活性氧与男性不育相关性的研究进展

男性不育机制部分研究热点的探讨(一) 【摘要】半个世纪以来，男性不育患者的比例有升高趋势，但其病因和发病机制仍未完全阐明。本文结合我们的部分研究成果，概括介绍男性不育机制的部分研究热点，着重介绍精索静脉曲张、甲醛及男性不育相关基因与男性不育的可能关系。 【关键词】男性不育；精索静脉曲张；环境；甲醛；不育相关基因 Approachonthesomehotspotsofmaleinfertilitypathogenesis ABSTRACT:Inrecenthalfcentury,theincidenceofmaleinfertilityisinanincreasingtendency;however,theetiologicalfactorsanditspathogenesisarenotfullyclarifiedyet.Byassociatingwiththesomeresultsofourresearch,somehotspotsonthepathogenesisofmaleinfertilityarebrieflyapproachedhere,andtheeff

世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)对男性不育的定义是：夫妇同居一年以上，未用任何避孕措施，由于男方因素造成的女方不孕。据报道，世界范围内约有15%-20%的育龄夫妇不能生育1]，且近半个世纪以来，由于环境、心理、社会等因素的影响，男性精子的数量和质量出现了明显下降的趋势，男女不育的比例也已由3∶7上升到5∶53]，男性生殖健康正受到严重威胁。 1994年在开罗召开的国际人口与发展大会上提出“2015年人人享有生殖健康”的宏伟目标；WHO部署的21世纪生殖生物学研究的重点之一是雄性生殖生物学，男性不育是其中的一项重要内容。现代分子生物学、分子遗传学和辅助生殖技术的发展，为男性不育机制的研究提供了新的研究思路和手段，并正取得令人可喜的进展。 1男性不育的病因和发病机制 男性生殖参与了包括精子发生、成熟和排放，精子在女性生殖管道内的获能，精子与卵子结合发生受精等一系列复杂的生理过程。男性生殖功能除了受到经典的下丘脑垂体性腺轴调节以外，还受到诸如生长因子(growthfactor)、抑制素(inhibin)、激活素(activin)、白细胞介素、维生素A(VitaminA,VA)等众多生物活性因子的调控；现有研究表明，其基因水平的调控也十分复杂，原癌基因、无精症相关基因、减数分裂基因、DNA复制相关基因、细胞周期蛋白基因、调节核蛋白转型基因以及温度相关基因等均参与了精子发生和成熟的调控过程；近年来一批附睾特异基因相继被德国和美国科学家以及我国的张永莲院士等所克隆，并逐步应用于精子附睾内成熟机制的研究，如GPX5、AEG、CRES、Bin2a、Bin1b和SC等。上述调控因素中任一环节的失调或受到致病因素的干扰均可能影响男性生殖过程，因而使男性不育的病因和发病机制变得纷繁复杂。目前，精索静脉曲张(varicocele,VC)引起的不育，环境及理化因素的影响，如高温、电磁辐射、环境雌激素、重金属、甲醛等所致的不育，内分泌性不育，免疫性不育，感染性不育以及特发性男性不育等尤其受到男科学研究者们的关注。现就其中几个近年研究的热点以及本中心在这几方面研究的部分成果做一介绍。 1.1精索静脉曲张与男性不育的关系精索静脉曲张已经成为男性不育症的重要原因，占男子不育症发病率的首位6]。精索静脉曲张并发不育的发病率占男性不育的15%-40%，伴精液异常者占54.8%，主要表现为精子发生阻滞，精子数量减少，精子质量下降。在原发性男性不育患者中，VC的发病率约为35%，在继发性不育患者中可达80%，且无种族差异。 VC与男性不育密切相关，其不育形成属于后天获得且有明显的累进性特点，但迄今为止VC致不育的机理仍不十分清楚。目前的研究主要集中在VC对睾丸的影响上，如睾丸血流动力学和血管活性物质的毒性、氧化应激及生殖细胞凋亡等。