重症急性胰腺大鼠肾损伤的病理生理变化

急性腎損傷之病理生理學與生物標記(Biomarker)之最新進展 李柏葒、郭錦輯、高芷華 急性腎損傷是在臨床上常常會遇到的問題。傳統上可依照其病因區分為腎前(pre-renal)，腎因(intrinsic)，以及腎後型(post-renal)腎損傷。三者之中，腎前與腎因型腎損傷可為因果關係，亦可同時並存。近年來腎因型腎損傷已成為住院病人最常見的急性腎損傷，儘管醫學不斷在進步，有越來越多的支持系統可幫助醫師照顧病患，但在急性腎損傷病人的預後卻沒有明顯的改善，這主要是受限於缺乏敏感且快速的診斷指標以及對於急性腎損傷時的細胞和分子機轉不夠瞭解所致。在此介紹缺血性急性腎損傷及敗血性急性腎損傷，這兩種急性腎損傷是在重症病患最常見，希望藉由對病理生理機轉的瞭解， 讓臨床醫師瞭解早期診斷早期治療的重要性，以及重症透析觀念的建立。

急性腎損傷之病理生理學 缺血性急性腎損傷 缺血(ischemia)是臨床上最常見造成急性腎損傷的原因，其病理生理學包含了腎小管上皮細胞的受損、血管內皮細胞的功能異常以及發炎反應。 氧氣的缺乏會導致細胞內的腺嘌呤核甘三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)被迅速分解，使得細胞內鈣離子濃度上升，同時產生次黃嘌呤(hypoxanthine)。鈣離子可以活化下游的分解酵素對細胞骨架和細胞膜造成傷害；次黃嘌呤則是在組織再灌流(reperfusion)時，經由酵素分解為黃嘌呤(xanthine)，此過程會產生大量的過氧化氫(hydrogen peroxide)及氫氣自由基(hydroxyl radical)。此外，腎小管細胞的誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitrogen synthase, iNOS)在缺氧時表現會增加，一氧化氮(nitric oxide, NO)產生後會與細胞內的超氧化物(superoxide)交互作用產生過氧硝酸根化合物(peroxynitrite)，這些活性氧分子(reactive oxygen species)可藉由氧化蛋白質，使脂質過氧化(peroxidation)，破壞脫氧核醣核酸(DNA)，誘發細胞計畫性凋亡(apoptosis)，對腎小管細胞造成傷害。目前有許多研究都在針對如何減少氧化損傷(oxidant injury)以期能夠降低腎臟所受到的傷害，edaravone及apotransferrin可抑制自由基與螯合具有還原活性之游離鐵，其在人類急性腎損傷的角色目前仍在研究中。 腺嘌呤核甘三磷酸被用罄後會造成細胞骨架的破壞，刷狀緣(brush border)會脫落或是內化，細胞間之緊密接合(tight junction)和黏著接合(adherens junction)消失，細胞極性(polarity)喪失。鈉鉀幫浦(Na+-K+ ATPase)會由基底膜(basolateral membrane)移開，導致近端腎小管對鈉的再吸收能力下降，鈉離子排除分率上升。受到傷害的腎小管細胞有可能存活或是死亡，這些死掉的細胞可以是細胞計畫性凋亡或非計畫性凋亡(necrosis)，掉落到管腔中後形成圓柱體(cast)，將管腔塞住，使得腎絲球過濾液從細胞與細胞間的鬆散間隙回流(back-leak)到腎臟間質(interstitial)，造成腎絲球過濾率持續下降。存活的上皮細胞具有卓越的再生能力，當腎臟開始進行修復，細胞會進行去分化(dedifferentiation)、細胞增生(proliferation)和再分化(differentiation)，細胞極性重新建立，腎功能開始恢復，病人的尿量增加，進入利尿期(diuretic phase)。 近年來越來越多的研究顯示血管內皮細胞的受損在許多疾病都佔有重要角色，血管內皮已被視為一種獨特的器官，可以是發炎反應的來源也可以是其攻擊目標。腎臟的血管受到傷害後自我調控的功能會受到影響，造成腎臟內血流分佈的改變，即使在再灌流後，由於血管持續收縮，組織會一直處在缺氧的狀態，這種情形在皮質髓質交界處最為明顯。在正常生理情況下，髓質外部原本就是處在相對低氧，但此處細胞代謝活性與能量需求卻偏高，因此在血流減少時傷害也就特別嚴重。此外，微循環的充血也會影響腎臟血流，內皮細胞受損後會變的腫脹(swelling)、呈現發泡狀(blebbing)、凋亡(death)、甚至從血管壁剝離，造成血管管徑狹窄。內皮細胞表面的黏附分子(adhesion molecules)像是第一型細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、戊型選擇素(E-selectin)等的表現會增加，促進白血球和內皮細胞的交互作用，聚集的白血球對血管造成阻塞，同時引起免疫反應造成內皮細胞功能異常。 