边缘叶脑炎Limbic Encephalitis[优质材料]

LGI1抗体相关性边缘叶脑炎4例临床分析和文献复习随着近些年临床医师对边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)的认识深入，发现电压门控钾离子通道(voltage gate potassium chanel，VGKC)抗体与边缘叶脑炎发病明显相关。

VGKC广泛分布于骨骼肌、心肌、平滑肌等细胞的膜表面，介导钾离子的跨膜转运，随着研究深入，发现除肌细胞表面外，VGKC还广泛分布于中枢神经细胞表面，甚至肿瘤细胞表面也有丰富表达。

目前已知的抗VGKC抗体包括抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich，gliomainactivated1protein，LGI1)抗体、Caspr2抗体等，该类抗体阳性可导致患者出现边缘叶脑炎表现。

自2010年首例抗LGI1抗体相关边缘叶脑炎被报道以来[1]，陆续有类似病例报道，但由于其患病率不高，临床医生对该病的认识并不全面。

为更深入地了解该疾病，现将首都医科大学附属北京友谊医院诊治的4例LGI1抗体相关性边缘叶脑炎的临床资料总结如下。

1资料与方法1.1临床资料收集2013年4月至2017年1月在首都医科大学附属北京友谊医院神经内科住院的确诊为LGI1抗体相关性边缘叶脑炎4例，所有患者诊断明确，均符合自身免疫性边缘叶脑炎的确诊标准[2]。

1.2方法回顾性分析患者的临床表现、头部MRI和PET-CT影像、脑电图、实验室检查、治疗及预后，并对患者进行为期12~59个月的随访。

所有4例患者均行脑脊液或/和血清自身免疫性脑炎抗体检测，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受体抗体、抗LGI1抗体、突触素相关蛋白2(contactin-associatedprotein-like2，CASPR2)抗体等神经元表面或突触蛋白相关抗体，以及抗水通道蛋白4(AQP-4)抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG)抗体等髓鞘相关抗体，经典副肿瘤抗体(Hu、Yo、Ri抗体)，以及相关病毒(单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)抗体检测。

边缘性脑炎的研究进展
张玉波;田洪;刘磊
【期刊名称】《脑与神经疾病杂志》
【年(卷),期】2012(20)3
【摘要】边缘性脑炎（1imbicencephalitis，LE）是一种自身免疫性疾病，以行为改变以及记忆缺损等为主要临床特征的少见神经系统病变，有研究者把它分为副肿瘤性边缘性脑炎（paraneoplasticlimbicencephalitics，PLE）和非副肿瘤性边缘性脑炎（non-paraneoplasticlimbicencephalitics，NPLE），但笔者认为LE 首先应是自身抗原抗体反应导致的脑炎，从1960年LE的发现至今，人们对LE患者的病因、发病机制、临床表现、实验室检查、治疗与预后等方面都有了一定的认识。