Sakamoto等7]利用彩色多普勒超声研究发现，与VC相关的不育者中，返向血流的存在是导致男性不育的重要原因，返向血流引起的代谢产物返流使得肾上腺、肾脏的代谢产物如儿茶酚胺类物质、前列腺素、皮质醇以及毒性代谢产物羟色胺等逆流进入睾丸而影响生精过程并杀伤精子，显著影响精子的活动力。Agarwal等8]总结和分析了23份关于氧化应激在VC不育中的作用的研究资料，发现VC不育男性血液中活性氧的浓度显著增高，同时抗氧化能力显著下降。因此，氧化应激在VC不育中被认为起着重要作用。提高患者睾丸组织的抗氧化能力可以预防VC不育的发生9]。此外，VC时局部高温及血液中毒性物质增加也会诱发生殖细胞凋亡的增加而导致不育。Ku等10]研究表明凋亡在VC所致生殖细胞病理改变和生精功能障碍中起着重要作用。 VC对附睾影响所致男性不育的机制研究目前还没有得到足够重视。因而相对滞后。本中心张秋养等在成功建立大鼠实验性左侧精索静脉曲张(experimentalleftvaricocele,ELV)模型的基础上，用形态学、机能学和分子生物学等技术，比较全面系统地研究了ELV对附睾结构和功能的影响，取得了一些可喜的成果。研究表明：ELV不仅可以造成模型鼠睾丸的病理改变，而且同样可以引起附睾的显微和超微结构的明显病理损伤；造成附睾内的蛋白成分、α糖苷酶活性和肉毒碱含量的明显改变。说明VC所致不育不仅与睾丸的结构功能异常有关，也可能与附睾结构和功能的病理性改变密切相关。 为了深入探讨附睾在VC所致男性不育中的地位，本课题组又在核酸和蛋白水平上对一些附睾基因和附睾特异基因在正常大鼠和ELV大鼠附睾中的表达进行了时空变化的研究，即既研究了目的基因在正常大鼠发育各阶段的表达变化规律，又研究了它们在附睾各区段的表达差异，并与ELV后附睾中的相应表达水平进行了详细比较。我们已经发表和尚未发表的结果表明： ①血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受体VEGFR1和VEGFR2、Bin2a、生殖细胞核因子(germcellnuclearfactor,GCNF)、精子结合抗原11(spermassociatedantigen11,SAPG11)以及胱蛋白酶抑制剂相关的附睾精子发生因子等的mRNA和蛋白在大鼠附睾中均有不同程度的表达，且它们在附睾内的表达具有年龄变化特点和附睾区段和上皮细胞分布的特异性；在ELV模型大鼠附睾中，它们的表达均呈现不同程度的异常。 ②VEGF及其受体VEGFR1和VEGFR2共表达于附睾管上皮主细胞，VEGF又高表达于上皮亮细胞。说明VEGF及其受体不仅是调节血管生长的活性因子，而且可能直接与附睾管上皮细胞的功能活动及管腔内精子的成熟过程有关。并首次证明ELV可影响大鼠附睾内VEGF及其受体的表达，其表达在ELV4周时上调、8周时下调。说明VEGF及其受体的表达与ELV密切相关13]。 ③Bin2amRNA在大鼠附睾头部有特异性表达，且特异表达于附睾上皮主细胞，它可能直接参与主细胞的功能活动并与附睾精子成熟有关。首次证明该蛋白在ELV大鼠附睾中表达下调，其下调程度随ELV时间的延长而加重。 ④GCNF出现于14d龄(附睾上皮开始分化的时期)后的大鼠附睾上皮细胞核内，说明它可能与附睾上皮的分化和发育有关14]。它可能参与那些与上皮分化和发育有关的附睾基因的表达调控过程。并证明GCNF蛋白在ELV大鼠附睾中表达下调，其下调程度随ELV时间延长而加重。 ⑤SPAG11C和E是SPAG11蛋白的两个异构体，在附睾中，SAPG11主要定位于附睾管上皮主细胞的胞浆内，主细胞的静纤毛也有弱表达，而亮细胞、晕细胞及基细胞均未见阳性染色。其中SPAG11E表达水平以附睾体部近、中段及尾部较强，而SPAG11C在附睾体部近端最强，体部中段至尾部表达逐渐减弱甚至消失；但两者在附睾始段均未见阳性表达。此外，它们也定位于睾丸生精上皮的圆形和长形精子细胞的顶体泡和顶体中，尤以第6-10级、第17-19级精子细胞中表达最强，而间质细胞、支持细胞、各级生精细胞以及残余体均呈阴性染色。由此说明，它们可能既参与了精子的发生，也参与了精子的成熟过程。