・专家笔谈・
分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展
方家椿△
(北京大学临床肿瘤学院,北京肿瘤医院,北京市肿瘤防治研究所Ⅰ期临床研究室,北京 100036)
[关键词]抗肿瘤药;肿瘤治疗方案;系统生物学
[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]16712167X (2006)0620575204
抗肿瘤药物研究是肿瘤防治研究最活跃的领域之一。自上个世纪40年代以来,临床使用过的抗肿瘤药已近六百种,其中西药三百多种,中药二百多种。目前临床常用的抗肿瘤药有七十种左右,已进入临床试验的抗肿瘤新药有四百多种。抗肿瘤药物的数量虽多,但理想的药物数量却很少。为了寻找疗效好、毒副作用小的抗肿瘤药,研究人员一直在不懈地努力。
1 分子靶点治疗(molecular target 2based therapy )和分子靶向治疗(molecular target 2directed therapy )成为抗肿瘤药物研发的主要方向
长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药和将细胞毒性物质或非毒性前体药靶向导入肿瘤组织的分子靶向治疗药成为研究的热点,近十多年来,先后有一大批此类抗肿瘤新药上市。
1.1 以微管为靶点的抗肿瘤药
长春瑞滨(Navelbine,NVB ,诺维本),1989年首先在法国上市,其抑制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小细胞肺癌(NSCLC )最有效的药物之一。紫杉醇(Taxol ),1992年上市,抑制微管解聚,其半合成衍生物多西紫杉醇(Docetaxel,泰索帝),1995年上市,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等。
1.2 以DNA 合成为靶点的抗肿瘤药
拓扑异构酶抑制剂:依立替康(Irinotecan,CPT 211),1994年上市;拓扑替康(T opotecan,TPT ),1996年上市。DNA 聚合酶抑制剂:吉西他滨(双氟去氧胞苷,健择),1995年上市,对多种实体瘤有良好治疗作用。
1.3 以细胞蛋白质降解通路为靶点的抗肿瘤药
蛋白酶体抑制剂Bortez om ib (Velcade ,PS 2341),2003年上市,用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。
1.4 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药
1.4.1 BCR 2ABL 酪氨酸激酶抑制剂 Gleevec (甲磺酸伊马替尼,STI 2571,中文商品名:格列卫),2001年上市,苯胺嘧啶衍生物,这是一个具有“里程碑”意义的分子靶点抗肿瘤药,能特异性地与费城染色体(Ph chr o 2mos o me )bcr 2abl 融合基因产物的三磷酸腺苷(ATP )位点结合,对慢性粒细胞性白血病(C ML,Ph +)近期疗效很好,可使98%的C ML 患者获得血液学缓解,但因其不能清除C ML 肿瘤干细胞,因此停止治疗后肿瘤常常复发;另外,本药对急性淋巴细胞性白血病(ALL,Ph +)和胃肠道恶性基质细胞瘤(GI ST )也有较好的疗效。
1.4.2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR 2TK )抑制剂 Iressa (吉非替尼,Gefitinib,Z D1839),2003年上市,苯胺唑啉化合物,作为二、三线药物治疗局部晚期或转移性NSCLC,对延长患者生存期作用不显著,且
△Corres ponding author ’s e 2mail,fjiachun@vi p.sina .com
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575・北京大学学报(医学版)
JOURNAL OF PEKI N G UN I V ERSI TY (HEALTH SC I E NCES ) Vol .38 No .6 Dec .2006
副作用大;此药还对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等有效。Tarceva (埃罗替尼,Erl otinib ),2004年上市,小分子EGFR 2TK 抑制剂,单药治疗NSCLC 可使患者平均生存期延长2个月左右;此外,可用于治疗胰腺癌、原发性胶质瘤和脑部肿瘤。Cetuxi m ab (Erbitux,西妥昔单抗),2004年上市,EGFR 单克隆抗体(单抗),单药治疗结肠癌有效率10%,对延长患者生存期无效;与依立替康联合应用治疗转移性结肠癌或直肠癌可提高疗效;另可联合多西紫杉醇治疗NSCLC 。