现就LE的上述各方面的最新研究进展作一综述。

【总页数】3页(P239-241)
【作者】张玉波;田洪;刘磊
【作者单位】400020,重庆,解放军第324医院神经内科;400020,重庆,解放军第324医院神经内科;400020,重庆,解放军第324医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R741.02
【相关文献】
1.边缘性脑炎的临床研究进展 [J], 张玉波;周虎传;宋川;田洪;刘磊
2.电压门控钾通道自身抗体相关性边缘性脑炎的研究进展 [J], 周玲;翁泽安;李明;
张晓佳;查运红
3.边缘性脑炎的研究进展 [J], 吴倩;姜亚平
4.边缘性脑炎研究进展 [J], 王佳伟
5.病毒性脑炎与边缘性脑炎脑脊液病理学特征的对比分析 [J], 张萍淑; 陶莉; 刘妍; 吴小英; 张健; 乔思佳; 李佳慧; 郑慧; 元小冬
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㊃病例报告㊃基金项目:江苏省人社厅 六大人才高峰 第12批高层次人才资助项目急性脑梗死早期外周血中的动态变化及预后评估中作用的研究(W S N -025)通信作者:程虹,E m a i l :c h 8706@h o t m a i l .c o mL G I 1抗体相关边缘叶脑炎1例及文献复习孙 美1,侯晓夏2,金善泉1,沈飞飞1,程 虹1(1.南京医科大学第一附属医院神经内科,江苏南京210029;2.苏州市立医院神经内科,江苏苏州215000) 摘 要:L G I 1抗体相关的边缘叶脑炎是以突发认知及情感变化㊁癫痫发作为主要特点的自身免疫性疾病,很少伴发肿瘤且对免疫治疗反应较好,及时诊断及治疗有助于患者的远期预后㊂报道本院收治的L G I 1抗体脑炎1例㊂关键词:脑炎;抗体;认知障碍;免疫治疗中图分类号:R 741 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)03-0273-03d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.03.015L G I 1a n t i b o d y -r e l a t e d l i m b i c e n c e p h a l i t i s :a c a s e r e po r t a n d l i t e r a t u r e r e v i e w S u n M e i 1,H o uX i a o x i a 2,J i nS h a n q u a n 1,S h e nF e i f e i 1,C h e n g H o n g11.D e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210029,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y ,S u z h o u M u n i c i p a lH o s p i t a l ,S u z h o u 215000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C h e n g H o n g ,E m a i l :c h 8706@h o t m a i l .c o m A B S T R A C T :L G I 1a n t i b o d y r e l a t e d l i m b i c e n c e p h a l i t i si s a n a u t o i mm u n e d i s e a s e c h a r a c t e r i z e d b y su d d e n c o g n i t i v e ,a n de m o t i o n a l c h a n g e sa n de p i l e p t i cs e i z u r e s .I t r a r e l y c o i n c i d e sw i t ht u m o ra n dh a sab e t t e rr e s po n s et o i mm u n o t h e r a p y .T h e e a r l y d i a g n o s i s a n d a p p r o p r i a t e t r e a t m e n t s u g g e s t a b e t t e r p r o g n o s i s f o r p a t i e n t s .Ac a s e o f L G I 1a n t i b o d y r e l a t e d l i m b i c e n c e p h a l i t i s a d m i t t e d t oo u r h o s p i t a l i s r e po r t e d .K E Y W O R D S :e n c e p h a l i t i s ;a n t i b o d y ;c o g n i t i v e i m p a i r m e n t ;i mm u n o t h e r a p y自身免疫性边缘性脑炎(l i m b i ce n c e p h a l i t i s ,L E )是以记忆力减退㊁情感变化㊁癫痫发作为特点的一类疾病,既往认为其产生机制多与肿瘤相关,肿瘤切除/肿瘤治疗为主要治疗手段[1]㊂现研究发现部分L E 可不伴发肿瘤且对免疫治疗反应较好㊂神经细胞膜抗体相关脑炎是自身免疫性脑炎的一种,此型脑炎较少伴发肿瘤,主要抗体有电压门控钾通道(v o l t a ge g a t e d p o t a s s i u m c h a n n e l ,V G K C ),N -甲基-D -天冬氨酸受体(n -m e t h y l -d -a s p a r t a t e r