分子靶向抗肿瘤药物与生物标志物
丁健
（中国工程院院士、中国科学院上海药物研究所所长）
当今抗肿瘤药物研发正经历着从传统细胞毒类药物向分子靶向药物转变的重大变革。首个小分子靶向药物Gleevec的成功上市，见证了分子靶向药物研发成功与失败相伴的曲折历程，分子靶向抗肿瘤药物的学术价值、经济效益与社会影响不断得到体现与确证，已成为当今国际抗肿瘤药物研究与开发的主流，越来越多的信号分子和通路被确证为抗肿瘤药物的治疗靶点，超过30种针对各类信号通路的分子靶向药物已成功上市。与此同时我们还应清醒地认识到，分子靶向药物正在面临着临床实践中不断出现的诸多问题与挑战，其中，选择性与疗效不确定性、靶向广谱性与毒副作用互为矛盾性、获得性耐药克服与联合用药策略等正成为当下分子靶向药物研究关注的热点与前沿。面对肿瘤基因组的不稳定性及其赋予的肿瘤细胞的高度异质性等特征，分子靶向药物的未来研发模式应以基于生物标记物的个体化药物治疗为目标，以肿瘤信号网络的级联、反馈、代偿、非线性等特征为依据，以强化信号调控网络干预、靶向关键节点的抗肿瘤新药为研究策略，在此策略指导下分子靶向药物的发展将对肿瘤患者的治疗产生深远的影响。上海药物所多年来瞄准国际前沿，在分子靶向抗肿瘤药物新分子发现、新机制探明、新标志物研究及候选新药研发方面取得了一批重要科研成果，发现了数个具有潜在应用价值的分子标志物，提出p27/KIP1是雷帕霉素类抗肿瘤药物疗效预测候选标志物；揭示多聚免疫球蛋白受体pIgR是上皮细胞间充质转化的诱导因子，是肝癌早期复发的独立预测标志物，对肝癌早期诊断及规避治疗风险具有重要的指导意义。
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【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
一肿瘤流行病学 肿瘤流行病学 肿瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科，以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿瘤的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。 肺癌危险因素 1. 吸烟； 2. 职业因素：接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物、硫酸烟雾等； 3. 氡：广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中； 4. 空气污染：城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染； 5. 饮食营养失衡：（体重下降）在致癌的环境因素中，饮食和营养是重要构成部分，营养状况能够通过改变表遗传来导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸； 6. 人乳头瘤病毒感染； 7. 机体免疫力低下，内分泌失调，及家庭遗传对肺癌的发生/可能起到一定作用。 二癌基因与抑癌基因 癌基因 基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。 癌基因活化的机制 逆转录病毒的转导；病毒插入，进入或靠近宿主细胞原癌基因而增强后者的表达；点突变，在ras癌基因中特别重要；染色体移位，不同染色体的一部分合并，造成基因重排，表达增加，如CML患者9号和22号染色体移位；基因扩增。抑癌基因 是一类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。 抑癌基因的失活机制 Knudson氏的两次打击论： 二个等位基因中的一个缺失； 另一个等位基因突变； 基因5，端CpG岛胞嘧啶(C-5)高度甲基化，抑制抑癌基因的转录。 P53基因的功能 阻滞细胞周期；促进细胞调亡；参与DNA损伤修复，维持基因组稳定；抑制肿瘤血管生成 三细胞信号传导 G protein G蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性和七个跨膜结构域，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关的作用。 Second messenger 第二信使，受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3和DAG等。 Receptor tyrosine kinase (RTK) 受体酪氨酸激酶，细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白，在细胞信号的跨膜转导中发挥重要作用。 MAP kinase cascade MAP激酶级联式反应，是多种生长因子及其他信号分子与RTK作用后信号传导的下游通路，级联式反应中的最后一个
肿瘤的靶向药物选择一一国内外已经上市的分子靶向（MTT）药物… 一、靶向药物（targeted medicine ）简介 靶向药物是目前最先进的用于治疗癌症的药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。靶向药物可以分为以下几类： （一）小分子药物 小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的格列卫（Gleevec ，通用名Imitinib ）、阿斯利康生产的易瑞沙（Iressa ，通用名Gefitinib ）均属此类； （二）细胞凋亡诱导药物 通过特异性地诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗的目的。如美国千年制药公司生产的Velcade （通 用名bortezomib ）、Genta 公司生产的Genasense（oblimersen ）； （三）单克隆抗体 例如赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。 