血管紧张素Ⅱ2型受体研究进展
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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)一、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂(A T1受体亚型拮抗剂)的基础特性ATⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能。
在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的病人因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。
特别是替米沙坦的出现,真正维持了24小时,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳。
目前已应用于临床或正进行临床试验的AT1受体亚型拮抗剂已有10多种,研究与应用最早与最多的是氯沙坦,其次是缬沙坦。
各种AT1受体亚型拮抗剂的临床前药理作用大体相似。
阻滞AT1的特异性相同,但拮抗AT1的强度、选择性作用A T1与A T2的比值、化学活性物质不尽相同。
根据检测条件,选择性阻滞AT1受体亚型较AT2受体亚型的强度比值各个沙坦类药物都在10000倍以上,缬沙坦最强,在人子宫肌层对AT1较对A T2受体亚型亲和力强3000倍[6]。
化学活性有的是母体,有的是代谢物。
氯沙坦的特点为母体及其代谢物E~3174都有活性且E~3174 aT1受体亚型亲和力强于母体10倍,作用强度也大15~20倍,清除半衰期(t1/2β)亦较母体明显延长[7]。
二、ATⅡ受体拮抗剂(AT1受体亚型拮抗剂)的临床应用沙坦类药物在国外已较广泛用于临床高血压病及其他心肾疾病的防治,国内应用最多的是氯沙坦、缬沙坦。
1. 高血压病:以氯沙坦治疗高血压病已有很多研究[7-10]。
但多项安慰剂对照的研究中,氯沙坦50~100 mg/d,4~12周对轻中度高血压有明显降压作用。
至1996年治疗人数3700余人。
以谷值舒张压(DBP)<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或DBP≥90 mm Hg而试验结束时下降≥10 mm Hg为有效,则治疗8周末血压下降9.2~9.9/5.2~6.4 mm Hg者有效率为41%~54%,12周末血压下降9.1~19.0/9.1~14.0 mm Hg者有效率为50%~76%[7]。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在心血管疾病中的应用进展
张继雁;邵忠;张运
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】1999(014)008
【摘要】@@ 肾素-血管紧张素系统(RAS)是体内调节血压和水电解质平衡的主要系统,该系统通过一系列酶促反应,最后通过血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)发挥作用.至今RAS的各种阻滞剂广泛应用于高血压和充血性心力衰竭的治疗和研究中,第一类是熟知的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),第二类是即将推向临床的竞争性Ang Ⅱ受体的拮抗剂,第三类是正在研究中的选择性肾素抑制剂.新型的AngⅡ受体拮抗剂从受体水平阻断AngⅡ的作用,理论上讲,这类药物更特异、更有效地阻断RAS,因而对它们的研究日益受到关注.
【总页数】2页(P378-379)
【作者】张继雁;邵忠;张运
【作者单位】山东省曹县人民医院,274400;山东省曹县人民医院,274400;山东医科大学附属医院,250012
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.血管紧张素II受体拮抗剂在心血管疾病中的运用 [J], 邓洁;王端萍;余源
2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及其在心血管疾病中的应用价值 [J], 谢思阳;宋观志
3.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在心血管疾病中的应用 [J], 郭丹杰