發炎反應亦是缺血性急性腎損傷的主要病理機轉，由血管內皮引起的發炎反應會經由其他細胞所分泌的因子而加強，這些細胞包含了腎小管上皮細胞、樹突細胞(dendritic cell)以及白血球。這些細胞會分泌致炎性細胞激素(proinflammatory cytokines)與化學激素(chemokine)包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、細胞間素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、第六型細胞間素(interleukin-6, IL-6)、第八型細胞間素(interleukin-8, IL-8)和第一型單核球趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1)對腎臟造成傷害。由來自骨髓和腎臟的細胞之間的交通，以及天然免疫(innate immunity)與獲得性免疫(adaptive immunity)的交互作用，構成了腎損傷時複雜的發炎反應。 就臨床的角度來看，缺血性腎損傷可以分為五個時期，分別為(1) 腎前期(prerenal phase)、(2)初始期(initiation phase)、(3)擴展期(extension phase)、(4)維持期(maintenance phase)和(5)恢復期(recovery phase)。在腎前期，到腎臟的血流量減少造成功能下降，但細胞的完整性可藉由腎臟本身的調控機制來維持，如果血流量不足的狀況沒有獲得改善，細胞內的腺嘌呤核甘三磷酸被消耗掉後就會引起細胞功能異常，進入初始期，在初始期時若能及時診斷並處理，腎臟功能可以得到很好的恢復。腎小管上皮細胞和內皮細胞受到傷害後引起發炎反應，再加上血管調控機制受到影響造成組織持續缺氧，腎絲球過濾率繼續下降，此時就是擴展期。到了維持期，腎絲球過濾率達到最低點並在此低點維持一段時間，之後腎臟開始進行修復，進入恢復期，存活的細胞開始增生分化，腎臟功能開始改善。腎臟功能恢復的程度主要取決於一開始缺血的嚴重度，因此未來在這部分發展的重點應放在如何早期診斷早期治療，以期減少腎臟功能的下降。 敗血性急性腎損傷 敗血症是重症病人發生急性腎損傷的主要原因，儘管近年來在照護重症病人我們有越來越多的支持系統可供使用，但敗血性腎損傷的發生率和死亡率卻沒有明顯的下降，一個可能的原因就是缺乏對其病理生理機轉的瞭解。在以往的觀念，敗血性急性腎損傷都被歸類為腎前型腎損傷(pre-renal AKI)，這樣的發現主要是來自於對低動力型休克(hypodynamic shock)病人的觀察，但在臨床上大部分的敗血症病人其實是處在一高血流動力的狀態(hyperdynamic status)，這些病人是否適用腎前型腎損傷的概念是有待商榷的。Brenner在1990年曾經分析過八位重症病患，利用經皮穿刺導管到腎靜脈，藉由熱稀釋法(thermodilution)的方法測量腎臟的血流，結果發現在高血流動力狀態下的敗血症時，腎臟的血流並沒有下降但血管阻力(vascular resistance)是降低的。這是目前少數關於人類的研究。而在動物實驗中，實驗的結果隨動物的種類、測量的方法以及動物的血液動力學狀態有所不同。綜合分析(meta-analysis) 的結果顯示唯一和腎臟血流有相關的變數就是心輸出量(cardiac output)，即如果病人是處在高血流動力的狀態，腎臟的血流應是足夠或是增加的。一個可能的解釋是由於腎臟的血管擴張，尤其是當出球小動脈擴張的程度超過入球小動脈時，即使腎臟的血流量足夠或是增加，腎絲球過濾率仍然是下降的，在臨床上看到的就是病人的肌酸酐上升，尿量變少。 除了血液動力學的影響外，敗血症時所釋放出的眾多致炎性細胞激素、血管活性物質(vasoactive substance)等等也都在敗血性腎損傷中扮演一定的角色。像是在內毒素血症(endoxotemia)時，會促進細胞計畫性凋亡。此外，器官之間的交互影響也是敗血性急性腎損傷的可能原因之一，例如在急性呼吸窘迫症候群的病人，呼吸器使用保護性通氣策略(protective ventilatory strategy)的可保護腎臟減少傷害。由前述的介紹，我們可以知道敗血性腎損傷的機轉相當 複雜，尤其在高血流動力狀態的敗血症病人，並非以往所認定的腎前型腎損傷，而是以腎因型腎損傷為主，因此在臨床上照顧這樣的病人，重點應放在處理根本的問題，避免腎毒性藥物的使用，給予病人適量的水分維持病患的血行動力，避免過量的點滴補充造成病人體液過量，反而對腎功能的預後有害。

