抗N_甲基_D_天冬氨酸受体脑炎的研究进展_宋兆慧

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－２９６３．２０１４．０１．０１６

基金项目：北京市卫生系统高层次人才基金资助项目（２０１１－３－００４）

作者单位：１０００５０首都医科大学附属北京友谊医院神经内科

通讯作者：王佳伟，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｊｗ２０００＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ抗Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体脑炎的研究进展

宋兆慧　刘磊　王佳伟

摘要：　抗Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体（ＮＭＤＡＲ）脑炎是近几年被发现且越来越受关注的边缘性脑炎的一种，

其发病机制可能为抗ＮＭＤＡＲ抗体干扰兴奋性谷氨酸信号传导所致，临床表现多样，脑脊液和／或血清中检出

抗ＮＭＤＡＲ抗体具有诊断价值，免疫治疗有效，预后一般较好。近年来研究还发现妊娠期抗ＮＭＤＡＲ脑炎患者

分娩后病情可较快改善，并能正常产下健康婴儿。现就抗ＮＭＤＡＲ脑炎的发展历史、发病机制、临床表现、辅助

检查和诊疗流程进行综述，希望为临床医生提供借鉴和帮助。

关键词：受体，Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸；边缘性脑炎；妊娠

中图分类号：Ｒ７４２；Ｒ５１２．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６－２９６３（２０１４）０１－００５８－０５