4.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在心血管疾病中的应用 [J], 罗康华;黄子扬
5.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在心血管疾病中的临床应用 [J], 于力;裴兆辉
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_沙坦_类药物的研究进展_目前,沙坦类药物(Sartans)是临床上常用的一类药物,主要用于治疗高血压和心血管疾病。
沙坦类药物通过抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)发挥作用,从而达到降低血压和保护心脏血管的效果。
研究表明,沙坦类药物在治疗高血压、心血管疾病以及其他疾病方面具有广泛的应用前景。
首先,沙坦类药物的研究进展主要体现在治疗高血压方面。
高血压是一种常见的慢性疾病,严重影响人们的生活质量和健康。
研究发现,沙坦类药物通过抑制RAS系统中的血管紧张素Ⅱ型受体(AT₁)的活性,降低外周血管阻力,从而减少心脏负荷,在治疗高血压方面表现出良好的效果。
此外,在沙坛类药物研究中,研究人员还发现一些新的血压调控机制,如RAS系统中的血管紧张素Ⅱ型受体(AT₂)的活性,在治疗高血压方面也具有一定的潜力。
其次,沙坦类药物在心血管疾病的治疗中也取得了明显的进展。
心血管疾病是造成全球死亡率居高不下的主要原因之一、研究发现,沙坦类药物不仅可以降低血压,还可以通过抑制RAS系统中的血管紧张素Ⅱ型受体(AT₁)的活性,减少血管收缩和炎症反应,保护心脏和血管的功能。
此外,最新的研究进展表明,沙坦类药物还具有降低心肌缺血和再灌注损伤的作用,这为治疗心肌梗死和冠心病提供了新的思路和方法。
再者,沙坦类药物在肾脏疾病和糖尿病肾病治疗中也有广阔的前景。
沙坦类药物通过抑制RAS系统的活性,降低肾脏内血管紧张素Ⅱ的水平,从而减少肾脏的炎症反应和纤维化过程,保护肾小球和肾实质的功能。
研究表明,沙坦类药物可以减少糖尿病肾病患者的尿蛋白,改善肾功能,延缓糖尿病肾病的进展。
此外,沙坦类药物还能够减少依赖RAS系统的药物的使用,降低肾脏疾病患者的药物负担,提高治疗的效果。
最后,近年来,沙坦类药物在神经系统疾病的治疗中也取得了一定的进展。
一些初步的研究结果表明,沙坛类药物可以通过改善血管功能,减少血管壁的炎症反应和氧化应激,促进神经细胞的生存和重建,对中风和阿尔茨海默病等疾病具有一定的保护作用。
血管紧张素Ⅱ受体2型与心血管系统
符云峰
【期刊名称】《高血压杂志》
【年(卷),期】2000(8)4
【摘要】血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )在调节心血管血液动力学和结构稳态中起重要作用。
根据药理学特性证明它至少有两种不同的受体亚型 :1型受体 (AT1 R)和 2型受体 (AT2 R)。
它在成年组织已知的大多数效应是由AT1 R介导的 ,对AT2 R的功能了解尚少。
AT1 R和AT2 R属于 7 跨膜G 蛋白偶联的受体族系。
这些受体亚型的功能和信号机制是十分不同的。
就细胞生长和血压调节来说 ,这些受体表现相反的效应。
本文对于AT2 R在心血管系统的分布和作用及作用的分子和细胞机制作了综述。
【总页数】5页(P358-362)
【关键词】血管紧张素-Ⅱ;受体;心脏;血管;细胞生长
【作者】符云峰
【作者单位】河北省医学科学院实验医学研究所生化研究室
【正文语种】中文
【中图分类】R331.3;R969
【相关文献】
1.血管紧张素Ⅱ2型受体在心血管系统的研究进展 [J], 王玉兵;陈明
2.血管紧张素Ⅱ2型受体在心血管系统的研究进展 [J], 文静
3.血管紧张素Ⅱ-2型受体与心血管系统疾病关系的研究进展 [J], 马培尧;高传玉;齐大屯;韩雅琪
4.血管紧张素Ⅱ受体2型与心血管系统的关系研究进展 [J], 符云峰
5.血管紧张素Ⅱ2型受体心血管系统的作用 [J], 刘建平
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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB、ATⅡRA)是最近推出的一类抗高血压药物。
