分子靶向抗肿瘤药物课件

HMK1275
Forminivirson Marimastat 反义寡核苷酸，SiRNA
修复、敲除致病基因
P-gp MRP,LRP,GST,PKC,TopoII PKC RAS途径 EGFR，PDGFR等 raf kinase MAPK 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF 血管生成抑制因子
已上市的分子靶向药物
1. 靶向EGFR信号通路抑制剂 吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔单抗，帕尼替尼，尼妥 珠单抗 2. 靶向VEGF,PDGFR通路抑制剂 索拉菲尼，舒尼替尼，范德他尼 贝伐单抗 3. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
甲磺酸伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼
4. 靶向CD20，CD52的单抗：利妥昔单抗，阿仑单抗 5. 靶向HER-2抑制剂：赫赛汀 6. mTOR通路抑制剂：替西罗莫司，依维莫司
ARTIST 研究 (BO20696)
安维汀 and iRinotecon in firsT lIne metaStatic colorecTal cancer
随机对照、开放性多中心III期研究，评估安维汀联合伊立替 康/5-氟尿嘧啶/叶酸治疗方案和伊立替康/5-氟尿嘧啶/叶酸治 疗方案一线治疗中国转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。
q 肿瘤新生血管生成 q 胞外基质 q 细胞周期
分子靶向药物的靶标和作用环节
肿瘤分子靶向药物分类 作用主要环节 作用机制或靶点 代表性药物
细ห้องสมุดไป่ตู้增殖
细胞凋亡 肿瘤转移、侵袭 致病基因 肿瘤耐药 信号传导通路
抑制CDK、Cyclin活性
Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL 基质金属蛋白酶(MMP) 抑制突变基因产物形成
靶向治疗药物的分类
针对肿瘤新生血管的药物 针对生长因子或生长因子受体的药物 针对细胞内信号转导的药物 多靶点抗肿瘤药物
一、针对肿瘤新生血管的药物分类
拮抗肿瘤血管生长因子或肿瘤血管抑制因子
抗 VEGF 抗 体 、 抗 VEGF 受 体 抗 体 、 Endostatin 、 angiostatin
AVASTIN(Bevacizumab) 阿瓦斯汀（贝伐单抗）
阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源 化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准， 是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成 的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能 与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物 活性。
分子靶向
组织靶向
器官靶向
常规化疗
细胞毒
分子靶向肿瘤药物
Gleevec
Avastin
2014 2011
Iressa
抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势
30%
40%
细胞毒药物 分子靶向药物 其他抗肿瘤药物
30%
全球抗肿瘤药物市场结构(2004)
分子靶向药物销售额
2010年325亿美元
2013年达485亿美元
研究设计
多中心、2:1随机对照、开放性临床研究
mIFL (n=72) Previously untreated mCRC
PD
(n=214)
BV+mIFL (n=142)
PD
mIFL: 伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟 亚叶酸，20mg/m2，静脉推注1~2分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注6~8小时 qw×4，每6周重复
分子靶向性 高度特异性 非细胞毒性 作用机制相对明确
分子靶向抗肿瘤药物主要分类
q 细胞信号转导
蛋白酪氨酸激酶抑制剂
q 细胞凋亡 q DNA损伤修复系统 q 泛素化-蛋白酶体系统 q 表观遗传修饰系统 q 肿瘤代谢 q 肿瘤疫苗
丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂
PI3K-AKT-mTOR信号通路 MAPK信号通路
BV: 安维汀，5mg/kg，静脉滴注，q2w
患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应
主要疗效终点：无进展生存期
mIFL
中位PFS HR p值 4.2月 0.44 <0.001
分子靶向抗肿瘤药物
所谓靶向治疗就是让药物瞄准肿瘤部位，保存相对高 的浓度和较长的时间，提高对肿瘤的杀伤力，而对正 常组织细胞作用较小。 分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上将与肿 瘤相关的特异分子作为靶点。 目前肿瘤生物靶向治疗的三大靶点：即细胞生长因子 受体，细胞内信号传导系统以及新生血管。
抑制内皮细胞增殖和迁移
烟曲霉素衍生物，TNP470为一种血管抑制剂
抑制了内皮细胞和肿瘤细胞 VEGF 的表达，特别是抑制了血管内皮细胞 VEGF受体mRNA(F1t-l/KDR)的表达，从而抑制了肿瘤血管的新生。
作用于血管基底膜和细胞外基质
MMPs抑制剂（TIMPs）
针对肿瘤新生血管的药物的特点
缓解期不明确； 由于内皮细胞基因的稳定性，能多疗程重复治疗； 抗血管生成的治疗可能对各期乳腺癌都有效，但最 适用于原发灶小或远处转移血供丰富者； 采用多种抗血管生成的药物，使用最优化给药方案， 从多个途径抑制靶分子； 结合传统放、化疗，从而取得最佳治疗效果
同源重组，基因敲除
XR9576 － ISIS 3521 Trastuzumab BAY 43-9006 R115777 Bevacizumab Angiostatin
已上市的分子靶向药物
1. 非小细胞肺癌：吉非替尼，厄洛替尼，恩度，贝伐单抗 2. 乳腺癌：赫赛汀 3. 结直肠癌：西妥昔单抗，帕尼替尼，尼妥珠单抗，贝伐单抗 4. 胃肠间质瘤：伊马替尼，舒尼替尼，厄洛替尼 5. 肝细胞肝癌：索拉菲尼 6. 肾癌：舒尼替尼，索拉菲尼，贝伐单抗等 7. 胰腺癌：厄洛替尼，舒尼替尼 8. 头颈部肿瘤：西妥昔单抗，尼妥珠单抗 9. 淋巴瘤：利妥昔单抗 10. 慢粒：伊马替尼，厄洛替尼，达沙替尼
未来十年将会增至600亿美元
全球抗肿瘤药物销售额（单位：百万美元）
分子靶向药物与传统化疗药物的对比
传统化疗药物 作用靶点 选择特异性 分子靶向药物 DNA,RNA或蛋白质 特定蛋白分子，核苷 酸片断 差 强
治疗效果 不良反应
差别很大 消化道和造血系统
效果明显 少有，但独特反应
分子靶向药物的主要特点