除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。 二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾： ■白血病费城染色体开启靶向治疗之门 早在I960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML患者中存在一个染色体异常。数年后，研究者发现这是9 号和22 号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城（Philadelphia ）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了40年后 上市的CML靶向治疗的靶点。2001年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物一一伊马替尼以FDA史上最快的速度（仅经过3个月评审）获批上市，自此成为CML勺标准治疗，使CML成为一种可控制的慢性病。 第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼，2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于CML2012 年，伯舒替尼（bosutinib ）和普纳替尼（ponatinib ）陆续获批治疗CML。 ■肺癌从EGFF到VEGF ALK 1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体一一表皮生长因子受体（EGFR在非小细 胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向EGFR勺非小细胞肺癌治疗 药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在 我国，自主研发的埃克替尼于2011 年用于临床。 以血管内皮生长因子（VEGF为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联 合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。 2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib ）获准用于ALK
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
单抗类抗肿瘤药物概述 单抗类抗肿瘤药物单抗类抗肿瘤药物作用机制为当机 体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B 淋巴细胞。 被激活的B 细胞分裂增殖形成效应B 细胞（浆细胞）和记忆B 细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。 单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子, 且毒副作用较低,已成为一类重要的抗肿 瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依 赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等 效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。 巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，有释放蛋白酶、活性氧和细胞
因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumab emtansine）、Zevalin等。1997-2013年FDA 和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物列表如图15。图15：1997-2013年FDA和CFDA批准的抗肿瘤单抗类药物（点开大图观看更清晰?）截至目前，全球上市的单克隆抗体共51个，其中鼠源单克隆4个、嵌合抗体7个、人源化单克隆抗体23个、全人单克隆抗体17个。单抗药物中，抗肿瘤药物占了一半左右。截至目前，中国上市的抗肿瘤单抗类药物共有7个，其中进口4个，国产3个，国内自主研发的第一个单克隆抗体类抗肿瘤药物为百泰药业治疗鼻咽癌的药物尼妥珠单抗（泰欣生）2008年4月被正式批准联合放疗治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌（比埃克替尼早了3年），这是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物。2015年，中国国内单抗药物销售额约为72亿元人民币，其中肿瘤药占了80%，约为57亿元，同比约占全球抗药市场的1.13%。对比小分子靶向药物，2014年国内22重点城市样本医院靶向小分子抗肿瘤药物市场为13.21亿元，根据2015年样本医院全年靶向小分子药物购入金额为14.92亿元，占全球市场的1.34%。 从全球市场上看，2015年靶向抗肿瘤药物TOP10中有6个是单抗，前3名全是单抗，且销售额差距明显，前3名2015