e c e p t o r ,NM D A R )㊂富亮氨酸胶质瘤失活I 蛋白(l e u c i n e -r i c h g l i o m a -i n a c t i v a t e d 1,L G I 1)是V G K C 复合体的特异性靶点之一[2]㊂1 临床资料患者男,46岁㊂因 记忆力减退㊁精神异常2个月余,肢体抽动2天 于2017年10月9日来南京医科大学第一附属医院就诊㊂患者2017年8月无明显诱因出现头晕,记忆力减退,近记忆为主,后反复出现一过性头皮发麻㊁精神恍惚㊁周遭环境非真实感及骂人冲动,发病1个月左右出现远期记忆受损,情感淡漠㊂10月8日患者睡眠中突发意识不清,双眼上翻,四肢强直阵挛发作,20~30分钟后意识转清㊂立即来南京医科大学第一附属医院急诊就诊,查电解质:氯81.5mm o l /L ,钠117.0mm o l /L ,血常规㊁肝肾功能㊁凝血功能㊁头颅C T 检查均正常,予补钠㊁抗癫痫治疗㊂12小时后患者再次出现癫痫发作㊂患者既往体健,个人史㊁家族史㊁遗传病史均无特殊㊂入院查体:生命体征平稳,心㊁肺㊁腹检查未见异常㊂神经内科专科查体:意识清,精神尚可,近期㊁远期记忆力减退,计算力㊁定向力㊁理解力正常㊂简易智能精神状态检查量表(m i n i -m e n t a ls t a t e e x a m i n a t i o n ,MM S E ):29/30分(本科学历,延迟记忆差),蒙特利尔认知评估量表(m o n t r e a lc o g n i t i v ea s s e s s m e n t ,M o C A ):26/30分(延迟记忆差,语言重复功能差)㊂颅神经(-),颈软,四肢肌力肌张力正常,腱反射正常,深浅感觉正常,共济检查(-),双侧病理征(-),脑膜刺激征(-)㊂辅助检查:肿瘤标志物,糖类抗原72~4:16.27U /m l㊂风湿免疫指标㊁甲状腺功能㊁输血前8项结果正常㊂脑电图:双侧额极㊁前颞可见稍多量低中波幅1.5~2.5H z 慢波活动㊂头颅M R I 评估脑内组织结构及血流灌注未见明显异常㊂脑脊液检查:脑脊液颜色清亮,压力100mmH 2O (1mmH 2O=0.0098k P a )㊂氯化物116.3mm o l /L ㊁糖4.58mm o l /L ㊁蛋白定量0.3g /L ㊁白蛋白238m g/L ㊁㊃372㊃‘临床荟萃“ 2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h20,2019,V o l 34,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.I g G17.4m g/L㊁I g G生成指数0.37㊂细胞学检查:细胞总数略有增加,见少数小淋巴细胞,单核细胞㊂脑脊液及血清L E相关抗体检查:L G I1抗体检测阳性,血清抗体滴度1ʒ10(+)㊁脑脊液抗体滴度1ʒ3.2(++),荧光显微镜下可见抗体与相应转染细胞胞浆发生特异性反应㊂该患者L G I1抗体脑炎诊断明确㊂给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500m g㊁丙种球蛋白25g联合治疗5天后,继续激素减量治疗,患者症状明显好转,复测MM S E:30/30分,M o C A:26/30分(延迟记忆稍差),出院后继续口服激素维持治疗,逐渐减量至停药,口服抗癫痫药物维持治疗㊂出院后随访:患者近㊁远期记忆力明显改善,情绪好转,癫痫未再发作,血钠水平恢复正常㊂2讨论L E不是特指的某一疾病,而是由一组影响到边缘系统的自身免疫性疾病组成的炎性脑病,急性或亚急性起病㊂近年来,与L E有关的离子通道抗体及相应受体相继被发现,V G K C便是其中一种,L G I1是其主要针对受体之一㊂90%的L G I1抗体阳性的患者可出现L G I1抗体脑炎[3]㊂L G I1抗体脑炎多见于中老年人,男性为主㊂40%的患者以认知功能减退为首发表现[4],如本例患者,可表现为记忆力丧失㊁混乱,定向障碍,注意力及执行能力减低等㊂推测本病记忆力减退与海马区萎缩有关[5],及时治疗后记忆功能可完全恢复,也可留存语言记忆或视觉记忆的选择性损伤,表明该型脑炎的遗忘综合征具有部分可逆性㊂癫痫发作是L G I1抗体脑炎的主要临床表现,面-臂肌张力障碍发作(f a c i o b r a c h i a l d y s t o n i c s e i z u r e s,F B D S)是其特征性发作形式,表现为短暂㊁反复发作的单侧面部㊁手臂乃至下肢的不自主抽动[6]㊂一项基于30例L G I1抗体脑炎的研究发现,30例患者中有28例出现了癫痫表现,其中超过50%的患者(16例)表现出了单侧或双侧的F B D S,F B D S持续时间与苍白球体积呈负相关[5]㊂患者还可出现广泛强直痉挛发作,如本例患者首发癫痫表现即为强直痉挛发作,且无特征性的F B D S㊂该型脑炎的癫痫发作机制尚不清楚,研究认为L G I1抗体可通过下调轴突K通道表达,减低轴突D型电流量,限制谷氨酸释放,从而诱发癫痫发生[7]㊂L G I1抗体脑炎还可出现淡漠㊁焦虑㊁幻觉㊁感觉异常及类似精神分裂表现的精神行为异常㊂部分患者可伴有顽固的低钠血症,持续补钠治疗效果欠佳,其机制可能与运动神经末梢V G K C 减少,神经递质分泌增多,排汗增多有关,也可能是抗利尿激素分泌增多所致[8]㊂此外,患者还可出现睡眠障碍㊁面色潮红㊁心动过速㊁寒战等自主神经症状[4]㊂辅助检查对本病诊断价值较大㊂如M R I-T2加权或液体衰减反转恢复序列可表现出单/双侧颞叶㊁海马㊁海马旁回㊁基底节㊁小脑等部位的高信号,随疾病进展可出现海马等部位的萎缩[5,9]㊂疾病早期血脑屏障尚未破坏,常规M R I或C T检查对病灶显示不清或不显示,但正电子发射计算机断层显像㊁扩散张量成像㊁M R I灌注成像等功能影像可发现早期异常信号,甚至有助于L G I1抗体脑炎与其他类型L E (如NM D A