2015药物性肝损伤指南解读 ppt课件
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药物性肝损伤指南ppt课件
心血管药
10
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019
.
8
危因
耐受性、适应性、易感性 宿主因素
危险因素
药物因素 环境因素
遗传因素
非遗传因 素
化学性质 相互作用
饮酒
2019
.
高龄 女性 PTU
妊娠 基础疾病
9
机制
消化系统：门静脉高压、 HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑水 肿、HE
特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 如果再激发，再激发的时间 可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物） 慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周） 药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
✓ 15%～20%急性DILI可发展为慢性DILI
✓ 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化
2019
.
13
ACG Clinical Guideline 2014.
content
概述
诊疗
case1
2019
.
14
诊断：因果判定
2019
.
15
Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.
➢ TCM：我国中医等传统民族医 药学理论
➢ NM：现代医药理论和技术
2019
.
4
Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.
药物性肝损伤指南医学PPT
排除其他原因引起的肝 损伤。
评估方法
01
02
03
04
详细询问用药史
了解患者使用的药物种类、剂 量、使用时间等，以评估药物
与肝损伤的关联性。
肝功能检查
包括转氨酶、胆红素、白蛋白 等指标，以评估肝脏损伤程度
。
影像学检查
如超声、CT或MRI等，有助 于了解肝脏形态和结构。
病理学检查
对于病因不明或严重肝损伤患 者，可能需要通过肝穿刺活检
的研发、生产和销售。
强化监管力度
加强对药品市场的监管，确保药品 质量和安全。
落实责任追究
对于因药品质量问题导致的肝损伤 事件，应追究相关责任人的法律责 任。
药物性肝损伤的科研
05
进展与展望
科研现状
药物性肝损伤的流行病学研究
01
通过对不同地区和人群的药物性肝损伤发生情况进行调查，了
解其流行病学特征。
药物性肝损伤指南
目录
• 药物性肝损伤概述 • 药物性肝损伤的诊断与评估 • 药物性肝损伤的治疗与管理 • 药物性肝损伤的预防与控制 • 药物性肝损伤的科研进展与展望
药物性肝损伤概述
01
定义与分类
定义
药物性肝损伤是指在使用某种或 多种药物后，肝脏受到的损害或 异常反应。
分类
药物性肝损伤可分为急性、慢性 、胆汁淤积性和混合性肝损伤。
发病机制
01
02
03
直接毒性
某些药物在体内代谢过程 中产生有害物质，直接对 肝脏造成损害。
免疫介导
药物作为半抗原与体内蛋 白质结合，形成全抗原， 引发免疫反应导致肝损伤。
代谢异常
药物干扰肝细胞正常代谢， 导致能量生成不足和毒性 代谢产物的积累。
药物性肝损伤PPT课件
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
病理生理
药物性肝损伤的病理生理过程包括肝 细胞的坏死、炎症、纤维化等，最终 可能导致肝硬化或肝功能衰竭。
发病机制与病理生理
发病机制
药物性肝损伤的发病机制较为复杂， 涉及药物的代谢、免疫反应、氧化应 激等多个方面。
肝区疼痛
右上腹或中上腹疼痛，可放射至 肩背部。
黄疸
皮肤、巩膜发黄，尿液颜色变深 。
实验室检查
肝功能异常
谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨 酶（AST）等指标升高。
总胆红素升高
直接胆红素和间接胆红素均升 高。
白蛋白降低
合成功能受损。
凝血功能异常
凝血酶原时间延长，凝血酶原 活动度降低。
实验室检查
肝功能异常
慎重使用药物
在使用任何药物前，应仔细阅读说明 书，了解药物的副作用和禁忌症。
定期监测肝功能
长期用药的患者应定期进行肝功能检 查，以便及时发现肝损伤。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
预防措施与注意事项
• 注意药物间的相互作用：避免同时使用多种药物 ，特别是已知有肝毒性的药物。
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例二：长期用药导致的肝损伤
要点一
总结词
要点二
详细描述
长期用药导致的肝损伤
患者因长期服用多种药物，导致药物性肝损伤，出现乏力 、食欲不振等症状，停药后肝功能仍持续异常。
案例三：联合用药的肝毒性风险
药物性肝损伤PPT课件
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
NSAIDs
8.7
免疫抑制剂
4.7
镇静和神经精神药物
2.6
2019/8/20
＞10g引起肝功能衰竭；
2019/8/20
9
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素 非遗传因素 化学性质、相互作用
饮酒
2019/8/20
10
1. 宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。 遗传学因素：主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞
抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关。不同种族的患者对 DILI的易感性可能存在差异。