血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病、肾病等的发生、发展中起主要作用。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)部分阻断ANGⅡ的形成,对上述的心、、肾疾病产生了显著的治疗效应,但一部分病人由于干咳等副作用难以耐受,从而研制出阻断ANGⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作用于受体水平,可抑制各种途径生成的ANGⅡ。
从而比ACEI类药物更能完全有效地抑制RAS。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类很有希望的新型抗高血压药,已被WHO/ISH推荐为第一线药。
7.1 分类目前已知ANGⅡ受体亚型唷偶个即ATⅡ1、ATⅡ2、ATⅡ3、和ATⅡ4、简称AT1、AT 2、AT3、AT4。
AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺。
其作用包括:平滑肌收缩,醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放,调节体液量,促进细胞增殖。
AT2主要分布于人体胚胎组织,部分分布于脑和肾上腺髓质。
AT2的作用与AT1恰恰相反,调节组织生长,促进分化,使血管扩张。
目前对AT13、AT4研究较少。
现有的ATⅡ受体拮抗剂都是选择性AT1受体亚型拮抗剂,起哄AT1:AT2的作用比值在1000倍以上,ATⅡRA可分为三类:(1)二苯四咪唑类(或称联苯四唑类):以Losartan(氯沙坦,商品名科素亚,默沙东(MSD)公司生产)为代表,还有CANDESARTAN,IRBESARTAN等;(2)非二苯四咪唑类(或称非联苯四唑类):以ARBESARTAN为代表,还有B1AR-2771等;(3)非杂环类:以VALSARTAN(缬沙坦,商品名代文,诺华(NORVATIS)公司生产)为代表。
氯沙坦是第一个口服非肽类AT1受体拮抗剂,与AT1受体具有高度亲和力,并具有特异性、竞争性、而无内在激动活性。
血管紧张素Ⅱ及其受体拮抗剂在动脉粥样硬化中的研究进展于丽娜;徐延敏【摘要】动脉粥样硬化(AS)是一种炎症性疾病.血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)是肾素-血管紧张素系统中最重要的炎症递质,Ang Ⅱ可以诱导动脉粥样硬化斑块中多种细胞表达多种炎症因子,参与AS发生和发展的过程.相应的药物干预(血管紧张素1型受体拮抗剂)可能是抗AS治疗的新靶点.【期刊名称】《实用心脑肺血管病杂志》【年(卷),期】2010(018)001【总页数】4页(P88-91)【关键词】动脉粥样硬化;血管紧张素Ⅱ;AT1受体拮抗剂;炎症【作者】于丽娜;徐延敏【作者单位】300211,天津医科大学第二医院心脏科;300211,天津医科大学第二医院心脏科【正文语种】中文【中图分类】R541.4动脉粥样硬化 (atherosclerosis,AS)的研究已经经历了一个多世纪。
近年来,研究者不断在AS斑块中检测出炎性细胞和炎症因子,AS不再被认为是单纯的动脉壁脂质沉积的疾病,而是进展性炎症疾病。
因此,Ross教授[1]在损伤反应学说的基础上,明确提出“AS是一种炎症性疾病”。
血管紧张素Ⅱ (angiotensinⅡ,AngⅡ)与AS炎症机制的关系日益受到人们重视,AngⅡ可以诱导多种炎症因子的表达,促进平滑肌细胞的增殖,参与AS发生和发展过程。
选择性血管紧张素-1型受体 (AT1受体)拮抗剂通过阻断AngⅡ与AT1受体结合所产生的一系列生物学活性,从而抑制AS的形成和发展。
本文就AngⅡ对AS斑块中炎症因子与血管平滑肌细胞增殖的影响及AT1受体拮抗剂在上述两方面防治AS的作用机制综述如下。
1 血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)致炎症问题的提出大量研究表明肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)参与了AS的病理过程[2-4],临床研究发现心肌梗死发生的危险性与血浆肾素活性有关,血管紧张素转化酶(ACE)缺失/缺失(D/D)基因型者较其他型者更易患心肌梗死,病理切片亦显示AS斑块中存在ACE,动物实验发现ACE抑制剂 (ACEI)及AT1受体拮抗剂均有抗AS 作用,提示RAAS参与了AS的发病过程。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展1. 血管紧张素受体与心力衰竭血管紧张素受体(Angiotensin Receptor, AR)在心力衰竭的发生、发展过程中起着重要的作用。