R抗体脑炎)的鉴别[9-11]㊂该病的脑电图检查结果缺乏特异性,多表现为单/双侧的癫痫样放电或局灶性慢波活动㊂脑脊液可出现轻度细胞数增多,以淋巴细胞和单核细胞为主,41%~47%的患者还会出现脑脊液蛋白的轻度增高,但鞘内合成指数正常[12]㊂脑脊液及血清的抗L G I1抗体是该病的特异性指标,脑脊液结果正常并不能完全排除L G I1抗体脑炎的诊断㊂L E的治疗包括免疫治疗㊁抗癫痫治疗㊁改善精神行为治疗等,抗体滴度可作为疗效监测指标㊂其中,免疫治疗为重中之重,糖皮质激素㊁静脉注射免疫球蛋白㊁血浆置换为一线治疗方案,若效果不佳可考虑二线治疗,包括环磷酰胺㊁利妥昔单抗等㊂研究表明单用激素治疗的患者比激素联合静脉注射免疫球蛋白治疗者更易复发[13]㊂大部分患者的癫痫控制主要依靠免疫治疗,单纯的抗癫痫药对其效果不佳㊂改善精神症状的药物则可考虑奥氮平㊁氯硝西泮等㊂一项国外临床研究显示,80%的患者对免疫治疗反应较好,但大部分患者治疗后会遗留包括空间定位障碍在内的轻度认知损害,该病的8年内复发率可达35%[14]㊂综上所述,当出现急性或亚急性进展的记忆力减退,反复癫痫发作,精神行为异常时,要考虑L E的可能性,需进一步筛查血清㊁脑脊液中相关抗体,头颅影像学检查也可为该病诊断提供一定参考价值㊂L G I1抗体脑炎发病率低,缺少大样本研究,部分患者经免疫治疗后仍存在持续认知障碍㊁频繁复发等问题,我们期待多中心合作以为该病的诊断㊁治疗提供更多有价值的信息㊂参考文献:[1] D a R A,N u n e s R H,M a i a A C,e t a l.R e c o g n i z i n ga u t o i mm u n e-m e d i a t e d e n c e p h a l i t i s i nt h ed i f f e r e n t i a l d i a g n o s i so f l i m b i cd i s o r d e r s[J].A J N R A m J N e u r o r a d i o l,2015,36(12):2196-2205.㊃472㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.[2] U r b a c h H,M e y e rP T,J a m n e a l a G.A u t o i mm u n e-m e d i a t e de n c e p h a l i t i s//C l i n i c a ln e u r o r a d i o l o g y[M].C h a m:S p r i n g e rI n t e r n a t i o n a l P u b l i s h i n g,2018:1-12.[3]I r a n i S R,A l e x a n d e rS,W a t e r sP,e ta l.A n t i b o d i e st o K v1p o t a s s i u m c h a n n e l-c o m p l e x p r o t e i n s l e u c i n e-r i c h,g l i o m ai n a c t i v a t e d1p r o t e i n a n d c o n t a c t i n-a s s o c i a t e d p r o t e i n-2i nl i m b i c e n c e p h a l i t i s,M o r v a n's s y n d r o m e a n d a c q u i r e d n e u r o m y o t o n i a[J].B r a i n,2010,133(9):2734-2748.[4] B a s t i a a n s e nA E,v a nS o n d e r e nA,T i t u l a e rM J.A u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i sw i t ha n t i-l e u c i n e-r i c h g l i o m a-i n a c t i v a t e d1o r a n t i-c o n t a c t i n-a s s o c i a t ed p r o te i n-l i k e2a n t i b o d i e s(f o r m e r l y c a l l e dv o l t a g e-g a t e d p o t a s s i u mc h a n n e l-c o m p l e x a n t i b o d i e s)[J].C u r r O p i nN e u r o l,2017,30(3):302-309.[5] F i n k eC,P rüs s H,H e i n eJ,e ta l.E v a l u a t i o no fc o g n i t i v ed e f i c i t s a n d s t r u c t u r a l h i p p o c a m p a l d a m a g e i n e n c e p h a l i t i sw i t hl e u c i n e-r i c h,g l i o m a-i n a c t i v a t e d1a n t i b o d i e s[J].J AMA N e u r o l,2017,74(1):50-59.[6] N a n t e sJ C,T h o m a s A G,V o e t s N L,e ta l.H i p p o c a m p a lf u n c t i o n a ld y n a m i c sa r ec l i n i c a l l y i m p l i c a t e di n a u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s w i t hf a c i o b r a c h i a ld y s t o n i cs e i z u r e s[J].F r o n tN e u r o l,2018,9:736.