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药物性肝损伤诊治指南中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年10月一、背景药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。
TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM 是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。
DILI 是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。
迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN 前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。
2012年发布了LiverTox网站（）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。
我国于2014年发布了中国HepaTox网站（）[8]。
LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。
为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。
本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。
根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。
随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。
本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。
中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）重点解读药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。
目前，DILI的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。
本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DILI患者，规范诊断和管理提供专业的指导。
根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。
一、DILI 的治疗（一）DILI 的治疗目标应包括：（1）促进肝损伤尽早恢复；（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF 或慢性DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；（3）减少DILI 事件对原发疾病治疗的影响。
下述基本治疗原则有助于临床医生采取合理的治疗和管理措施。
（二）及时停用可疑药物: 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI 的最基本治疗原则。
绝大多数急性DILI 患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈，少数患者可能出现重症化或慢性化进展，需结合其他治疗方案。
FDA 制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物：（1）血清ALT 或AST > 8×ULN ；（2）ALT 或AST > 5×ULN，持续2 周；（3）ALT 或AST > 3×ULN，且TBil > 2×ULN 或INR > 1.5 ；（4）ALT 或AST > 3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/ 或嗜酸性粒细胞增多（> 5％）。
对肝病的药物治疗指南肝病的药物治疗指南肝病是一种常见疾病，严重影响着全球人类的健康。
在肝病的治疗中，药物疗法起到了至关重要的作用。
本文将为您介绍肝病的药物治疗指南，帮助您更好地了解和应对肝病治疗。
一、肝病的药物治疗原则肝病的药物治疗旨在改善肝功能，减轻症状，缓解患者的痛苦。
在进行药物治疗时，应遵循以下原则：1. 个体化治疗：每位患者的肝病情况各不相同，因此药物治疗应根据患者的具体情况制定个体化治疗方案。
2. 根本治疗：药物治疗仅仅是肝病治疗的一部分，其他治疗手段如手术、介入治疗等也同样重要。
必要时，应综合使用各种治疗手段。
3. 药物选择：根据肝病的类型和严重程度，选择合适的药物进行治疗。
合理用药是提高治疗效果和预防药物副作用的关键。
4. 注意药物副作用：一些药物可能会对肝功能产生不良影响，因此在药物治疗期间要密切关注患者的肝功能指标，及时调整剂量或更换药物。
二、肝病的药物治疗方法及常用药物1. 抗病毒药物治疗抗病毒药物是治疗肝炎等病毒性肝病的主要手段之一。
常用的抗病毒药物包括：（1）抗乙肝病毒药物：如利巴韦林、替比夫定等，用于治疗慢性乙型肝炎。
选择药物时，需要考虑患者的病毒量、基因型等因素。
（2）抗丙肝病毒药物：如直接作用抗病毒药物的索非布韦和抗病毒酮类药物的卡巴替尼等，用于治疗慢性丙型肝炎。
2. 肝保护药物治疗肝保护药物可以改善肝病患者的肝功能，促进肝细胞修复和再生。
常用的肝保护药物包括：（1）利肝药物：如谷胱甘肽、丙酸二乙酯等，能够促进肝细胞的解毒能力和再生能力，减轻肝脏损伤。
（2）解毒药物：如酚酞、丙氨酸酐等，可以帮助肝脏排除体内的有毒物质，减轻肝脏负担。
3. 免疫调节剂治疗免疫调节剂在肝病治疗中具有重要作用，包括：（1）肝素类药物：如利妥昔单抗，用于治疗自身免疫性肝炎。
它通过调节免疫功能，降低肝脏的炎症反应。
（2）免疫抑制剂：如环孢素、甲氨蝶呤等，用于治疗肝移植后的排斥反应。
它们能够抑制免疫系统的功能，减少组织器官的排斥现象。
药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）一、概述（一）定义药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。
对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。
我国报道较多的TCM-NM-HP-DS有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。
导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。
常见药物见表1。
表1 引起药物性肝损伤的常见药物（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万。
目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。
我国近期一项多中心大型回顾性研究报告，普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家。
我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
（三）分类1．DILI按病程可分为急性和慢性。
急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
中国药物性肝损伤指南解读试题一、选择题1.基于发病机制的DILI分型:（）[多选题]*A.固有型√B.特异质型√C.间接型√2.DILI危险因素包括（）[多选题]*A.药物先关因素√B.非遗传因素√C.遗传因素√3.诊断急性DILI时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一:（）[多选题]*A.ALT≥5×ULN√B.ALP≥2×ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）√C.ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN√4.下述哪些情况应怀疑DILI的可能:（）[多选题]*A.用药后出现ALT、AST、ALP、TBil显著升高√B.基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者√C.用药后出现明显非特异性肝病相关症状者√D.不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者√5.下述哪些情况建议肝活组织检查:（）[多选题]*A.其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除√B.停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者√C.或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的30~60d，胆汁淤积型患者的ALP峰值在180d内，未下降>50%者√D.持续肝酶升高超过180d，怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者√E.疑似慢性肝病基础上的DILI，病因无法甄别者√F.肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤√6.DILI基本治疗原则:（）[多选题]*A.及时停用可疑药物√B.合理的药物治疗选择√C.DI-ALF/ACLF的肝移植治疗。
√7.FDA制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物:（）[多选题]*A.血清ALT或AST>8×ULN√B.ALT或AST>5×ULN，持续2周√C.ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5√D.ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5％）√8.DILI的药物治疗有哪些:（）[多选题]*A.N-乙酰半胱氨酸√B.激素√C.双环醇√D.异甘草酸镁√E.其他肝损伤治疗药物√9、我国引起肝损伤的最常见药物包括（）[多选题]*A、TCM/HDS√B、抗结核药物√C、抗肿瘤药物√D、免疫调节剂√10、根据发病机制，DILI分为（）[多选题]*A、固有型√B、特异质型√C、间接型√11、诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到（）[多选题]*A、ALT≥5×ULN；√B、ALP≥2×ULN√C、ALT≥3×ULN√12、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准轻度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；2ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN 且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎；C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil＜2×ULN；13、急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准中度为：（）[单选题]*A、ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎√B、ALT≥8×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎C、ALT≥10×ULN或ALP≥2×ULN且TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎14、根据肝损伤的临床类型或表型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病，DILI的诊断和鉴别诊断流程见图1。
