嗜铬细胞瘤的临床诊治_宁光

专题笔谈内分泌性高血压

作者单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科上海市内分泌代谢研究所上海市内分泌代谢病临床医学中心,上海200025电子信箱:guangning@medmai.lcom.cn文章编号:1005-2194(2009)10-0882-02嗜铬细胞瘤的临床诊治宁 光中图分类号:R5 文献标志码:A 宁光,长江特聘教授、博士生导师。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科主任、上海市内分泌代谢病临床医学中心主任、上海市内分泌代谢研究所所长和中科院上海生科院健康研究所副所长。兼任中华医学会内分泌分会主任委员、5中华内分泌代谢杂志6副总编、Jour-nalofDiabetes共同主编、5中国实用内科杂志6、5上海医学6和5上海交通大学学报(医学版)6副主编。主要从事内分泌代谢病临床工作。曾获国家科技进步二等奖。至今发表论文400余篇,其中SCI收录80余篇。提要:嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤。目前,用高效液相色谱法(HPLC)-ED测定间羟甲肾上腺素类物质(MNs)是嗜铬细胞瘤的首选生化诊断,而CT、MRI和PET皆可用于嗜铬细胞瘤的定位诊断,但邻碘苯甲基胍(123I-MIBG)是更为特异的定位诊断方法。基因筛查已被推荐在嗜铬细胞瘤患者中进行。手术仍是最佳的治疗选择。关键词:嗜铬细胞瘤;间羟甲肾上腺素类物质;123I标记的邻碘苯甲基胍;基因突变Thediagnosisandtherapyofpheochromacytoma. NINGGuang.ShanghaiClinicalCenterforEndocrineandMet-abolicDiseases,DepartmentofEndocrineandMetabolism,RuijinHospitalaffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,ChinaSummary:Thedefinitionofpheochromacytomaisthetumorderivedfromtheadrenalchromaffincellexcessiveprodu-cingcatecholamines.Untilnow,theurineandplasmameta-nephrines(MNs)determinedbyHPLC-EDisconsideredasthefirstchoiceforthebiochemicaldiagnosisofpheochromacytoma.Accordingtotheclinicalpathway,thelocationofpheochromo-cytomaisdeterminedbyimagingmethodsincludingCT,MRIandPET,however,123I-MIBGisamorespecificmethodforlo-cationofthetumor.ThecandidategenesscreeningincludingRET,VHL,SDHD,SDHBandNF1havebeenrecommended.Thesurgerytoremovethetumoristhefirstchoiceforcuringofpheochromacytoma.Keywords:pheochromacytoma;metanephrines;123I-MIBG;genemutation1896年,病理学家Manasse发现一种发生于肾上腺髓质的肿瘤细胞可被铬盐染为深棕色,故命名为/嗜铬细胞瘤0(chromaffintumors);1912年Pick将希腊文的黑色(phaios)、颜色(chroma)和细胞(kytos)合成为一个新的单词Pheochromacytoma,并沿用至今,但中文翻译仍为/嗜铬细胞瘤0[1]。2004年WHO给嗜铬细胞瘤一规范化的定义,即起源于肾上腺产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤。同时将肾上腺外交感或副交感神经节的肿瘤统一命名为肾上腺外副神经节瘤。2007年/首届国际嗜铬细胞瘤研讨会0发布有关嗜铬细胞瘤诊治的共识,进一步明确了嗜铬细胞瘤临床诊治规范[2]。1 嗜铬细胞瘤的生化诊断早在20世纪50年代尿去甲肾上腺素和肾上腺素及其代谢产物尿香草扁桃酸(VMA)测定即用于临床诊断,当然以上物质亦可采用血液标本测定,且随着方法学的进展,其诊断符合率亦明显提高,如用高效液相色谱法(HPLC)等方法,诊断符合率可达70%。同时利用各种激发试验还可提高其诊断符合率,但是仍不能满足临床需求。间羟甲肾上腺素类物质(MNs)是儿茶酚胺的代谢产物,较儿茶酚胺更加稳定,与儿茶酚胺的刺激性分泌无关,因此血浆和尿液MNs的诊断敏感性和特异性优于儿茶酚胺的测定,而且MNs不仅能反映肿瘤细胞产生的游离代谢产物,而且不受肾功能的影响,目前已替代儿茶酚胺测定而成为嗜铬细胞瘤生化诊断的首选。国内上海交通大学医学院附属瑞金医院已建立血尿MNs的HPLC测定方法并用于临床,证实其特异性和敏感性皆优于儿茶酚胺测定,结合123I标记的邻碘苯甲基胍(123I-MIBG),其诊断符合率可达100%。