随着生活水平的提高和饮食结构的改变.尤其是饮酒量和高脂饮食的增加.胰腺疾病在全球范围内的发病率呈逐年增高趋势。

尤其是重症急性胰腺炎( SAP .发病快、病情复杂多变、并发症多.死亡率高.已成为严重影响人类生命健康的“杀手”.也是我国外科临床工作的难点和实验研究的热点。

重症急性胰腺炎(SAP是一个病情凶险的疾病.你能准确判断下面的描述吗？A. SAP是胰腺炎发展的一个阶段.可根据病人疾病的严重程度对该病作出准确诊断B. SAP属于消化内科疾病C. 防治SAP并发的多器官衰竭非常重要重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP )是一种病情凶险、并发症多的严重疾病.常并发脏器功能衰竭。

虽然SAP的治疗取得了一定的进展.但近年来文献报道SAP的死亡率仍达10%〜30%。

本文对重症急性胰腺炎的诊断和治疗作简单介绍。

一、SAP的诊断一般说,根据患者的病史、症状和体征以及血、尿淀粉酶检查.诊断急性胰腺炎的困难不大。

然而,如何及早地识别重型胰腺炎，至今仍缺乏较敏感的指标。

大多情况下SAP的诊断需结合临床判断指标，实验室检查和影像学检查综合分析作出判断。

1、临床判断标准(1)Ranson 评分：Ranson标准当评分在3分以上时.即为SAP同时发现Ranson评分与病死率有明显关系.3分以下的病死率为0.9 %.3 —4分为16% .5 —6分为40%.6分以上为100%。

正确率为69%。

Ranson预后指征和并发症死亡率之间的关系(2)Imrie 评分：是在Ranson评分基础上作的改良.3项或以上为重症。

Imrie临床标准（3）APACHEEAcute Physiology and Chronic HealthEvaluation ）评分系统：APACHE S分由Knaus于1981年提出.采用进入ICU24小时内最差值进行评分.并加上慢性健康评分.共34个参数.较为繁琐；1985年作者对其进行修改.采用12项急性生理指数.结合年龄因素.慢性健康评分和Glasgow昏迷评分.共15项.称为APACH E评分。

重症急性胰腺炎肺损伤大鼠NF-κB、ICAM-1的变化张全;李靖华;曹丽叶【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2008(048)007【摘要】Wistar大鼠72只随机分为重症急性胰腺炎(SAP)模型组、PDTC保护组、假手术组,每组24只.造模后3、6、12 h处死大鼠,测定各组肺组织内细胞核因子κB(NF-κB)结合活性、细胞间黏附分子1(ICAM-1)mRNA 表达量.结果SAP损伤后模型组肺组织内NF-κB活性较对照组明显增加,可于损伤后6 h达高峰,PDTC保护组NF-κB活性明显减弱;模型组于3 h ICAM-1mRNA表达量已开始升高,12 h表达量明显升高;PDTC保护组各时间点表达量均低于模型组,其中6、12 h与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05).认为NF-κB高水平激活直接或间接上调ICAM-1 mRNA表达量是引起急性坏死性胰腺炎合并肺损伤的重要原因.【总页数】2页(P42-43)【作者】张全;李靖华;曹丽叶【作者单位】河北大学附属医院,河北保定,071000;河北大学附属医院,河北保定,071000;河北大学附属医院,河北保定,071000【正文语种】中文【中图分类】R576【相关文献】1.重症急性胰腺炎肺损伤大鼠ICAM-1和LFA-1变化及丹参注射液的干预作用 [J], 杨学良;王广义2.倍他米松对大鼠重症急性胰腺炎肺损伤NF-κB、ICAM-1及IL-6的影响 [J], 莫坚;刘欣;何海燕;杨光平3.辛伐他汀对肢体缺血再灌注肺损伤大鼠肺组织中NF-κB及ICAM-1表达的影响[J], 孙晓峰;王俊科;杨军;赵宏4.血红素加氧酶-1对重症急性胰腺炎肺损伤大鼠NF-κB、ICAM-1的影响 [J], 张全;曹丽叶;程树杰;滑志娟5.罗格列酮对大鼠重症急性胰腺炎NF-κB和ICAM-1的作用 [J], 冯加锐;王卫星;陈展;郝顺心;严恒因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