[7]S e a g a rM,R u s s i e rM,C a i l l a r dO,e t a l.L G I1t u n e s i n t r i n s i ce x c i t a b i l i t y b y r e g u l a t i n g t h ed e n s i t y o fa x o n a lK v1c h a n n e l s[J].P r o cN a t lA c a dS c iU S A,2017,114(29):7719-7724.[8] V i n c e n tA,B u c k l e y C,S c h o t t J M,e t a l.P o t a s s i u mc h a n n e la n t ib o d y-a s s oc i a t ede n c e p h a l o p a t h y:a p o t e n t i a l l yi mm u n o t h e r a p y-r e s p o n s i v ef o r m o fl i m b i c e n c e p h a l i t i s[J].B r a i n,2004,127(P t3):701-712.[9] W e g n e rF,W i l k eF,R a a bP,e t a l.A n t i-l e u c i n er i c h g l i o m ai n a c t i v a t e d1p r o t e i na n da n t i-N-m e t h y l-D-a s p a r t a t er e c e p t o re n c e p h a l i t i s s h o wd i s t i n c t p a t t e r n s of b r a i ng l u c o s em e t a b o l i s mi n18F-f l u o r o-2-d e o x y-d-g l u c o s e p o s i t r o ne m i s s i o n t o m o g r a p h y[J].B M CN e u r o l,2014,14(1):136.[10] E s p i n o s a-J o v e l C,T o l e d a n oR,G a r c i a-M o r a l e s I,e t a l.S e r i a la r t e r i a l s p i n l ab e l i n g M R I i na u t o n o m i cs t a t u se p i l e p t ic u sd u et o a n t i-L G I1e n c e p h a l i t i s[J].N e u r o l o g y,2016,87(4):443-444.[11] H e i n e J,P r u s sH,B a r t s c hT,e t a l.I m a g i n g o f a u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s--r e l e v a n c ef o rc l i n i c a l p r a c t i c e a n d h i p p o c a m p a lf u n c t i o n[J].N e u r o s c i e n c e,2015,309:68-83.[12]J a r i u sS,H o f f m a n n L,C l o v e r L,e ta l.C S F f i n d i n g si np a t i e n t s w i t h v o l t a g e g a t e d p o t a s s i u m c h a n n e l a n t i b o d ya s s o c i a t e d l i mb ic e n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o l S c i,2008,268(1-2):74-77.[13]S h i nYW,L e eS T,S h i nJ W,e ta l.V G K C-c o m p l e x/L G I1-a n t ib o d y e nc e p h a l i t i s:c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sa n dr e s p o n s et oi mm u n o t h e r a p y[J].JN e u r o i mm u n o l,2013,265(1-2):75-81.[14]v a nS o n d e r e n A,T h i j sR D,C o e n d e r sE C,e ta l.A n t i-L G I1e n c e p h a l i t i s:c l i n i c a ls y n d r o m ea n dl o n g-t e r mf o l l o w-u p[J].N e u r o l o g y,2016,87(14):1449-1456.收稿日期:2018-08-08编辑:武峪峰㊃572㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. 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对边缘性脑炎的认识作者：杨春生齐媛杨丽来源：《医学信息》2014年第22期摘要：随着对边缘性脑炎的研究逐步加深，人们对边缘性脑炎的概念、分类、诊断、治疗和预后等方面有了更多的认识。