1.4.3 生长因子受体2(HER2)抑制剂 赫赛汀(Hercep tin,trastuzu mab ),1998年上市,针对HER 22/neu 原癌基因产物的人源化单克隆抗体,治疗HER 22/neu 高表达的转移性乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。
1.4.4 针对分化簇CD 20和CD 52的单克隆抗体 美罗华(利妥昔单抗,rituxi m ab ),1997年上市,针对CD 20的人鼠嵌合单抗,治疗低度恶性CD 20阳性B 细胞非霍奇金淋巴瘤;Ca mpath (ale m tuzumab ),CD 52单抗,治疗烷化剂和氟达拉宾无效的B 淋巴细胞白血病。
1.4.5 同位素标记的分子靶向治疗药 90Y 2ibritu momab tiuxetan (Zevalin ),2002年上市,治疗美罗华耐药
的CD 20阳性非霍奇金淋巴瘤。131碘2t ositumomab (bexar ),2003年上市,抗CD 20的鼠单抗,治疗复发或难治的
滤泡性(或低度恶性)非霍奇金淋巴瘤。131碘2美妥昔单抗(第四军医大学研制),2005年上市,治疗原发性肝
癌,中晚期肝癌患者两年生存率为42%。
1.5 以肿瘤新生血管为靶点的抗肿瘤药
参一胶囊,2003年上市,吉林亚泰制药股份有限公司研制的人参皂甙单体Rg3,作用于碱性成纤维细胞生长因子(bFGF ),抑制血管形成。Avastin (Bevacizumab,贝伐单抗),2004年上市,人源化血管内皮生长因子(VEGF )单克隆抗体,治疗转移性结肠癌或直肠癌,与伊立替康、52氟尿嘧啶(52Fu )和亚叶酸联合应用可延长中位生存期。rh 2Endostatin (YH 216,商品名:恩度),2006年7月上市,山东烟台麦得津公司研制,可抑制内皮细胞增殖和迁移。
1.6 基因治疗药
r Ad 2p53(商品名:今又生),2004年上市,深圳市赛百诺基因技术有限公司研制,是将野生型p53基因插入缺陷型腺病毒构建而成,此药与放、化疗有协同作用,用于治疗头颈部肿瘤等。rh 25型腺病毒(商品名:安柯瑞),2005年上市,上海三维生物技术有限公司研制,利用肿瘤细胞内p53基因及其通路的变异,识别肿瘤细胞并将其杀伤;与化疗药联合应用治疗晚期鼻咽癌。
2 正在研究中的分子靶点和分子靶向抗肿瘤药
2.1 肿瘤新生血管生成(tu mor angi ogenesis,T A )抑制剂
至今,已报道了三百多个内源性的、天然的或合成的血管生成抑制剂,其中有三十余种T A 抑制剂正在进入Ⅰ～Ⅲ期临床试验。
2.1.1 直接抑制血管内皮细胞的药物 CA4P (Comp retastatin ),诱导增殖的内皮细胞凋亡,临床Ⅲ期;T NP470(AG M 21470),抑制内皮细胞增殖,临床Ⅰ/Ⅱ期;Squala m ine (角鲨胺),抑制H /Na 交换,临床Ⅱ期;Angi ostatin,抑制内皮细胞增殖和迁移,临床Ⅱ期。
2.1.2 抑制血管生长因子活性的药物 Zacti m a (Z D6474),血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,2006年2月获美国食品药品管理局(F DA )“罕用药”资格,治疗甲状腺癌;S U 25416,阻滞VEGF 受体信号,临床Ⅱ/Ⅲ期;S U 26668,阻滞VEGF,FGF 和EGF 受体信号,临床Ⅰ期;PTK787/ZK22584,阻滞VEGF 受体信号,临
床Ⅰ/Ⅱ期;干扰素α(I F N 2α),抑制bFGF 和VEGF 产生,临床Ⅱ/Ⅲ期;Angi ozy me,能与高亲和力的血管内
皮生长因子受体结合,抑制血管生长,临床Ⅱ期。
2.1.3 抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号的药物 Thalidom ide,抑制整合素表达,临床Ⅱ期;V itaxin /抗
整合素αV β3人源化单抗,临床Ⅱ期;E MD121974,αV β3小分子拮抗剂,临床Ⅲ期。
2.1.4 其他 羧基氨咪唑(CA I ),抑制钙内流,临床Ⅲ期;血小板因子4(PF4),抑制内皮细胞增殖,临床Ⅱ
期;I M 862,临床Ⅱ/Ⅲ期;白细胞介素12(I L 212),上调I F N 2γ,I P10,临床Ⅰ/Ⅱ期;DS 24152,临床II 期;Z D 2
0101,C M 2101,临床Ⅱ期;AE 2941,临床Ⅱ期。
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