重症急性胰腺炎并发肾损害的发病机制研究进展【摘要】重症急性胰腺炎（SAP）常累及肺、肾、肝等远处器官。

SAP并发急性肾功衰竭是由多种因素共同参与的结果，如炎症介质、肾素-血管紧张素系统、细胞凋亡等。

通过对其机制的探讨，能进一步了解SAP并发多器官功能衰竭的机制，有利于该疾病防治方法的不断完善。

【关键词】重症急性胰腺炎；肾损害；炎症介质；肾素-血管紧张素系统急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）近年来发病有增多趋势，尽管多数情况下，胰腺炎表现为轻度，但约25％的患者可能发生全身炎症反应综合症（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）继之发展为多器官功能不全综合症（multiple organs dysfunction syndrome，MODS），成为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），其病情凶险，死亡率高。

胰外器官损伤中肾功能障碍发生率仅次于肺功能障碍，大约在14 ％～43％。

急性肾衰竭（acute renal failure ，ARF）常常是重症急性胰腺炎的并发症，也是SAP导致死亡的常见原因之一，死亡率高达71％～84％，出现ARF后其他脏器衰竭发生率也显著上升［1］。

现就近几年胰性肾病发病机制的研究进展综述如下。

1 SAP并发肾损害的机制1.1 胰源性肾毒性的作用 SAP时大量活化的胰酶释放入血，其中的磷脂酶A2（PLA2）使细胞膜的磷脂和卵磷脂分解，异常的脂类代谢产物如自由脂肪酸、酰基肉碱和溶血磷脂都是膜活性因子，可破坏细胞膜，致组织细胞膜脂质分解，直接在近曲小管细胞内沉积，引起肾小管细胞损伤坏死［2］，且SAP时胰消化酶原激活，如弹力蛋白酶、激肽酶、脂肪酶等，对肾脏有强烈的肾毒性作用，可破坏肾血管壁，扩张血管及血管壁通透性增加，引起出血、血栓形成及循环障碍。

胰蛋白酶活化组织中的激肽释放酶原成为激肽释放酶，后者将血液中的激肽酶分解为具有血管活性的胰激肽，从而引起肾脏血管扩张，毛细血管通透性增加，加上胰蛋白酶激活激肽释放酶－激肽系统产物，所致高浓度胰蛋白酶引发高凝状态，造成体内凝血与纤溶过程失衡，肾组织内血栓形成，肾小管上皮细胞坏死，而导致肾功损害［3～5］。

急性肾损伤医学课件CATALOGUE目录•急性肾损伤概述•急性肾损伤的病因和发病机制•急性肾损伤的临床表现与诊断•急性肾损伤的治疗与预防•急性肾损伤的并发症与预后•急性肾损伤的案例分析与讨论CATALOGUE急性肾损伤概述0102急性肾损伤的定义发病率危险因素病死率与预后030201急性肾损伤的流行病学以上内容仅为急性肾损伤概述，详细病理生理过程、临床表现、诊断及治疗等方面需在实际医学氧化应激反应：缺血、毒素等刺激可诱导肾脏产生大量活性氧自由基，引发氧化应激反应，加重肾小管损伤。

炎症反应：感染、免疫复合物沉积等因素可引起肾脏炎症反应，进一步加重肾损伤。

毒素损伤：药物、重金属等毒素可直接损伤肾小管上皮细胞，导致肾功能受损。

急性肾损伤的病理生理学CATALOGUE急性肾损伤的病因和发病机制心脏输出量减少如心肌梗死、心力衰竭等疾病导致心脏输出量减少，也可引起肾脏灌注不足，诱发肾前性急性肾损伤。

血容量不足由于大出血、脱水、严重感染等因素导致血容量不足，使肾脏灌注压降低，引起肾前性急性肾损伤。

血管收缩某些药物（如非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂等）或内毒素（如内毒素血症）可能导致肾血管收缩，降低肾脏灌注，导致肾前性损伤。

肾前性急性肾损伤肾小管坏死药物过敏、感染等因素可引起间质性肾炎，导致肾小管间质炎症，影响肾功能。

间质性肾炎肾小球肾炎肾性急性肾损伤神经源性膀胱反流性肾病尿路梗阻肾后性急性肾损伤CATALOGUE急性肾损伤的临床表现与诊断少尿或无尿水肿高血压电解质紊乱急性肾损伤的临床表现1 2 3尿常规检查血液生化检查肾小球滤过率测定03核磁共振成像（MRI）01B超检查02CT扫描CATALOGUE急性肾损伤的治疗与预防急性肾损伤的支持治疗控制液体平衡血液净化治疗控制高血压病因治疗针对不同病因引起的急性肾损伤，如肾毒性药物、感染等，采取相应治疗措施，消除病因，促进肾功能恢复。