并首次证明ELV2周和4周后，附睾组织中SPAG11基因和蛋白的表达均显著下降，尤以4周组为甚；而其蛋白在睾丸中的表达在ELV2周时增加，4周时下降，提示其可能与VC所致的不育有某种联系。 ⑥CRES表达于整个附睾上皮主细胞的胞浆中，附睾头部管腔的分泌物也呈阳性，而晕细胞、亮细胞、基细胞染色为阴性。由此说明，它是附睾分泌蛋白，可能参与精子的成熟过程。此外，CRES也定位于睾丸圆形精子细胞和长型精子细胞的胞浆、顶体以及生精上皮的残余体中，其中在Ⅸ-Ⅲ期的长型精子细胞中表达最强，在Ⅳ-Ⅵ期开始减弱，而在其他的生精细胞以及支持细胞和间质细胞中均呈阴性染色。免疫组化和蛋白印迹还表明，ELV2周和4周后，睾丸及附睾内的CRES表达与对照组相比均有增强17]。 上述基因及其表达蛋白在正常大鼠附睾或睾丸中的表达，以及它们在ELV大鼠模型相应器官内表达水平表现出的不同程度或不同区段的上调或下调，不仅说明它们的表达与附睾的结构和功能有关，而且说明VC可以引起它们在核酸或蛋白水平的表达异常。这种分子水平的变化可能进而与VC所致的继发性不育之间产生某种联系，但其确切机制及途径尚未阐明，为此值得我们去做更深入的研究。 1.2环境因素与男性不育的关系随着现代工业的发展，大量化学物质释放到自然界中对人类居住环境造成极大的污染。环境因素，特别是环境雌激素和甲醛等有害因子与男性不育的关系因此也越来越受到研究者的重视。 环境雌激素：外源性化学物质通过与人体雌激素受体结合或通过影响细胞信号途径等方式，产生模仿或部分模仿雌激素的生理作用，这类物质被称为环境雌激素。迄今为止，已发现有70余种人工合成的化学物质显示出不同程度的雌激素活性。按性质可以分为三类：①人工合成的雌激素，包括己烯雌酚、炔雌醇、炔雌醚等；②工业化学污染物，如烷基酚类、有机氯农药、邻苯二甲酸类；③生物来源的雌激素，主要来自植物和真菌，如异黄酮类。研究表明这些物质不仅可致睾丸萎缩，精子减少，甚至可引起小儿隐睾、尿道下裂、附睾囊肿和睾丸癌等病变，因而与男性不育密切相关。 环境雌激素对生殖系统的毒性作用机制复杂，目前较公认的作用途径是环境雌激素干扰性激素的合成、代谢和运输18]，即环境雌激素进入细胞后首先与雌激素受体(estrogenreceptor,ER)相结合，通过ER介导而产生相应的生物学效应，从而影响动物及人类的生殖能力。除ER外，其他受体如雄激素受体，甲状腺素受体等都可和环境雌激素结合而影响内分泌功能。除受体模式外，某些环境雌激素如DDT，林丹等可干扰毒物代谢酶CYP1A1mRNA的表达19]，从而干扰内源性激素的代谢，间接干扰内分泌功能。另外，植物雌激素大豆异黄酮可通过抑制拓扑异构酶而使细胞有丝分裂停滞并导致染色体畸变19]。双酚A可引起支持细胞凋亡，干扰和减弱支持细胞对生精细胞的支持和营养作用，从而影响精子发生和发育20]。总之，由于环境雌激素种类繁多，其生殖毒性作用机理也多样化。 甲醛：调查显示，城市居民每天在室内工作、生活和学习的时间长达21.53h，占全天时间的92%21]，人类社会已进入以“室内空气污染”为特点的第3次污染时期19]。室内空气污染的主角是甲醛。甲醛在室内主要来源于建筑材料、家具、各种粘合剂涂料、墙壁装饰材料、合成织品(如地毯、装饰品)及化妆品、清洁剂、杀虫剂、防腐剂以及煤炉、液化气的燃烧、藏书的释放等。室外空气中的甲醛主要来自石油、煤、天然气等燃料的燃烧，润滑油的氧化分解，汽车尾气排放，大气光化学反应，以及生产甲醛、尿醛树脂、化学纤维、染料、橡胶制品、塑料、墨水、喷漆、涂料的工厂等地。此外，研究表明，甲醛的释放是一个持续过程，释放时间可持续3-15年22]。中华人民共和国国家标准中《居室空气中甲醛的卫生标准》规定，甲醛应小于或等于0.08mg/m3。但是，我国目前新装修和装修过的场所(居室、办公室、商场等)普遍存在甲醛含量超标的现象。 Mcgregor等23]研究发现甲醛的前体吸入可诱导雄性大鼠间质细胞腺瘤的发生。Karimov等24]在雄性大鼠低剂量吸入甲醛混合气体一个月后发现，混合气体可引起部分大鼠精原细胞

