分子靶向抗肿瘤药物十年

Kinase assay IC50
C-RAF, mVEGFR2
VEGFR3 wt B-RAF, V599E B-RAF, p38, PDGFR FLT-3, c-KIT VEGFR2 EGFR, PKC, MEK, ERK
<10 nM
10–20 nM 20–40 nM 40–80 nM 80–160 nM > 10 mM
BRCA mutation cancer risk
n 重要的 DNA 损伤修复蛋白
n BRCA 基因产物的缺乏与散 发性或遗传性恶性肿瘤的发 生有关
Courtesy: Myriad Genetics. Inc
PARP抑制剂治疗BRCA缺失乳腺癌
正常细胞 肿瘤细胞
n单用：
修复通路 协同致死
BRCA1-/- 、 BRCA2-/- 细胞
内在性耐药
p冗余激酶的同步激活 p激酶下游分子突变 p癌基因沉默
p导致磷酸酶功能降低
n抑制EGFR导致c-Met激活 nEGFR磷酸酶功能降低
n激活的IGF1R、INSR nEGFR下游KRAS突变 nE-cadherin基因沉默
EGFR突变导致耐药
增敏性突变
耐药性突变
EGFR二次突变
n EGFR酪氨酸790位点的突 变 (T790M )是EGFR抑制 剂最重要的耐药机制之一 n EGFR抑制剂耐药的病人 中约有50%具有该突变
PI3K-AKT-mTOR信号通路 MAPK信号通路
q 肿瘤新生血管生成 q 胞外基质 q 细胞周期
分子靶向抗肿瘤药物十年启示
n癌基因依赖型肿瘤 n联合用药策略 n罕见肿瘤治疗 n细胞毒类药物 n毒副作用
n广谱型与特异型
n耐药性
n个性化治疗
分子靶向药物十年启示——
癌基因依赖型肿瘤
(Oncogene Addiction)
AZD2281***
Phase III Phase I Phase II
MK-4827
CEP-9722
Ovarian cancer; advanced solid tumors
advanced solid cancer
Phase I
Phase I
分子靶向药物十年启示——
广谱型与特异性
特异型抑制剂
Sorafenib治疗晚期肝癌
晚期肝癌患者使用Sorafenib中位 生存期和疾病进展时间及均比对 照组延长3个月
Llovet et al., N Engl J Med, 2008
分子靶向药物的十年来启示——
耐药性
nEGFR抑制剂耐药
酪氨酸激酶抑制剂耐药性
获得性耐药
p基因突变导致药物不结合 p 导致其他激酶激活
Osteocytes
KIT PGFR3 ALK AURORA kinase
Osteogenic sarcoma
RET
乳腺癌与HER2
n 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一
n 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 n 在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达
靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin
靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449
n 阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO n Cruis和Roche联合研发 n 自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期 基底细胞癌患者
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌
n Phase I study
Flaherty et al. N Eng J Med, 2010
潜在问题——耐药性产生
n40%患者使用8-12个月后产生显著耐药
n耐药机制一：通过COT 激活MEK n耐药机制二：通过RTKs例如PDGFRβ 代偿MEK下游信号通路
Johannessen et al, Nature, 2010 Nazarian et al, Nature, 2010 Solit and Sawyers, Nature, 2010
Kinase Abl IGFR-1 Met EGFR cdk2
IC50(mM) 0.8 2.4 4 >10 >10
Nature Reviews Drug Discovery, 2007
Sorafenib
n 最早作为Raf 激酶抑制剂进 行开发 n 2005年12月，FDA批准其上 市治疗晚期肾细胞癌 n 对肝癌和黑色素瘤也有较好 效果
n 联合用药方式：
p 分子靶向与细胞毒类药物联 合用药——主导 p 分子靶向药物联合用药 p 其他（与激素、放射治疗联用等）
n 90%以上慢性粒细胞性白 血病患者骨髓细胞中存在 特征性的费城染色体
靶向BCR-ABL的小分子抑制剂——Gleevec
q口服用药 q专一性强 q毒副作用小 q对正常细胞影响很小
2001年5月FDA批准 Gleevec上市，用于治 疗慢性粒细胞白血病
恶性黑色素瘤与B-RAF
n 丝-苏氨酸激酶, 是RAS通路下游MEK 的主要激活因子 n 60％的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变 n 90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变
广谱型抑制剂
q
特异型酪氨酸激酶抑制剂 靶点专一、毒副作用小、 但疗效不理想。
q
广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向 多个靶点/通路，比特异性的酪 氨酸激酶抑制剂具有更好临床表 现，但毒副作用大 广谱型酪氨酸激酶抑制剂如 Sunitinib、 ZD6474、 Sorafenib 已经证实比特异性抑制剂具有更 好的治疗效果，毒副作用可耐受
缬氨酸
谷氨酸
Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004
B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤
n Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑 制剂 n 口服有效，目前处于临床III期研究 n 对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效 PLX4032
n一种肿瘤、一个基因、一个药物
p乳腺癌——HER2
p慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL p恶性黑色素瘤——B-RAF
癌基因依赖型肿瘤
癌基因依赖(Oncogene Addiction)： 肿瘤的发生和发展依赖于某一特 定癌基因的现象——Weinstein于 2002年提出 癌基因依赖型肿瘤：