血管紧张素通过激活相关的受体,导致心肌细胞的收缩和心血管紧张素的释放,从而引起血管收缩、血容量增加、心肌重构等一系列不良反应。
血管紧张素受体的过度激活会导致心力衰竭的进展,抑制血管紧张素受体的方法成为了心力衰竭治疗的重要手段之一。
2. 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的作用机制血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor, ARNI)是一类新型的治疗心力衰竭的药物。
它不仅能够抑制血管紧张素受体的活性,还能够抑制脑啡肽酶的活性。
脑啡肽是一种对血管紧张素具有拮抗作用的物质,其抑制作用可以弥补单纯抑制血管紧张素受体所带来的不足。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂可以在多个层面上发挥治疗心力衰竭的作用。
3. 临床研究进展近年来,关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的临床研究取得了一些重要的进展。
PARADIGM-HF试验是迄今为止最大规模的关于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的临床试验,该试验证实了该类药物在治疗心力衰竭中的显著效果。
通过与ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)的比较,PARADIGM-HF试验显示,使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的患者较ACEI组患者在心力衰竭恶化风险降低20%,心衰住院率减少21%,和全因死亡率也减少了20%。
而最新的PARAGON-HF试验则证实了在收缩功能不全的心衰患者中,使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂较ACEI组患者减少了心衰住院率,并趋向减少全因死亡率。
以上试验结果表明,血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭的治疗中具有一定的优势。
4. 未来研究方向在临床实践中,血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂广泛应用的前景十分广阔。
血管紧张素Ⅱ使血管收缩的分子机制
血管紧张素Ⅱ使血管收缩是由G蛋白偶联受体介导的。
(1)G蛋白偶联受体由一条多肽链构成,氮端位于细胞膜外表面,碳端位于胞膜内侧,其肽链反复跨膜七次,膜内部分与G蛋白偶联。
(2)G蛋白是尿苷酸结合蛋白,结合GTP时为活化形式,作用于下游分子,并开放相应信号途径;同时具有GTP酶活性,水解GTP为GDP时为非活化形式,使信号途径关闭。
(3)血管紧张素Ⅱ刺激受体时,受体激活G蛋白使之构象发生改变。
α亚基与GDP的亲和力下降,结合的GDP被GTP取代,结合了GTP的α亚基与βγ亚基解离,进入活化状态。
活化的α亚基此时可作用于下游的效应分子,这种活化状态将一直持续到GTP被α亚基自身水解为GDP,然后α亚基又再次与βγ亚基形成复合体,回到静止状态。
(4)活化的α亚基激活PLC,PLC水解膜组分PIP2,生成DAG和IP3。
IP3促进细胞钙库内的Ca2+迅速释放,使细胞质内的Ca2+浓度升高,并与质膜上的DAG共同作用,激活PKC,使之参与生理调节。
浓度升高的Ca2+通过CaM传递信号,CaM-K被Ca2+/CaM复合物激活后作用于各种效应蛋白,从而参与血管收缩。
肾素-血管紧张素系统在中枢神经系统疾病中作用的研究进展弭馨宁1,李正迁1,薛言学2,郭向阳1*(1. 北京大学第三医院 麻醉科,北京 100191;2. 北京大学中国药物依赖性研究所,北京 100038)摘 要:肾素-血管紧张素系统被证实可独立存在于脑组织中,除发挥血压与水、电解质平衡的中枢调控外,中枢肾素-血管紧张素系统还参与多种中枢神经系统疾病的病理生理过程。