非遗传学因素： ①年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。冰岛前瞻性研究提示， 高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素。 ②性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更 高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
2019/8/20
11
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基 硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性 肝炎，病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发 生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒 （HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的 风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响 HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发 生风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加 DILI的风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病 与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
药物性肝损害PPT课件
16
多烯磷脂酰胆碱
——不良反应
• 增加口服剂量时偶可引起胃肠不适、腹 泻等。
• 极少数患者可对本药注射液中的苯甲醇 发生过敏反应。
17
多烯磷脂酰胆碱
——注意事项
• 禁忌证：(1)对本药任一成分过敏者。 (2)新生儿和早产儿禁用本药注射液。
• 胶囊剂应于餐后用大量液体整粒送服。 • 静脉滴注时，只能用不含电解质的葡萄糖溶液
复方二氯醋酸二异丙胺 ——适应症
• 本品为护肝药，其主要用于：
• 1、用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬 化。
• 2、用于脂肪肝，肝内胆汁淤积、一般肝脏 机能障碍。
复方二氯醋酸二异丙胺 ——产品特点
• 1、促进肝细胞再生、解毒、治疗脂肪肝。 • 2、保肝治疗一线用药。 • 3、维生素衍生物，促进肝细胞再生。 • 4、增强肝细胞的解毒能力。 • 5、抗脂肪肝作用。
• b、转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结 合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。
• c、本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少 肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 （VLDL）入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。
复方二氯醋酸二异丙胺
稀释(如5%或10%葡萄糖溶液、5%木糖醇溶液)，严 禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液，林格液等) 稀释。建议用患者自身的血液按1:1的比例稀释。 • 如患者少服用一次剂量，可在下次服药时补服； 如少服一日剂量，则无须补服. • 视病情的严重程度疗程可高达1年。
18
复方二氯醋酸二异丙胺 ——成分
11
生化检查
CHE、PT
反反映映肝肝细细胞胞损损伤 伤
反映肝脏分泌和排泄功能
多烯磷脂酰胆碱
——不良反应
• 增加口服剂量时偶可引起胃肠不适、腹 泻等。
• 极少数患者可对本药注射液中的苯甲醇 发生过敏反应。
17
多烯磷脂酰胆碱
——注意事项
• 禁忌证：(1)对本药任一成分过敏者。 (2)新生儿和早产儿禁用本药注射液。
• 胶囊剂应于餐后用大量液体整粒送服。 • 静脉滴注时，只能用不含电解质的葡萄糖溶液
复方二氯醋酸二异丙胺 ——适应症
• 本品为护肝药，其主要用于：
• 1、用于急、慢性肝炎、肝肿大、早期肝硬 化。
• 2、用于脂肪肝，肝内胆汁淤积、一般肝脏 机能障碍。
复方二氯醋酸二异丙胺 ——产品特点
• 1、促进肝细胞再生、解毒、治疗脂肪肝。 • 2、保肝治疗一线用药。 • 3、维生素衍生物，促进肝细胞再生。 • 4、增强肝细胞的解毒能力。 • 5、抗脂肪肝作用。
• b、转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结 合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。
• c、本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少 肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 （VLDL）入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。
复方二氯醋酸二异丙胺
稀释(如5%或10%葡萄糖溶液、5%木糖醇溶液)，严 禁用电解质溶液(如0.9%氯化钠溶液，林格液等) 稀释。建议用患者自身的血液按1:1的比例稀释。 • 如患者少服用一次剂量，可在下次服药时补服； 如少服一日剂量，则无须补服. • 视病情的严重程度疗程可高达1年。
18
复方二氯醋酸二异丙胺 ——成分
11
生化检查
CHE、PT
反反映映肝肝细细胞胞损损伤 伤
反映肝脏分泌和排泄功能
药物性肝损害 ppt课件
等所诱发的肝损伤。
--2015版药物性肝损伤诊治指南
DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题
进入21世纪，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中
药品+保健品>3万种,加上食品添加剂和环境污染物
明确可以引起DILI的药物超过1000种
接受药物治疗患者住院期间约1%可发生DILI
Hepatology 2002;36:451-455.
4
重视中草药肝损伤的问题
不能把中医药与中草药的概
念混淆.