小分子靶向药物简述 摘要：根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的区别而研发的药物统称为分子靶向药物，是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物。靶向药物治疗癌症，不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗（targeted therapy）。靶向药物（targeted medicine）是随着当代分子生物学、细胞生物学的发展产生的高科技药物，是目前（2012年）最先进的用于治疗癌症的药物，它通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞的生长。 关键词：药物靶向治疗 正文 一、作用机制 靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：常规化疗药物通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生较大的毒副作用。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”（targeted therapy）。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞。 二，代表药物 1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva） ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9
分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。 背景知识的介绍： ①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。 ②间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。
化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。本文对小分子靶向治疗药物做一综述。 小分子靶向治疗药物简介 一、受体酪氨酸激酶抑制剂 作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。 如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。 图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径 按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。 受体酪氨酸激酶抑制剂： 小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。 从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。 目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。第一代为单靶点酪氨酸激酶抑
制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。 表已上市的酪氨酸激酶抑制剂 注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族； VEGFR：血管内皮生长因子； PDGFR：血小板衍生因子； HER2：HER家族的一种受体； Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶； Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白； Flt-3： Src：一种非受体酪氨酸激酶； c-kit： Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体 吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。厄洛替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该药对非小细胞肺癌复治患者的有效率为10%左右。 酪氨酸激酶的研发仍然面临着一些很关键的问题，一是耐药性的出现，二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活，信号通路存在交叉和代偿。因此，研究人员开发出第二代酪氨酸激酶抑制剂，包括：凡德他尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼和尼洛替尼，它们对伊马替尼耐药的白血病有一定
分子靶向的小分子抗肿瘤药物的临床合理应用 近年来随着肿瘤分子生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）主要与信号通路的传导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶的过度表达可引起信号转导过程障碍或异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。因此，选择性作用于酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物研发已成为抗肿瘤药物研发的热点。酪氨酸激酶有受体型和非受体型之分。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial cell growth factor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。已开发上市的针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，EGFR-TK）抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶（vascular endothelial cell growth factor tyrosine kinase，VEGFR-TK）抑制剂和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶（platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase，PDGFR-TK）抑制剂等。非受体型酪氨酸激酶主要有SRC家族、ABL家族、JAK家族、FAK家族等。