本文概述血管紧张素Ⅱ及血管紧张素-(1-7)等肾素-血管紧张素系统组分在阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等中枢神经系统疾病及术后认知功能障碍等围术期脑功能障碍中的作用,包括可能的调控分子及相关的信号通路。
关键词:肾素-血管紧张素系统;阿尔茨海默病;帕金森病;脑卒中;术后认知功能障碍中图分类号:R543.3 文献标识码:A 文章编号:1008-1070(2020)04-0361-04doi:10.3969/j.issn.1008-1070.2020.04.006基金项目:国家自然科学基金(81873726,81600933,81971012);北京大学临床医学+X 青年专项(PKU2020LCXQ016)*通信作者,E-mail :puthmzk@众所周知,肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system ,RAS )在水、电解质平衡和血压动态调控等方面发挥重要作用。
除在循环系统和肾脏中广泛分布之外,RAS 在心肌、脑、肝、肺、血管等组织中也广泛分布,并与循环系统RAS 具有相同的活性组分,参与一系列生命功能的调控。
自1971年Ganten 等[1]在狗的大脑中发现肾素至今,几乎所有的RAS 系统组分都已被证实在中枢神经系统中独立存在。
除上述作用以外,中枢RAS 还涉及感觉信息的传递、学习记忆过程、情绪反应等多种大脑认知功能的调控,并参与一些中枢神经系统疾病的病理生理过程。
基于以上背景,本篇将重点介绍经典的血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme ,ACE )-Ang Ⅱ/Ang Ⅱ 1型受体(Ang Ⅱ type 1 receptor ,A T1R )通路和与之互为拮抗关系的ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受体通路在阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease ,AD )、帕金森病(Parkinson ’s disease ,PD )、脑卒中等中枢神经系统疾病和术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction ,POCD )等围术期脑功能障碍中的作用。
西南国防医药2006年第16卷第6期·705·
Z7Z.[3]卢慧勤,励石寒.清君饮对海洛依赖大鼠脏器病变的疗效观察口].中国药物滥用防治杂志,2002,(5):36—39.[4]刘梦光,赖开雄.早安口服液对海洛因成瘾者血管活性肠肽、P物质、生长抑素的影响D].中国药物滥用防治杂志,2000,(6):39—42.[5]郭崧,姜佐宁.戒毒中药正通宁颗粒冲剂正常志愿者耐受性试验研究[J].中国药物依赖性杂志,2000,9(4):278—281.[6]居红卫,蒋雪涛.复方延胡索颗粒的制备、质控与初步戒毒作用的研究[J].第二军医大学学报,2001,22(3):290一293.(7]王玉瑾,张加玲.福康片对大鼠吗啡药代动力学的影响[刀.中国药物依赖性杂志,2001,10(3):179—182.[8]张晓冬,赵天寿.复方克痛宁片对海洛因依赖的临床脱毒治疗研血管紧张素Ⅱ2型受体研究进展究[J].中国药物滥用防治杂志,2002,(2):45—48.[9]邹定辉,刘铁桥.戒毒中药克瘾宁胶囊与洛非西汀治疗阿片戒断症状的对照研究[J].湖南医学,1999,16(2):119—122.(10]杨征.中药戒毒药归元复方和康复欣胶囊的研究进展[J].中国药物依赖性杂志,2001,10(1):16—19.[11]梁资富,吕燕萍,刘玉玲,等.救迷断瘾丸对吗啡依赖动物的治疗作用[刀.中药新药与临床药理,1999,6(2):30一32.[12]刘丽君,肖藐美.复方丹参注射液在戒毒治疗中的应用[J].贵阳中医学院学报,2000,22(2):13—15.
吕慈1,颜伟1,何凤慈2
(1.第三军医大学研究生队,重庆400038;2.第三军医大学科研部)
关键词血管紧张素Ⅱ受体;血管紧张素Ⅱ;血压;肾脏功能;受体缺失中图分类号R543文献标识码A文章编号1004一0188(2006)06一0705一03
