，发现心血管局部有肾素mRNA的
表达，并不受全身RAAS影响，尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l（ATl）与肾
脏细胞中的并不属同一类型。随后，在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶
编码基因（CYPH份），并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响
外 ，醛固酮的产生还受到很多因素的调节，如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮
素、氧自由基和肾上腺髓质素等，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受
体拮抗剂（ARB）均不能完全阻断醛固酮的产生，这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。
2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用
醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合，引起保钠排钾和
水钠储留。在心血管系统，MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮
激活后，在细胞核内形成了MR-MR的二聚体，二聚体和DNA上的激素反应元件（HRE）相
结合，诱导目标基因的转录，进而产生一系列生理反应。
2.1.钠水储留。
2.2.醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的舒张和收缩功
能产生不利影响。
AngII具有较强的致心肌纤维化作用，它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤
维细胞，引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II（AngII）受体，使AngII
效应增强，激活三磷酸肌醇（IPIII）途径，使c-fos, c-jun基因表达，胶原生成增多，导致心
肌纤维化。同时，在心肌纤维化过程中，醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用：一
方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成，另一方面醛固酮又可以增加组织血管
紧张素转换酶ACE活性，使AngII进一步增加，后者进一步增加醛固酮合成。同时，醛固酮
尚可使AT1受体上调，增加组织对AngII的结合，使AngII的生物学效应增强。
2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。
慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶（NADPH）的表达，促进超氧负离子的产生，超
2
氧负离子通过一氧化氮（NO）降低内皮功能，促进炎症反应。醛固酮能促进巨噬细胞的氧
化应激和动脉粥样硬化病变的发展。
动物实验证实醛固酮能引起冠状动脉血管周围炎症反应，诱导血管周围纤维化的发生，
同时伴随炎症介质如细胞赫附分子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和肿瘤
坏死因子（TNF）a之mRNA的表达增加，类似研究表明醛固酮诱导严重冠状动脉炎症损伤
前已有环氧化酶-2、MCP-1和骨桥蛋白mRNA的表达增加，醛固酮可增加基质金属蛋白酶
（MMPs）活性，MMPs（如MMPs-3，MMPs-9）可降解细胞外基质，心肌MMPs和其组织
抑制剂TIMPs之间的失衡导致胶原沉积，不良基质重构和反应性间质纤维化。
2.4.导致心室肥大醛固酮作用于心肌细胞，引起钙内流增加，通过钙调蛋白最终招致心肌细
胞肥大。醛固酮除作用于心肌外，还作用于非心肌细胞。醛固酮可经p38MAPK（丝裂原激
活的蛋白激酶）和MR上调心肌细胞结缔组织生长因子（CTGF）表达，从而参与心肌的纤
维化。
2.5.诱发心律失常和心力衰竭醛固酮对心脏的电生理的干预表现为使钙内流增加，钠内流增
加，钠-氢交换增加，使钠-钾泵功能下降，动作电位时间延长。
3. 醛固酮受体拮抗剂的临床应用
心力衰竭防治的病理生理基础为防治原发病及消除原因，改善心脏泵血功能，调整神
经-体液调节及干预心室重塑，替代严重衰竭的心脏。前面讨论了醛固酮促进心脏功能障碍
和CHF恶化的作用，醛固酮受体拮抗剂能调节上述反应，改善心脏泵血功能，调整神经-
体液调节及干预心室重塑。
螺内酯（Spironolactone）是一种非选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，在上世纪70
年代后期开始被临床普遍用于治疗HF的水肿状态，但1999年有研究这提出Spironolactone在
多项临床实验研究中可使CHF患者的病死率下降。Spironolactone治疗HF的机制包括①利尿
作用；②减少胶原合成，减轻血管壁和心肌纤维化；③减少心肌梗死后胶原在非梗死区域的
沉积，逆转心室重构；④外源性醛固酮降低ACEI的器官保护效应，通过炎症前效应加重心
脏和肾脏损害，而Spironolactone能减轻蛋白尿，减少组织的炎症损伤；⑤ 抑制心脏摄取醛
固酮，Spironolactone长期治疗后，HF患者主动脉根部和冠状窦部位的醛固酮水平无明显差
异。依普利酮（Eplerenone）是一种选择性醛固酮受体拮抗剂，其与螺内酯的结构不同之处
在于Eplerenone在C-17部位的内酯基被甲酯基取代，因此，Eplerenone与MR的亲和力下降
10-20倍，抗雄激素和孕激素的作用都很小。
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目前，对于醛固酮受体拮抗剂临床应用的了解主要来源于RALES（Randomize Aldacton
Evaluation Study, RALES）与EPHESUS（Eplerenone Post – Acute Myocardial Infarction Heart
Failure Efficacy and Survival Study, EPHESUS）两个临床试验。RALES试验评价了醛固酮受
体拮抗剂对严格的心衰患者的发病率与病死率的作用。试验结果显示长期小剂量口服螺内酯
可使心衰患者的病死率下降30%，猝死降低29%，心衰恶化住院降低了35%，并显示合用
β-blocker获益更大。不良反应方面，在严密监测下与对照组相比严重高血钾的发生率增加
1%，男性乳房发育在螺内酯组增加10%。EPHESUS试验评价了Eplerenone对于心肌梗死后
心衰的作用。结果显示，Eplerenone使总病死率下降15%，心血管病死率下降17%，病死率
下降主要源于心源性猝死的发生率下降了21%，严重高血钾的发生率增加了16%，而低血钾
的发生率下降了47%。
无论RALES还是EPHESUS，都是在ACEI、ARB、β-blocker等药物治疗的基础上接受醛
固酮受体拮抗剂试验。在联合药物治疗中必然会涉及更多的问题。目前这方面的研究证实螺
内酯可以与β-blocker、ACEI或ARB联用治疗严重的心衰患者。心肌梗死后患有心衰的患者
使用Eplerenone与ACEI或ARB、β-blocker联用效果较好。醛固酮受体拮抗剂的更好利用还有
待进一步研究。