目前，已有多种靶向于酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物应用于临床治疗肿瘤，也有几十种药物正在国内外进行临床试验。本文就近年来已经上市的靶向小分子抗肿瘤药物的特点和临床合理应用作一介绍。 1 应用于临床的靶向酪氨酸激酶的小分子抗肿瘤药物 1.1 吉非替尼 通用名gefitnib，商品名Iressa。是首个获准上市的（选择性）EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发，2002 年8 月首次上市，用于治疗非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer， NSCLC）。本品属于苯胺喹唑啉（anilinoquinazoline）类化合物，为小分子靶向抗肿瘤药物。该药物最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻；最严重的不良反应是间质性肺病，发生率为 3％～5％。目前本品已在澳大利亚、美国、泰国、中国与中国香港、韩国相继上市，并在36 个国家获得上市批准。该药对前列腺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、头颈癌、恶性黑色素瘤等多种适应证的治疗均处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.2 埃罗替尼 通用名erlotinib，商品名Tarceva。由OSI 制药公司开发， 2004 年11 月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK 抑制剂，是目前世界上唯一已明确能延长 NSCLC患者生存期的靶向药物。其最常见的不良反应为皮疹（75％）和腹泻（56％）；最严重的不良反应为间质性肺病，研究显示本品单药口服致间质性肺病的发生率为0.8％[4]。目前埃罗替尼已获准在87 个国家用于NSCLC，在60 多个国家（包括欧盟和美国在内）与吉西他滨合用治疗晚期胰腺癌。欧洲人用药委员会（CHMP）对本品与吉西他滨合用作为转移性胰腺癌的一线治疗用药表示支持。另外，埃罗替尼用于脑癌、结肠直肠癌和卵巢癌等的治疗正处于Ⅲ期临床研究中，用于乳腺癌、头颈癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证的研究处于Ⅱ期临床研究阶段。本品上市后第2 年全球销售额即达到3.11 亿美元，在全球畅销药品种排名中位列第238位。 1.3 索拉非尼 通用名sorafenib，商品名Nexavar。是近10 年内美国食品与药物管理局（FDA）批准的首个用于晚期肾细胞癌（RCC）治疗的药物，由拜耳公司开发，于2005 年12 月在美国首次上市。临床研究显示，本品能使RCC患者疾病无进展生存时间增加1 倍，并显著改善患者的生活质量。索拉非尼是首个口服的多激酶抑制剂，作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸或苏氨酸和受体酪氨酸激酶；也是第1 个既作用于RAF/MEK/ ERK介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增殖，又作用于VEGFR-2 进而抑制肿瘤新血管生成的药物。本品作为第1 个晚期肾癌的靶向治疗药物，无论在欧美还是在亚洲国家进行的临床研究均证实具有显著的疗效和良好的耐受性。以本品为主，不论是与化疗药物、其他靶向药物，还是与细胞因子联合治疗，都可显著提高抗肿瘤活性，提示这种联合治疗可能是未来治疗晚期肾癌的发展方向。 2007 年10 月30 日，本品在欧洲用于晚期肝细胞癌（HCC）的治疗获得批准；2007 年11 月19 日，FDA批准其用于治疗不能进行手术切除的HCC；2008 年，美国国产综合癌症网（NCCN）指南推荐本品作为晚期HCC的标准治疗；我国国家食品药品监督管理局（SFDA）近期批准本品用于HCC 治疗。目前，本品用
肿瘤标志物检测原理 Company Document number：WUUT-WUUY-WBBGB-BWYTT-1982GT
肿瘤标志物检测原理 根据WHO资料，全球范围内恶性肿瘤是人类仅次于心脑血管病的第二大死亡原因，占总死亡人数的22%，并逐年增加。10种常见肿瘤：胃癌、肝癌、食管癌、结直肠肛门癌、白血病、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌和膀胱癌。肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径＜2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志为主要或辅助观察指标。 当前，肿瘤标志物的检测已从细胞水平深入到分子基因水平，在检测技术上，它将生物化学、核医学、免疫学、细胞学、病理学、分子生物学等诸多学科融合在一起，不仅使检测的项目有了大幅度的增加，而且检测的特异性和灵敏度也有很大的提高。 肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面都有较大的实用价值，而且在肿瘤发生和发展机理研究中也具有重要作用。肿瘤标志物除用于肿瘤诊断外，可为临床肿瘤治疗提供依据及以其为靶，进行肿瘤的靶向治疗及免疫治疗。肿瘤标志学已成为肿瘤学中一个重要的新学科、新领域。 肿瘤标志（Tumour Markers）是1978年Herberman在美国国立癌症研究所（NCI）召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”会上提出的，次年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议被大家确认，并开始引用。 肿瘤标志物是指由肿瘤细胞由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质，这些物质存在于肿瘤细胞的胞核、胞质、胞膜上或体液中，进入到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。 