血管紧张素Ⅱ作为肾素一血管紧张素系统的主要活性肽,根据其与肽类和非肽类的选择性亲和力可分为两个亚型,分别命名为ATl一R和AT2一R。ATl一R可被特异的非肽类拮抗剂所阻断,如沙坦类;AT2一R拮抗剂包括非肽类化合物PD123317和PD123319,还有一部分AT2一R的配体是肽类激动剂,如CGP4221等,这些肽类配体在炎症过程中也可以和非血管紧张素位点结合n3。ATl_R在调节心血管效应、体液和电解质的平衡、激素释放和饮水行为方面的作用已被确认,部分ATl-R拮抗剂已经用于高血压的治疗,而AT2一R的生理功能尚不清楚。lAT2一R的结构舡2一R分子结构类似于G蛋白偶联超家族受体,包含有7个跨膜区。衄、2一R的正)NA编码363个氨基酸,分子量有41220个道尔顿。Ar2一R和灯1_R只有34%的序列同源性。衄、2一R的基因位于X染色体,含有3个外显子编码区,在第三个外显子上∞。大鼠舡2一R基因启动子的活性由大量的顺式调节序列所调节。灯2一R蛋白在细胞外氨基端含有5个潜在的糖基化位点。两种受体在氨基酸序列上有很大差异,灯2一R有一个保守的赖氨酸序列,这对于配体一受体结合非常重要,而加、1一R没有。另外,盯2一R有—个潜在的蛋白激酶C磷酸化位点,位于盯2一R结构细胞内的第二个茎环上,该茎环另有3个被蛋白激酶C磷酸化的共有序列和1个存在于羧基端胞质尾区被cA^伊依赖的蛋白激酶磷酸化的位点∞。2AT2一R分布AT2一R在胚胎组织有着广泛的表达,但在成人体内表达很低,并局限于特定的器官,如中枢神经系统、肾上腺髓质、。肾脏、子宫、卵巢及胰腺∞3。在胚胎的高表达提示AT2一R在细收稿日期:2006一01一03胞分化和器官发育中起着重要作用,用特异激动剂和拮抗剂的实验进一步证实AT2一R参与调节发育、细胞增殖和凋亡n)。通过放射自显影研究AT2一R受体在人心脏中的细胞定位发现,心脏AT2一R受体在间质区的纤维母细胞中的表达多于在心肌中的表达,揭示心脏AT2一R的表达是与间质纤维细胞增生平行的,这与缺血性心肌病或扩张性心肌病的心肌重建时心脏AT2一R的表达增高相一致。在肾脏中,AT2一R主要分布于小叶间动脉及大的皮质血管。
3AT2一R的表达调节灯2一R基因的表达受众多因素影响。生长因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、神经生长因子等及胞内Ca2+水平增高、蛋白激酶C(PKc)激活、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、糖皮质激素和环磷酸腺苷(脚)等均能上调衄2一R的表
达。生长因子和PKC可刺激激活蛋白质AP一1复合体(包括Fos和J唧转录因子)的形成,作用在衄2一R基因启动区内的
AP一1位点;糖皮质激素和cAMP则分别与启动区内的糖皮质激素反应元和c√6吐川P反应元结合,抑制衄’2一mRNA转录。能
上调AT2一R表达的物质还有白介素一1B(IL一1B)、胰岛素、类胰岛素生长因子等。儿一lB是介导炎症的重要细胞因子,作用在衄、2一R基因启动区内的C(二f钆虹增强结合位点,影响心构、伤口愈合。胰岛素、类胰岛素生长因子~1及受体,与舡2一R
同在胚胎的间质纤维细胞高度表达,可能涉及AT2一R抑制纤维增生。干扰素调节因子一1(口玎一1)能增加衄、2一R表达,而lRF一2抑制p(r2一R表达。IRF一】能促进N0合成和m一1B转换酶的表达,介导舡2一R的凋亡作用H’。AT2一R的表达
还依赖于细胞生长状态。细胞处于生长期,AT2一R表达低;细胞处于静止融合期,p口2R表达显著增加。已发现衄、2一R基因内一453~一225负调控区与此有关。在病理条件下和应 万方数据·706·西南国防医药2006年第16卷第6期激状态时,如实验性心衰、心肌梗死、脉管损伤、饮食性限钠和实验性肾血管性高血压时,p口2一R的表达都可上调。4AT2一R的信号转导途径根据表达的细胞类型和细胞系表型的不同,灯2一R可耦联多种细胞内信号传导途径。在心肌细胞、近曲小管上皮细胞和神经细胞,血管紧张素通过灯2一R激活磷脂酶A2,从而刺激花生四稀酸的生成∞。在培养的神经元中抑制性G蛋白激活,使延迟性K离子流通道开放和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性增加,导致细胞超级化而降低神经元活性。在其它多种细胞类型也可以观察到由衄、2一R介导的特异的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸磷酸酶2A(PP2∞的活化。在大鼠嗜铬细胞瘤和小鼠成纤维细胞系,丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MPK一1)的活化参与了由衄2一R介导的生长抑制和凋亡。