根据882ChineseJournalofPracticalInternalMedicine Oct.2009Vo.l29No.10上海交通大学医学院附属瑞金医院资料,血间羟甲肾上腺素(MN)的正常值范围在(21814?1614)pmol/L,而血间羟去甲肾上腺素为(36015?2316)pmol/L。而在嗜铬细胞瘤患者两者分别达(538910?15219)ng/L和(37266619?341011)pmol/L[3]。一般情况下,若MN高于正常参考值的4倍以上,嗜铬细胞瘤的诊断即可明确。通常,生化诊断时应首先保证最佳的敏感性,其次考虑特异性,以免漏诊。同时应避免情绪和药物的干扰,采血时患者应平卧位。由于MNs的特异性和敏感性已非常好,目前不再推荐各种激发试验作为嗜铬细胞瘤的诊断指标。2 嗜铬细胞瘤的定位诊断必须强调,根据嗜铬细胞瘤的诊断流程,定位诊断应在生化诊断之后,但由于影像学诊断方法的普及和简便,常常在生化诊断之前或同时进行了影像学诊断,因此肾上腺意外瘤亦明显增多。在影像学定位诊断中,B超可作为筛选指标但不能作为确诊指标,CT和MRI可作为首选的定位诊断方法,应先检查好发部位(腹腔和盆腔),继而检查其他部位,但必须指出,从理论上,任何有神经节的部位皆会有发生嗜铬细胞瘤的可能性,因此,功能性的显像更为重要。123I-MIBG是特异性最高的功能性显像方法,其最大的优势是在于可区分嗜铬细胞瘤和其他占位性病灶,可发现肾上腺外病灶及多发性和转移性嗜铬细胞瘤。正电子发射体层摄影术(PET)是一新型的定位方法,而且亦可全身定位,尤其是PET-CT更具优势,18F标记的脱氧葡萄糖法的特异性相对较差,不能与其他类型占位或炎症区分,相对特异性较强的6-18F-L-多巴、18F-二羟基苯丙氨酸、11C甲基羟辛弗和11C肾上腺素等核素标记在临床中使用并不广泛,因而,PET或PET-CT并不作为嗜铬细胞瘤定位的首选,但在随访患者时可选用。3 嗜铬细胞瘤的基因检测以往认为10%的嗜铬细胞瘤为遗传性嗜铬细胞瘤,但新近的研究认为遗传性嗜铬细胞瘤远高于此,上海交通大学医学院附属瑞金医院研究证实,在散发性嗜铬细胞瘤中遗传性嗜铬细胞瘤的比例约为12%[4]。因此,对嗜铬细胞瘤进行常规的基因筛查尤为必要。常见的致嗜铬细胞瘤的基因包括:RET、VHL、SDHD、SDHB和NF1。但由于基因筛查对实验室的要求高且费用亦高,因而不建议在所有嗜铬细胞瘤中进行,但在以下情况时须进行筛查:直系亲属中有嗜铬细胞瘤、同时患有其他神经内分泌肿瘤、双侧嗜铬细胞瘤或多发嗜铬细胞瘤、肾上腺外副神经节瘤、恶性嗜铬细胞瘤、发病年龄较轻等。上海交通大学医学院附属瑞金医院开发了包含上述5个基因共87个位点的嗜铬细胞瘤基因突变检测芯片,并用于嗜铬细胞瘤筛查[5]。4 嗜铬细胞瘤的处理有赖于多学科群的合作。在上海交通大学医学院附属瑞金医院,组成了一个由内分泌科、泌尿外科、影像诊断科、麻醉科和病理科参加的学科群处理嗜铬细胞瘤,取得较好的临床效果。首先,围手术期的处理非常重要,因为儿茶酚胺长期分泌的原因,嗜铬细胞瘤发生高血压危象的可能性明显增加,所有嗜铬细胞瘤患者手术前必须进行适当药物治疗以阻断儿茶酚胺释放,上海交通大学医学院附属瑞金医院推荐使用A1受体阻滞剂甲磺酸多沙唑嗪控释片(可多华),每日4mg,根据血压可逐渐增至16mg,心动过速者可加B受体阻滞剂,但在使用B受体阻滞剂前需先使用A受体阻滞剂[6]。同时在手术前、手术中及手术后应进行容量扩充治疗[7]。嗜铬细胞瘤的治疗首选手术治疗。即可采用微创手术也可采用开放式手术。对于转移、浸润等不能手术者,可采用123I-MIBG大剂量放疗治疗。上海交通大学医学院附属瑞金医院发现恶性嗜铬细胞瘤者ERBB2表达明显增加[8]。因而,理论上,利用特异性的ERBB2抗体即赫赛定治疗是一可选的方法。参考文献[1]宁光.重视嗜铬细胞瘤临床规范、提高诊治和治疗水平[J].上海医学,2009,32(2):89.[2]PacakK,EisenhoferG,AhlmanH,eta.lPheochromocytoma:Recommandationsforclinicalpracticefromthefirstinternationalsymposium[J].NatClinPractEndocrinolMetab,2007,3:92-102.[3]姜蕾,王卫庆,张军妮,等.高效液相色谱电化学法测定削减甲肾上腺素类物质方法的建立及临床应用[J].中华内分泌代谢杂志,2004,20(6):561-563.[4]袁文祺,王卫庆.遗传性嗜铬细胞瘤的基因筛查策略[J].上海医学,2009,32(2):151-153.[5]武多娇,周晓鸥,高平进,等.基因芯片在嗜铬细胞瘤患者基因突变检测中的作用[J].上海医学,2009,32(2):98-101.[6]祝宇,王卫庆,吴瑜璇,等.多沙唑嗪控释片在嗜铬细胞瘤术前准备应用的初步报告[J].现代泌尿外科杂志,2007,12(2):83-84.[7]于布为.麻醉学的进步与嗜铬细胞瘤的手术治疗[J].上海医学,2009,32(2):92-93.[8]YuanW,WangW,CuiB,eta.lOverexpressionofERBB-2wasmorefrequentlydetectedinmalignantthanbenignpheochromocy-tomasbymultiplexligation-dependentprobeamplificationandim-muno-histochemistry[J].EndocrineRelatedCancer,2008,15(1):343-350.2009-07-12收稿 本文编辑:颜廷梅8832009年10月第29卷第10期 中国实用内科杂志