Oncogene MYC RAS HER2 B-RAF EGFR ABL PDGFR Cancer Lymphoma, Leukemia Pancreatic, thyroid, colon, NSCLC Breast, ovarian, NSCLS Melanoma, thyroid, colorectal NSCLC, glioblastoma, colon, pancreas CML Glioma, GIST GIST Myeloma ALCL Colon, breast Thyroid
Sunitinib
q口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑 制剂
q抑制肿瘤生长和新生血管生成
qFDA于2006年批准Sunitinib上市， 作为晚期/转移性肾细胞癌的一线 治疗药物，以及对Gleevec不耐受 或耐药的胃肠道间质肿瘤
Kinase KDR PDGFRß Kit Flt3 Src
IC50(mM) 0.009± 0.002 0.008 ± 0.003 0.001-0.01 0.08-0.25 0.6
n 36例基底细胞癌病人，24例每日150 mg GDC0449口服给药，其他12例给予安慰剂 n GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小 n GDC-0449预防新的肿瘤的发生
n 多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治 疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容
AACR , 2011
BRCA与乳腺癌
分子靶向抗肿瘤药物十年
细胞毒
分子靶向肿瘤药物
Gleevec
Avastin
2011 2011
Iressa
分子靶向抗肿瘤药物主要分类
q 细胞信号转导
蛋白酪氨酸激酶抑制剂
q 细胞凋亡 q DNA损伤修复系统 q 泛素化-蛋白酶体系统 q 表观遗传修饰系统 q 肿瘤代谢 q 肿瘤疫苗
丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂
分子靶向药物的十年启示——
罕见肿瘤治疗
(Orphan tumor)
nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤） nPARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）
罕见肿瘤(Orphan tumor)
罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低(<200,000)，少获得研究资助
From European Society for Medical Oncology
q 33例原位或转移的晚 期基底细胞癌患者
q GDC-0449单药口服 给药 q PR(16/33) , CR(2/33), SD (11/33), PD (4/33)
Von Hoff et al, N Engl J Med, 2009
GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展 ——Phase II report from 2011 AACR annual conference
n 靶向HER2的单克隆抗 体——首个用于临床的 分子靶向药物 n 首次于1998年被FDA批 准用于HER2阳性的转 移性乳腺癌的治疗 n 单药或与细胞毒类药物 Taxol联合用于转移性乳 腺癌的一线治疗
慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL
n 第9号染色体上的Abl原癌 基因与第22号染色体上的 Bcr基因相互易位形成融 合基因，引起蛋白激酶持 续性激活
Hedgehog通路
n 正常情况 q 静息和激活两种状态 q 细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞 表面受体Patched (Ptch)，从而削 弱后者对效应分子Smoothened (Smo)的抑制作用 q 在早期发育过程中调节细胞的生 长和分化，但在健康的成年人中 呈静息状态
n 调控异常
q Hedgehog通路信号分子的突 变可导致部分肿瘤的恶性生长， 包括儿童最常见的脑部恶性肿 瘤髓母细胞瘤以及许多成年人 肿瘤，尤其是基底细胞癌
n PARP1抑制剂特异作用于同源重组修复通路 缺陷的肿瘤病人
n联合用药：增敏
烷化剂: temozolomide Topo I抑制剂: Irinotecan DNA交联剂: Cisplatin 离子辐射
临床研究PARP-1抑制剂
Agent BSI-201*** Indication Triple negative breast cancer Brain cancer(malignant glioma); uterine (endometrial)cancer;ovarian cancer Metastatic breast cancer advanced ovarian cancer; Ovarian cancer ABT-888 Metastatic breast cancer, metastatic melanoma, brain cancer AG-14699 Solid tumors, metastatic breast cancer advanced ovarian cancer INO-1001 Malignant melanoma Phase II Phase II Phase of development Phase III Phase II
q
特异型抑制剂如SU5416 SU6668临床试验失败，主 要是激活下游信号通路的 交互代偿作用和旁路导致
q
多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑 制剂体现出更有希望的前景
上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂
Nature Reviews Drug Discovery, 2009
Baidu Nhomakorabea
代表性广谱型抑制剂
Nature Reviews Cancer, 2011
c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药
c-Met扩增
EGFR抑制 剂敏感
EGFR抑制 剂耐药
n EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增 n c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药 McDermott et al. J Clin Oncol, 2009 Engelman et al., Science. 2007
克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路
Nature Reviews Cancer, 2011
分子靶向药物十年启示——
联合用药及其策略
联合用药
n 联合用药策略：
p 基于药物作用特点的联合用药 p 基于药物作用机制的联合用药 p 基于药物毒性的联合用药 p 基于耐药机制的联合用药 p 基于给药方案的联合用药