药物性肝损伤指南2015

停
药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈
少数发展为慢性
极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能 衰竭)
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN（正常值上限）；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil（总胆红素）＞2 ULN或 INR＞1.5；
ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性 肝损伤，立即停药。
小结
1、药物性肝损伤是临床常见的肝病；
2 、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒
性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
谢 谢！
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2 3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
NSAIDs 免疫抑制剂
10

石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很 低）
20
ACG Clinical Guideline 2014
DILI诊断相关建议-3
建议3：关于肝活检的时机 怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低） 停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能
恶化的征像（强/很低） 停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后30-60
2
药物性肝损伤（ DILI ）
定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身 或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产 物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。
药物
治病 致病
本质：药物不良反应之一
3
有关DILI的一些数字
涉及药物：1000余种 年发病率：19/10万 占药物不良反应比例：10%-15% 急性肝炎病因：10%以上 急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上） 不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见
DILI预后
一般预后良好
约10%发展至ALF，其中40%需肝移植，最终42%死亡
Hy’s Law（10%规则）
DILI为肝细胞损伤型 ALT或AST≥3 ULN且TB>2 ULN 病死率达10%以上（10%-50%）
Hyman Zimmerman 1917-1999
22
ACG Clinical Guideline 2014; Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.
Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial. Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9.

诊断
详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、 详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、以及 药物过敏史。 药物过敏史。 早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状， 早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状，黄疸 等肝病症象通常出现较晚。 等肝病症象通常出现较晚。 需排除或明确是否合并其他肝病， 需排除或明确是否合并其他肝病，事实上肝病患 者更易出现药物性肝损害。 者更易出现药物性肝损害。 肝活检通常没有特征性改变， 肝活检通常没有特征性改变，如果肝损伤难以用 其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。 其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。 重视服药和出现肝损害的时间关系、 重视服药和出现肝损害的时间关系、停药后的效 应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。 应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。
转硫基作用
谷胱甘肽含量 谷胱甘肽
氧自由基 含量
Na + －K + A T P 酶活性
内网膜脂 质过氧化
保护肝细胞
Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992
外源性谷胱甘酞不能增加 血清谷胱甘肽含量
思美泰治疗后抑郁症状好转 30 Hamilton评分 25 20 15 10 5 0 0 4 7 治疗天数
刘平等.中国心理卫生杂志.1998;12(2):94-6.
14
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思美泰®是唯一具有改善情绪作用 唯一具有改善情绪作用 的保肝药物
对于因肿瘤化疗所致的药物性肝损患者
可以有效改善患者情绪，提高治疗依从性 可以有效改善患者情绪， 提高患者免疫力， 提高患者免疫力，加快疾病恢复

熊去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸
病例资料
入院诊断
结合中华医学会肝病学分会药物性肝病学组提出的《药物性肝损伤 诊治指南》，考虑到患者起病前曾有明确的肝损伤药物（白藓皮） 使用史，结合相关实验室检查，排除其他肝病，药物性肝损伤因果 关系评估为10 分。综上，入院诊断：药物性肝损伤，急性肝细胞 损伤型，RUCAM评分：10 分。
病例资料
讨论
目前指南建议在肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症的早期应用低 分子肝素等抗凝治疗有一定效果。低分子肝素在妊娠期肝内胆汁 淤积症的患者中多有应用，在病毒性肝炎患者出现胆汁淤积时也 可应用低分子肝素。研究认为，肝炎肝损伤常存在肝脏组织微循 环障碍，肝窦内可见红细胞聚集的现象，个别的窦腔内可见血栓 形成；毛细胆管内可见胆管扩张，胆管内胆汁淤积。应用低分子 肝素后能够减轻肝细胞肿胀，通畅肝血窦管腔，减轻毛细胆管胆 汁淤积。虽然目前的指南并未推荐在药物性肝损伤中使用低分子 肝素，但基于低分子肝素能够改善肝脏微循环、促进肝细胞代谢 和再生的作用，在凝血功能正常的药物性肝损伤存在胆汁淤积的 情况下应用低分子肝素是否适宜，仍需进行大样本的前瞻性试验 研究。
3 药物性肝损伤类型与程度评估 4 药物性肝损伤的治疗原则及药物选择 5 药物选择的合理性
1
药物性肝损伤1例报告及治疗体会
病例资料
基本情况
患者女性，86岁，因“尿黄1周” 以“肝功能异常”收入院。1 周前患者 自觉小便颜色加深，无纳差、乏力、恶心、呕吐、腹胀等不适，大 便颜色正常。 查体：生命体征平稳，神志清，精神可，皮肤及巩膜轻度黄染，肝 掌及蜘蛛痣阴性，心肺听诊无异常。腹部查体未见阳性体征，双下 肢无水肿。既往“冠心病”病史10 余年，“皮肤湿疹”病史5年，间断应 用中药治疗，曾因服用含有首乌藤的中药致肝功能异常，后治愈。 起病前10d患者应用含有白藓皮的中药治疗湿疹。既往否认乙型肝炎、 丙型肝炎等慢病肝病史，否认长期大量饮酒及不洁饮食史。