边缘性脑炎可为副肿瘤性和非副肿瘤性，目前认为它是自身免疫性疾病；分类依据从以前的根据临床表现，进展到现在的根据抗体来进行分类；其病变部位常常超出边缘系统而波及到其他大脑区域，甚至脊髓；患者最显著的表现是精神症状，血清中比脑脊液中更容易发现抗体；预后取决于诊断和治疗是否及早，凡有抗体阳性的患者，无论其临床表现如何，均需定期检查，以免遗漏潜伏的肿瘤。

关键词：边缘性脑炎；副肿瘤性；抗体；精神症状；预后边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）经典定义是指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构的急性或亚急性起病的以记忆缺失、精神及行为异常等为主要临床特点的中枢神经炎性疾病。

随着对边缘性脑炎的研究逐步加深，人们对边缘性脑炎的概念、分类、诊断、治疗和预后等方面有了更多的认识。

1对概念的认识边缘性脑炎由Corsellis于1968年首次描述，当时他认为其为肿瘤相关性疾病，因此又把它称作"副肿瘤性边缘性脑炎"（PLE）。

自20世纪90年代起，抗神经元抗体，包括抗Hu抗体（1型抗神经元细胞核抗体）、抗CV2/CRMP5（抗塌陷反应调节蛋白5抗体）和抗Ta/Ma2（抗副肿瘤蛋白PNMA2）抗体逐步被发现，以及2001年有人在一些患者体内发现VGKC （抗电压门控性钾离子通道）抗体，并且患者大多数并不伴有肿瘤，其临床过程呈现可逆性，才使得传统的"副肿瘤性边缘性脑炎"概念被颠覆，"PLE"开始被人们看做是一种自身免疫性疾病[1]。

Dalmau等[2]于2007年提出自身免疫性NMDAR（抗N-甲基-D-天冬氨酸受体）脑炎概念，随后相继有其他细胞膜抗原抗体被人发现，例如AMPAR（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体）、GABABR（γ-氨基丁酸B型受体）、LGI1（富亮氨酸胶质瘤失活基因1）、Caspr2（接触蛋白相关样蛋白-2）等等。