另外,在成鼠的心室肌细胞,血管紧张素提高丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶的活性‰钉。活化的丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶和丝氨酸/苏氨酸磷酶通过抑制性G一蛋白,抑制细胞外信号调节激酶(ⅡⅨ)1和2忉。在神经母细胞瘤一115的成神经瘤细胞,Ar2一R通过包括S∞同源区2的磷酸酶一1的这种不依赖抑制性G一蛋白的机制来抑制细胞外信号调节酶。在牛的主动脉内皮细胞最早检测到,盯2一R通过一氧化氮(N0)途径来调节细胞cG脚的水平o~。在限钠的情况下,刺激肾脏灯2一R能升高大鼠肾问质的dGMP水平,这是由兴奋N0合酶,促进NO的生成和缓激肽的释放来实现的。’。在大鼠的主动脉血管,紧张素经盯2一R刺激缓激肽和N0的生成,提高a∞胛的水平;在大鼠肥大心脏阻断灯2一R,导致cGMP水平降低,这增加了活化盯1.R的促生长效应邙3。最近的资料也表明,N吖cG^伊一缓激肽通路参与了衄、2一R介导的PCI2w细胞分化和抑制血管紧张素诱导的子宫动脉收缩的作用otl”。5AT2一R的心血管效应5.1血管发育舡1一R的表达水平在胚胎发育及成年各个阶段保持恒定,而衄2一R的变化较大。在胚胎发育早期,衄、2一R在鼠主动脉的表达很弱,此时脱氧核糖核酸(E岫吣的合成速度达到或接近最大值,而在胚胎发育后期,衄、2一R的数量逐渐增长,盼姨合成速度减慢,舡2一R对髓姨合成的抑制可被灯2一R拮抗剂消减;出生后,灯2一R表达迅速下降。说明衄’2一R在胚胎发育后期具有抑制血管生长的作用o~。5.2血压研究表明,AT2一R拮抗剂能增强大鼠对AngⅡ的加压反应;AT2一R基因缺乏小鼠的基础血压水平高于野生型小鼠;且对低剂量AngⅡ即产生增压效应,提示AT2一R参与调节血管舒张。虽然AT2一R在血管表达数量不高,但血管张力和AngⅡ增加将持续上调AT2一R的表达,调节血压水平。AT2一R的舒张血管作用与其激活主动脉、肾动脉、冠状动脉和小血管的激肽/N0系统,增加环磷酸鸟苷(cGlm’)合成及抑制ATl-R刺激产生的前列腺素E2有关。同时,AT2一R在肾脏入球动脉激活,可引发细胞色素p450旁路介导的内皮依赖性血管扩张㈣。5.3心脏重构IL一1B、胰岛素、类胰岛素生长因子及受体为参与炎症反应和纤维细胞增生的重要物质,均能上调AT2一R的表达。AT2一R在心肌肥厚、心肌梗塞、心肌病、心脏衰竭等病理状态下表达增加,特别是在衰竭心脏的间质纤维细胞中含量增高,提示AT2一R影响心脏重构进程∞。A,r2一R通过抑制ATl一R介导的DNA和胶原蛋白的合成,拮抗ATl一R的正性变时和致肥厚作用;抑制冠状动脉内皮细胞和VSMC的增生,促进凋亡。激活激肽No/cGl胛系统,阻滞心
脏重构发生。5.4心脏功能AT2一R在心脏的过度表达对心脏的形态和重量不具影响,却能抑制ATl一R介导的加压和变时作用。以ATl-R拮抗剂治疗大鼠心肌梗塞,通过阻断ATl一R,并且增加AngⅡ与AT2一R结合发挥作用,能明显改善左室舒张末期和收缩末期容积的增加、射血分数(EF)的下降及间质胶原沉积,恢复心脏功能。5.5凋亡灯2一R在胚胎组织中分布广泛,但于成年组织中
表达较少,与其介导细胞的程序性死亡一凋亡有关。凋亡对心血管重构等具有重要意义。多数研究认为灯卜R介导An龃抑制
凋亡,而灯2一R对凋亡具促进作用。Bd一2蛋白质家族对凋亡有调控作用,其磷酸化依赖隙K,而灯2一R能抑制Ⅱ水激活从而引发凋亡:(7】。口姬一1通过E调灯2一R的表达,刺激N0合成和也一1B转换酶表达增加,也参与凋亡作用∞。
6√Ⅵ乏一R的肾脏效应在成熟的啮齿类和人类的肾脏,AT2一R水平很低,而ATl一R高表达。Jm—R仅见于成人肾脏的皮质层血管。
但是在大鼠、小鼠、人类的胎儿和新生儿肾脏中,A1、2一R和在其它发育组织一样呈高水平,并且在饮食性低钠血症时,成熟大鼠的肾小球和间质细胞可再度表达AT2一R。血管紧张素的肾脏作用包括刺激血管收缩和肾小管钠离子的重吸收,这些效应由ATl一R介导。因为在成人肾脏灯2
一R的量很少,所以有关它的功能分析很难说清,报告结果也有争议性。用AT2一R拮抗剂后发现,在家兔的入球小动脉,血管紧张素诱导的肾脏血管收缩作用加强,而在大鼠肾脏微动脉则出现降低。在大鼠,衄、2一R拮抗剂增加高肾灌注压的利尿和促尿钠排泄效应,激动剂降低这一效应。羽。在舡2一R缺失的