肿瘤标志物分类 目前肿瘤标志物尚无统一的分类和命名，临床常用的肿瘤标志物大多是根据其生物化学和免疫学特性可分为： （1）肿瘤抗原 肿瘤胚胎性抗原：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。 白血病系列分化抗原：CD系列。 肿瘤增殖抗原：增殖细胞核抗原/周期素（PCNA/Cyclin）、DNA多聚酶（DNA-pol）、Ki-67核抗原、Ki-S1核抗原。 （2）糖类抗原 CA19-9、CA125、CA50、CA724、CA15-3、CA242、SCC。 （3）酶和同工酶乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、前列腺酸性磷酸酶(PSA)、胃蛋白酶原I、II(PG I、II)。 （4）激素和异位激素雌激素受体（ER）、孕激素受体(PR)、绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素。
【干货】国内小分子抗肿瘤药物自主研发概况（上篇）原创2017-08-28Williamxiang药智网药智网 目录 中国的癌症发病率和死亡率一直保持着逐年上升的趋势，从2010年开始已经成为主要的致死原因，成为了中国的一个主要公共卫生问题。这个逐渐增加的
压力有相当大的一部分可以归于人口的增长和老龄化以及社会人口统计的变化。2016年，影响因子为144.8的CA-A Cancer Journal for Clinicians刊登了我国学者发表的一篇Cancer Statistics in China,2015的文章，即《2015中国癌症统计报告》。作者分析了代表6.5%人口的72个地区基于人群的癌症登记（2000~2011），用以估计2015年癌症新增病例数与死亡病例数。结果发现，2015年预计新增429.2万例癌症病例，死亡281.4万例。 《中国证券报》于2017年7月发表的一篇名为《抗肿瘤药物市场取得重大突破》援引财汇金融大数据终端数据称，2016年，全球用于治疗肿瘤的药物开销为1100亿美元，远高于其他疾病的用药开销。庞大的患者人群、巨大的市场空间与远未被满足的临床治疗需求，吸收越来越多的制药企业投入到抗肿瘤药物的研制中，其中，不乏国内企业的身影。 9月8日-10日，药智网携手中国药房杂志社联合主办的《2017中国医药创新高峰论坛?暨医药企业研发实力百强榜发布》在重庆耀世启幕，会议将隆重发布《2017药品研发实力排行榜》（包括“总榜”、“化药榜”、“中药榜”、“生物药榜”、“品牌榜”），哪些抗肿瘤药物领军企业将凭借其夯实的研发实力入围《2017药品研发实力排行榜》？欢迎大家莅临会场观摩。 本文基于药智药品注册与受理数据、CDE网站上的药物临床试验登记与信息公示平台，再结合充分的文献检索，介绍了各种适应证下国内企业自主或合作研发且已进行临床试验公示阶段的小分子抗肿瘤药物的以下信息： ◆体现出临床试验类型与主要目的的试验专业名称 ◆试验公示时间 ◆试验状态
肿瘤小分子靶向药物分类 肿瘤小分子靶向药物分类 如今肿瘤的治疗手段多元化，其中靶向治疗为较新兴的治疗方式，由于毒副作用较小，疗效较突出，使得靶向治疗的成本也相对高昂。分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药, 因其精确的靶向治疗作用，相对于传统化疗药物有很多优势, 形成了一门治疗肿瘤的新领域，为肿瘤的治疗提供了一种不良反应较小的方法。近20 年来，随着医学科学的发展，大量以肿瘤细胞水平表达为靶点的新的抗肿瘤药物不断问世，并逐渐走向临床, 主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂。攻击肿瘤的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体）, 如细胞膜分化相关抗原（CD13，CD20，CD22，CD33，CD52，CD117 等）,细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF及其受体（EGFR和血管内皮生长因子（VEGF及其受体上的酪氨酸激酶，以及法尼基转移酶，基质金属蛋白酶等。分子靶向药物目前尚无统一的分类方法。根据作用靶点不同，可分为以下 4 类。 ?蛋白激酶细胞的分化信号传导因子中, 含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号传导过程中, 蛋白酪氨酸激酶十分重要, 它可催化ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化, 导致传导支路的活化, 影响细胞生长、增殖和分化,
而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50% 的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达将导致肿瘤的发生。此外, 该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂, 被认为是有希望的药物开发途径。目前, 已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结合位点的小分子治疗剂,并已 进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等及法尼基转移酶抑制剂安卓健等。 ?肿瘤血管生成因子正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。临床试验中的血管生成抑制剂有以下4 类。 ①调节基质反应，抑制基底膜降解的药物:Marimastat、BMS-275291等。基质蛋白酶(MMP )是一种蛋白水解酶，可使细胞外基质降解，它在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂(MMPI)可以通过抑制金属蛋白酶起到抗肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291 是一种MMPI, 它与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的治 疗，目前已进入U /川期临床试验；Col-3是MMP-2 和MMP-9 抑制剂(I / U 期临床)；AE941 是MMP-2、MMP-9 和MMP-12 抑制剂，它可以封闭VEGF和它受体的结合汕期临床试验治疗多发性骨髓瘤，川期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。 ②直接抑制内皮细胞的药物:沙立度胺(Thalidomide)、烟曲霉素衍生物