免疫抑制治疗对于免疫因素引起的急性肾损伤，如急性间质性肾炎等，可采用免疫抑制药物，减轻免疫反应，保护肾脏。

重症急性胰腺炎并发肾损害的发病机制
张喜平;王蕾
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2005(13)19
【摘要】重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)发病凶险,病情发展迅猛,由胰腺的局部炎症很快发展成具有潜在危险的全身炎性反应,死亡率高,死亡原因多为并发其他重要脏器功能衰竭．其最大的特点就是疾病一旦开始,病情常会不断加重,远离胰腺的脏器损伤程度可以超过原发病灶,甚至造成多器官功能衰竭而死．在临床上,其并发的脏器功能障碍主要有休克、呼衰、肾衰等．SAP引起的肾损害不但可加重胰腺炎的病情,也可发展成肾功能衰竭,导致患者死亡．研究发现,大量炎性介质造成的损害、微循环变化及细胞凋亡等因素可能在其发病机制中起着重要作用．
【总页数】7页(P2364-2370)
【关键词】重症急性胰腺炎;肾损害
【作者】张喜平;王蕾
【作者单位】杭州市第一人民医院普外科;浙江中医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R657.51;R544.1
【相关文献】
1.急性胰腺炎肾损害的发病机制研究概况 [J], 李靖;王硕仁;解红霞
2.重症急性胰腺炎并发肾损害的发病机制研究进展 [J], 奉镭;邓明明
3.血栓素A2、前列环素对重症急性胰腺炎并发肾损害的影响 [J], 张彦荣;李清怀
4.尿激酶对实验性重症急性胰腺炎并发肾损害时炎性介质的影响 [J], 史景峰;刘金钢;蔡振刚;赵海鹰;杨福全;余云
5.重症急性胰腺炎肾损害的表现及其发病机制研究进展 [J], 张晓华;金鑫鑫;朱人敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

急性肾病的发病原因与病理生理机制分析急性肾病是一种常见的肾脏疾病，其发病原因与病理生理机制涉及多个方面。

在进行发病原因和病理生理机制分析时，需要考虑病因、病理变化以及对肾脏功能的影响。

急性肾病的发病原因可以分为原发性和继发性两类。

原发性急性肾病是由于肾脏本身的炎症、损伤或肾小管功能异常而导致的。

继发性急性肾病则是由其他疾病或条件引起的。

其中，引起原发性急性肾病的常见原因包括肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾小管坏死等。

肾小球肾炎是一种炎症性疾病，常见的包括IgA肾病、新月体肾炎等。

急性间质性肾炎则是由于炎症累及肾小管和间质引起的，常见的原因有感染性疾病、药物过敏等。

肾小管坏死则是由于肾小管细胞受损而导致的急性肾脏功能衰竭。

继发性急性肾病的原因多种多样，常见的包括感染性疾病、肾结石、过敏反应、心血管疾病、全身性疾病等。

感染性疾病如尿路感染、细菌性肾盂肾炎等可引起急性肾脏损伤。

肾结石引起的尿路梗阻、过敏反应导致的肾小管损伤、心血管疾病引起的肾脏供血不足等都可能导致急性肾病的发作。

全身性疾病如系统性红斑狼疮、固定免疫球蛋白缺乏症等也可以引起急性肾病。

病理生理的分析涉及到肾脏的病理变化以及对肾脏功能的影响。

急性肾病主要表现为肾小球滤过减少和肾小管功能异常。

在肾小球滤过减少方面，主要表现为肾小球比例减少、基底膜增厚、系膜细胞增生等。

这些病理变化导致了肾小球滤过率的下降，进而影响了尿液中废物和药物的排泄。

在肾小管功能异常方面，主要表现为肾小管坏死、肾小管扭曲和肾小管间质炎症。

这些病理变化导致了肾小管对尿液的再吸收和分泌功能下降，进而影响了尿液的浓缩和稀释。

肾脏的病理生理变化对肾功能的影响是多方面的。

首先，肾小球滤过减少导致尿液中废物和药物的排泄能力下降，可能导致体内废物和毒素的积累。

其次，肾小管功能异常导致尿液的浓缩和稀释功能下降，可能导致尿量和尿液浓度的异常。

此外，肾小管功能异常还可能导致尿液的酸碱平衡和电解质平衡失调。