应用中草药、植物药及其制剂包括保健品和秘方治疗疾◇病中在医国药内有外其相系当统普地遍理，论体
而且日益广泛。
系，是在中医药理论指导下
的辨证立法、组方用药（包
尽管一些草药具有保护肝脏的功效，
括中成药），有较为完整的
中草如的在近中伤药解抗过年药总的毒病去临所病不、毒的床致例良抗作7报的的反0纤用道多肝4应.维等年的损8尚%化，里草伤～有、但，药占3许2免人人相临.多6疫类们关床%问调对发肝药题节草现损物等和药全害性待可的世按肝研能认界临损究有床3病50理▲▲多4在类2种整%型的植体分美物人：国含群自配毒人有中身伍中服肝，免理药用脏草疫论必过毒药性，须某性的肝且经种的应炎中过中生用、药严成物量慢特格药碱较性别加制,前是工剂有炮。
பைடு நூலகம்
因肝毒性而被FDA加黑框警示的药物
Torsade de Pointes 33%
Cardiovascular 12%
Hepatotoxicity 32%
GI 2%
Immunotox 2% Nervous System 2%
Other 8%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,2009
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肝血管损伤型
————
2020/11/29
19
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
2020/11/29
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发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
2020/11/29
15
发病机制
特异质型
氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
2020/11/29
22
诊断和鉴别诊断
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：
2020/11/29
18
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
胆汁瘀积型 仅有ALP>正常上限2倍
或 R ≤2
混合型
ALT、ALP均>正常上限2倍 和 R 2~5
2015药物性肝损伤指南解读
临床药学室
2020/11/29
1
内容
一、概念 二、流行病学 三、发病机制 四、DILI 的病理分类 五、DILI 的临床分型和表现 六、实验室、影像和病理检查 七、诊断和鉴别诊断 八、治疗
2020/11/29
2
精品资料
你怎么称呼老师？
如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？ 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭
肝损害（固有型肝毒性）
毒性损伤
肝毒性药物（特异质型肝毒
免疫损伤
2020/11/29
12
发病机制
固有型肝毒性特点：
短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型
2020/11/29
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发病机制
固有型
药物
P450 亲电子基团
肝细胞
大分子蛋白共价结合
自由基
释出 酶类
氧自由基（O2）
2020/11/29
比例（%） 23 17.6 15 14 10 8.7 4.7 2.6
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右，单独报道 的药物多为何首乌、菊 三七、黄药子。
＞10g引起肝功能衰竭；
2020/11/29
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引起肝损的常见中药
菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天 花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、 毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等
壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、 克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等 菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属； 紫草科的所有属； 豆科的猪屎豆属和野百合属； 兰科的羊耳蒜属；
2020/11/29
9
危险因素
2020/11/29
10
发病机制
脂溶性药物
第一相反应（氧化） P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
葡萄糖醛酶 第二相反应（结合）
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物
2020/11/29
11
发病机制
药物 肝毒性代谢物 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性
药物在肝内生物转化 性） 超敏反应 代谢特异质性
7
NSAIDs肝毒性
药物名称
发生频率
对乙酰氨基酚 剂量相关
阿司匹林
剂量相关
双氯芬酸 布洛芬
少见 罕见
主要病变
坏死
坏死（局灶 ） 坏死
坏死
毒性机制 直接毒作用 直接毒作用
免疫易感性 免疫易感性
潜伏期 1～3天 数周
数周~数月 1～5周
萘普生
罕见
坏死
？
1～5周
对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；
＞5g肝损发生率很小；
2020/11/29
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病理
不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时； 停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功 能恶化； 停药1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的 50%或更低； 怀疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病时； 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲 氨蝶呤等。
2020/11/29
17
2020/11/29
21
实验室、影像和病理检查
实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 影像 超声、CT、MRI 、ERCP 病理检查 新的生物标志物 细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的 BM、线粒体 特异性 BM、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积 的 BM、与药物代谢相关的 BM 等
表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现ALF或SALF
2020/11/29
20
临床表现
慢性DILI 在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失 代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆 管消失综合征（VBDS）等。 少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。 SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等 表现。
“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
2020/11/29
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ห้องสมุดไป่ตู้念
药物性肝损伤（DILI）
是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制 剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保 健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产 物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
2020/11/29
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流行病学
法国 DILI年发病率约为13.9/100 000 冰岛 DILI 年发病率约为19.1/100 000 我国 急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%
2020/11/29
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引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物