功,新时代的癌症研究绝大多数仍处于展望阶段。新一代的分子靶标治疗对癌症的总体死亡率的影响甚微,如伊马替尼仅对CML及其他一些不常见的癌症有效,其他酪氨酸激酶抑制剂只显著缩小上皮生长因子受体变异的肿瘤,且对总体生存率的影响并未通过前瞻性研究明确建立。癌细胞依赖癌基因保持活力通常称为/癌基因依赖性0。癌基因依赖性概念鼓励使用针对癌基因突变产物的新型特异性治疗措施摧毁癌细胞,但此类研究仍处于起步阶段。人类癌症相关的癌基因突变研究还十分不完整,尽管美国NIH宣布癌症基因组图谱(TC GA)计划将在未来10年里从根本上改变这种状况。几乎所有的肿瘤的癌基因都发生多点突变,然而这些基因突变在肿瘤细胞的致癌性和存活中的相对重要性仍未知。所有的靶向治疗都受耐药性所局限,解释耐药机制及开发类似抗HI V的可降低药物耐药的多药联合治疗方案是达到长久控癌的必要条件。据认为许多肿瘤含有在治疗失败后负责肿瘤持续扩增及再生的肿瘤干细胞。癌症干细胞的确证及分离将有助于其监测及设计选择性杀伤疗法,从而消除肿瘤再生的可能。对癌症生长的组织环境的深入了解,为开发非针对肿瘤细胞本身的间接治疗方法提供了机遇。其中,研究得最为透彻的是抗血管生成策略,用于此方法的药物与抗体已获得批准。有充分理由对作用于肿瘤环境的其他策略保持乐观,如干扰肿瘤周围间质细胞所提供的生长信号、抑制肿瘤环境中的特异蛋白酶及促进针对肿瘤细胞的免疫反应。尽管这些想法令人鼓舞,然而,利用新知识在临床上与癌症作斗争的热情显得似乎过于天真,因为低估了癌症的医学和社会特征及许多其他控制癌症的方式。手术、化疗、放疗、组织病理学及传统的影像学很可能仍然是未来多年里诊断和治疗癌症的主要手段。正如美国对近期癌症发病率及发病趋势的统计所显示,癌症的成功控制需要的不仅仅是新技术,还需要消除种族和经济因素带来的治疗不平等问题。 (王海勇王林摘) 102癌症生物标志物[英]/Dalton W S,M Science.-2006,312(5777).-1165~1168. 2005年,癌症成为美国85岁以下人群主要的死亡原因。癌症病人尤其是晚期病人的生存率依然很低。尽管病人间存在着生物学上的个体差异,目前却仍然接受着相同的抗肿瘤治疗。为了寻找适合病人的最佳治疗方案,多数的研究已经转向癌症生物标志物的寻找。 生物标志物是生物学内环境稳定的定量指标。癌症生物标志物存在很多不同形式,包括生理学、影像、特异性分子、遗传变异、基因和蛋白表达情况,以细胞为基础的标志物及其他的形式。随着分子生物学的发展,癌症生物标志物使用范围已扩展到单核苷酸多态性(SNPs)的确证、基因组学描述、转录组学分析和蛋白组学分析。新的分子技术使人们的观念从线性的、单一作用基础的癌症发病机制转到更多了解如何改变可能导致疾病的整个生物系统。基于分子癌症生物标志物的研究至少有如下3种重要用途,即预测癌症的发生和疾病的早期检测;提供治疗上的指导,以及帮助确认药物研制的新靶点。癌症生物标志物的出现可能预示着一个时代的到来,在这个时代医生将不再安排建立在种群统计基础上的治疗选择,而是更正确地根据病人个体及其肿瘤的特性进行治疗选择。 美国FDA最近批准了一些新药并将其归入/以靶标为基础的治疗0范畴。这些药物包括甲磺酸伊马替尼(imatinib),吉非替尼(gefitinib)和曲妥珠单抗(trastuzumab)。前两种为酪氨酸激酶抑制剂,后者为一种定向抑制HER-2细胞表面受体胞外域的单克隆抗体,三种药物均能特异性靶向治疗肿瘤。然而,一般而言,要使癌症病人的病情持久缓解,靶向作用于单个分子靶标的药物是不太可能实现的。人们已认识到癌症发病机制是多重分子作用或系统紊乱的结果。单一靶标治疗可能产生更多的耐受性反应。因此,/组学0技术是一种有希望的方法,它能够辨别与生物系统相关的异常表达模式,既可以作为评价癌症病人个体差异的一种途径,又可以作为识别生物系统新药研发靶标的一种方法。/组学0技术真正的成功在于其在分析肿瘤标本时可进行准确的临床分析。需要建立一种包括个体临床特性相关基因组信息的综合数据库。但目前,病人隐私权和公众对遗传试验恐惧的问题阻碍了这些数据库的建立。 最初通过基因组工具鉴别癌症生物标志物的研究主要着眼于减少疾病晚期病人肿瘤基因表达的突变。乳腺癌、淋巴瘤和其他类型肿瘤进展的标志物,不是以经典的单个标志物的形式定义,而是通过与疾病变化过程相关的基因组表达变化定义。近5年来很多可预测疾病被发现,但却与最先的结果只有很少部分相同。造成此种情况的原因有:试验设计 # 463 # 国外医学药学分册2006年12月第33卷第6期
生物标志物共识 引言 神经内分泌肿瘤是相对少见的肿瘤。一些患者因过多分泌的激素而表现相应的临床表现，例如胰岛素瘤和胃泌素瘤。前肠神经内分泌肿瘤可产生各种具有生物活性的物质，从而产生多样的临床综合征。中肠神经内分泌肿瘤（小肠及胰腺）也可产生生物活性的产物，称之为功能性肿瘤。非功能性肿瘤不表现为激素相关的临床综合症，但可产生局部症状，如梗阻、出血、肝衰竭等。 神经内分泌肿瘤发病率逐渐升高。由于神经内分泌肿瘤管理的地域差异性，目前尚缺乏规范化的诊治标准。美国NCCN会议于2007年召开，讨论了临床所面临的冋题及需求。 背景 本次会议达到10条共识，主要围绕用于早期诊断和治疗监测的肿瘤血清学标志物进行讨论。尽管影像学方法的发展，早期诊断仍是尚未解决的问题。神经内分泌肿瘤的治疗有赖于病理诊断，然而通过病理预测肿瘤的恶性程度具有一定的局限性，因为病理基于生物多样性的组织学特征。病理分级包括核分裂象和 Figlfrr X TiiTleline <ιH di4grwitk.-adiY4rKES in HeuraendsxrinE luπισ-uπ 44)