１　发展历史

早期研究发现，合并睾丸生殖细胞瘤的边缘性

脑炎患者，病变主要累及边缘系统、间脑和脑干上

部，Ｍａ蛋白为主要自身抗原［１］。合并卵巢畸胎瘤

的边缘性脑炎患者是否也具有相似的共性呢？

２００５年，Ｖｉｔａｌｉａｎｉ等［２］通过对４例合并卵巢畸胎

瘤的边缘性脑炎病例进行分析，提出可能存在另一

种新型的副肿瘤性边缘性脑炎（又称“畸胎瘤相关

性脑炎”），患者为年轻女性，伴有良性卵巢畸胎瘤，

主要表现为精神症状、癫痫、记忆缺失、意识障碍、

中枢性通气不足等，脑脊液可有炎性表现，有潜在

致死性，患者常需要长期重症监护支持，肿瘤切除

和免疫治疗后可康复。该疾病为免疫介导性，靶抗

原密集于海马区的神经纤维网，主要在神经元胞膜

表达，其成分不明，常规的抗体检测方法不能检出

致病抗体。２００７年，Ｄａｌｍａｕ等［３］明确此类患者的

共有抗体为抗海马和前额神经元胞膜表达的Ｎ－甲

基－Ｄ－天冬氨酸受体（ＮＭＤＡＲ）抗体，靶抗原为

ＮＲ１／ＮＲ２功能二聚体，并提出了自身免疫性抗

ＮＭＤＡＲ脑炎的诊断，该疾病主要累及儿童和年

轻女性，也可累及男性，患者可合并或者不合并肿

瘤。２００８年，Ｄａｌｍａｕ等［４］发现ＮＭＤＡＲ　ＮＲ１亚

单位细胞外区是抗体的主要作用位点。随后英国、

日本也相继报道了该病。２０１１年，Ｘｕ等［５］报道了

国内首例抗ＮＭＤＡＲ脑炎。作者研究小组对４７５

份临床拟诊为边缘性脑炎患者的血清和脑脊液进行抗神经元胞膜抗原抗体检测〔包括抗ＮＭＤＡＲ、

ＡＭＰＡＲ、ＧＡＢＡ（Ｂ）Ｒ、ＧＡＤ６５、ＬＧＩ１及Ｃａｓｐｒ２

抗体〕，共发现６５例抗ＮＭＤＡＲ抗体阳性病例（尚

未公开发表）。随着研究的深入和检测手段的发

展，该疾病受到神经科和其它学科（如儿科、妇产科

和精神科）越来越多的关注及重视。

２　发病机制

ＮＭＤＡＲ是由不同亚基构成的异四聚体，其

组成亚基有３种，即ＮＲ１、ＮＲ２（ＮＲ２Ａ－２Ｄ）和

ＮＲ３（ＮＲ３Ａ－３Ｂ），其中ＮＲ１是必须亚基，其他几

种亚基以不同形式和ＮＲ１组成功能性ＮＭＤＡＲ。

在哺乳类动物的神经组织内，功能性ＮＭＤＡＲ至

少含有１个ＮＲ１和１个ＮＲ２亚基。ＮＭＤＡＲ为

离子型谷氨酸受体，参与体内许多复杂的生理和病

理过程。其作用包括调节突触传递、触发突触重

塑、参与学习记忆等，其功能障碍与脑发育异常、精

神行为异常、神经退行性变、药物成瘾等有关。谷

氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递

质，能够特异性激活ＮＭＤＡＲ，但浓度过高会产生

抑制作用，即兴奋性神经毒性作用。

目前抗ＮＭＤＡＲ脑炎的发病机制还不清楚，

倾向认为该病为免疫介导的神经元功能失调。抗

ＮＭＤＡＲ抗体作用类似于苯环利定、氯胺酮和其

他ＮＭＤＡＲ拮抗剂，可与ＮＲ１亚单位Ｎ端胞外抗

原决定簇结合，特异地作用于ＮＭＤＡＲ，而不影响

其他谷氨酸受体﹝如ＡＭＰＡＲ、ＧＡＢＡ（Ｂ）Ｒ﹞或

其他突触蛋白，也不影响突触数量、树突棘和神经

元的存活［６］。利用患者脑脊液或纯化ＩｇＧ体外孵

育大鼠海马神经元，可引起抗原抗体反应和靶受体

的内化，以及突触ＮＭＤＡＲ介导电流减弱［７］。患

者抗ＮＭＤＡＲ抗体在某种程度上通过结合、交联、·８５·中国神经免疫学和神经病学杂志２０１４年１月第２１卷第１期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ　＆Ｎｅｕｒｏｌ　２０１４，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１帽化和内化ＮＭＤＡＲ使其可逆性减少缺失，且与

抗体滴度成正比，从而导致ＮＭＤＡＲ介导突触功

能的降低，干扰兴奋性谷氨酸的信号传递，导致谷

氨酸水平升高，谷氨酸蓄积后又可引起ＮＭＤＡＲ

过度激活，致使细胞内钙离子超载产生毒性，最终

导致神经元死亡，引发学习、记忆和行为障碍。抗

体介导的ＮＭＤＡＲ进行性缺失和抗体滴度降低后

受体功能逐渐恢复可能是抗ＮＭＤＡＲ脑炎患者病

情进展加重和缓解的原因［６－７］。总之，抗体介导

ＮＭＤＡＲ密度减少，可使富集ＮＭＤＡＲ的γ－氨基

丁酸（ＧＡＢＡ）能神经元活性下降，兴奋性谷氨酸途

径去抑制，胞外谷氨酸水平增加，从而引发精神异

常，肌张力障碍等躯体症状；还可影响脑干中枢模

式发生器，产生口面和肢体的异常运动；抗体也可

以影响脑桥脊髓呼吸结构导致呼吸功能障碍和肺

通气不足；ＮＭＤＡＲ数量下降，可影响多巴胺能、

去甲肾上腺素能和胆碱能系统，产生自主神经功能

失调［６］。

患者卵巢畸胎瘤中存在含有ＮＭＤＡＲ亚单位

的神经组织，推测该病是因受体异位表达诱发自身

免疫系统紊乱导致，但未合并肿瘤的患者抗

ＮＭＤＡＲ抗体如何产生，目前尚不清楚。

３　流行病学

抗ＮＭＤＡＲ脑炎确切的发病率还不清楚。目

前仅加利福尼亚一个脑炎研究机构报道该病的发

病率已超过所有已知类型的病毒性脑炎［８］。我国

目前尚无相关流行病学调查资料，但随着临床医生

的重视和检测手段的发展，该病的发现率将逐年增

加。

４　临床表现

该病可见于任何年龄，以年轻女性多见，患者

病情进展多类似，常需经历疾病的多个阶段，最后

多可痊愈。约７０％患者有发热、头痛、恶心呕吐、

腹泻或上呼吸道感染等类似病毒感染的前驱症状。

数天内，一般不超过２周，患者可出现精神症状，表

现为失眠、焦虑、易激惹、行为过激、幻觉错觉、偏执

等，有时还可出现社交退缩和刻板行为；语言能力

常常快速下降，从自主语言到模仿语言至最后完全

缄默；患者在该时期多可出现近记忆丧失，但常因

精神症状和语言问题而无法评估［４］；此时期患者易

被误诊为精神疾病。之后进入反应迟钝期，表现为

类似紧张型精神分裂的症状，激惹和紧张性木僵交替出现。该时期异常运动和自主神经功能紊乱常

见，异常运动包括口舌面－肢体运动障碍、手足徐动

症、肌张力障碍、肌强直、动眼神经危象等，其中口

舌面运动障碍最具特征性；自主神经功能紊乱包括

高热、心律失常、多涎、高血压、低血压、尿失禁和性

功能障碍等，一些患者还出现一过性颅压增高症

状，还有患者甚至可出现心脏停搏，需暂时给予起

搏器治疗［６］。中枢性肺通气不足也较常见，昏迷或

早期意识水平相对保留时均可出现，常需辅助通气

治疗。癫痫可发生于疾病的任何时期，但多出现于

早期阶段。当癫痫发作和异常运动同时出现时，需

注意鉴别，临床上很容易出现癫痫控制不足或用药

过度的情况［６］。患者还可出现明显的刺激分离反

应，如患者可拒绝睁眼，但对疼痛刺激无反应或反

应弱，这种分离状态与ＮＭＤＡＲ拮抗剂（又称分离

性麻醉剂，如苯环利定、氯胺酮）引发的症状类似。

该病临床表现多较严重，某些患者可很快出现意识

障碍，全身强直阵挛性癫痫发作，需长期重症监护

支持。

对于患儿精神症状的诊断较难，患儿常常表现

为多动、易怒、烦躁、乱发脾气、癫痫或肌张力障

碍［９］。儿童患者首发症状常为非精神性的，包括言

语减少、缄默、癫痫、癫痫持续状态、肌张力障碍

等［６］。

５　肿瘤问题

国外学者研究发现肿瘤的发生与患者的年龄、

性别和种族相关［６］。年龄越小，检查出肿瘤的可能

性就越小；女性患者肿瘤发生率明显高于男性患

者；非洲裔的美国人比白种人更常合并卵巢畸胎

瘤。抗ＮＭＤＡＲ脑炎患者多合并卵巢畸胎瘤，调

查研究４００例患者中仅７例（２％）合并其他肿

瘤［６］。合并神经母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤的个案

也有报道［１０－１１］。作者检测的４５例抗ＮＭＤＡＲ抗

体阳性边缘性脑炎患者中有５例存在盆腔占位病

变，其中病理确诊畸胎瘤１例，余４例占位性质未

明（尚未公开发表）。

临床上需警惕隐匿性肿瘤存在的可能，建议使

用盆腹腔ＣＴ（或ＭＲＩ）、腹部或经阴道超声筛查卵

巢畸胎瘤，ＰＤＧ－ＰＥＴ可用于发现其他部位的隐匿

恶性肿瘤。如果肿瘤筛选为阴性，则不建议手术，

如果患者卵巢合并小囊肿或存在长期畸形，无论是

否存在出血，则建议切除囊肿或进行卵巢切除术。

但其确切疗效尚不肯定，还需进行长期的随访研·９５·中国神经免疫学和神经病学杂志２０１４年１月第２１卷第１期　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ　＆Ｎｅｕｒｏｌ　２０１４，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．１究。日本学者报道抗ＮＭＤＡＲ脑炎患者痊愈后数

个月或数年后才发现畸胎瘤［１２］。因此建议年龄大

于１８岁的抗ＮＭＤＡＲ脑炎患者应定期（至少２

年）进行肿瘤检测［６］，无论神经功能是否恢复正常。

６　妊娠期抗ＮＭＤＡＲ脑炎

自２００７年以来，国外学者已先后报道了４例

妊娠期抗ＮＭＤＡＲ脑炎病例［１３－１４］，患者均为年轻

育龄女性，在怀孕期间出现抗ＮＭＤＡＲ脑炎表现，

包括急性行为改变、显著精神症状、进行性意识障

碍、异常口周运动和自主神经功能紊乱等，实验室

及影像学检查与普通抗ＮＭＤＡＲ脑炎患者相比无

特殊表现。其中２例患者合并卵巢畸胎瘤［１３］。除

１例患者伴有复发性双侧卵巢畸胎瘤在怀孕早期

终止妊娠外，其他３位患者给予安全剂量的激素、

人血丙种免疫球蛋白（ＩＶＩｇ）或血浆置换、畸胎瘤切

除治疗后，症状有轻度或可疑改善，并继续妊娠至

最后分娩，最终产下健康婴儿。检测其中一位婴儿

脐带、血清、脑脊液和羊水的抗ＮＭＤＡＲ抗体均未

有阳性发现。４例患者在分娩或终止妊娠后，病情

均出现较快改善，直至最后康复。

目前国内尚未有类似病例报道，妊娠期抗

ＮＭＤＡＲ脑炎的发病机制也不明确，但临床发现

患者脑脊液抗ＮＭＤＡＲ抗体均为强阳性，治疗后

出现下降，分娩后完全消失［１３－１４］。所以，该类疾病

是否因胚胎或胎盘激发抗原信号和／或抗体通过不

恰当的免疫学调节所致［１４］，母体中的抗体为何未

通过胎盘扩散至胎儿，这有待进一步研究明确。总

之，目前认为妊娠期抗ＮＭＤＡＲ脑炎患者预后均

较好，并可产下健康婴儿。

７　实验室检查

文献报道约５０％患者头颅ＭＲＩ无明显异常，

另外５０％患者Ｔ２ＷＩ或Ｔ２Ｆｌａｉｒ序列可见海马、

大脑皮质或小脑、前额或岛叶区、基底神经节、脑

干、甚至脊髓（但较少见）的异常高信号［９］。病变常

为轻度、一过性，伴有病灶或脑膜的轻度强化［４］。

患者颅内亦可出现一过性脱髓鞘改变，但多不伴有

强化［６］。症状的严重程度、持续时间与头颅ＭＲＩ

表现并无相关性，不论症状有多重，持续时间有多

长，头颅ＭＲＩ都可能为正常或仅轻度改变。国外

报道出现难治性癫痫、预后差或死亡的患者，头

ＭＲＩ可见明显脑萎缩［３，１２］。尽管有报道一些患者

早期单光子发射计算机断层照相术（ＳＰＥＣＴ）检查结果正常［１２］，但少数研究使用磁共振波谱分析