番茄红素在男性不育中的研究进展1内蒙古自治区人民医院生殖医学中心,内蒙古呼和浩特010000【摘要】番茄红素是一种具有强大抗氧化作用的类胡萝卜素，在清除活性物质以及协同相关抗氧化物质加强机体抗氧化防御能力方面具有重要作用。

在男性不育的相关机制中，氧自由基（ROS）的聚集，氧化应激的发生作为主要原因。

将番茄红素的抗氧化特点用于男性不育的治疗，以成为目前研究热点，并且已经取得了一定的进展，本综述就番茄红素在男性不育中的研究进展进行综述。

【关键词】番茄红素；男性不育；氧化应激；氧自由基引言：对男性不育原因的分子研究揭示了氧化应激在男性不育中充当着重要角色。

当男性精子中产生过量的活性氧（ROS）或抗氧化活性失效时，氧化和还原之间的平衡被破坏，导致氧化应激（OS）的发生。

番茄红素番茄红素是一种存在于西红柿和其他红色水果和蔬菜中的鲜红色类胡萝卜素碳氢化合物，番茄红素具有潜在的抗氧化特性，能够清除活性物质，并能够减轻不育患者的氧化应激损伤，在男性不育中具有强大的治疗价值。

一、番茄红素的概述番茄红素也称为psi-胡萝卜素，属于类胡萝卜素的有机色素家族。

类胡萝卜素是一种由植物和微生物合成的脂溶性色素,番茄红素是一种非维生素原A类胡萝卜素，且番茄红素被认为是植物中类胡萝卜素合成的中间体。

类胡萝卜素由700多种化合物组成，是许多水果和蔬菜呈现黄色、橙色和红色的原因。

主要存在于番茄和番茄制品中，尤其在番茄皮，其番茄红素的含量是果肉的5倍。

番茄中的番茄红素占类胡萝卜素的60%以上，番茄中还有的其他类胡萝卜素包括δ-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、神经孢子素、等。

另外它还存在于一些非红色或非橙色的植物中，例如芦笋和欧芹。

需要注意的是，番茄红素不能在人体内合成，食用水果和蔬菜是人类摄入类胡萝卜素的唯一途径[1]。

吸收的番茄红素主要储存在肝脏、肾上腺、睾丸和前列腺等中，身体其他部位（例如大脑和皮肤）中的浓度较低。

番茄红素的生物利用度会因衰老和某些病理状态（例如心血管疾病(CVDs)）而降低。

活性氧—危害男性生殖健康的“杀手”
商学军
【期刊名称】《江苏科技信息》
【年(卷),期】2000(000)012
【摘要】半个多世纪以来,伴随着科学与技术的进步,人类生活水平得到了明显改善,人们对生活质量的要求也在不断提高。

最近,世界卫生组织(WHO)提出了21世纪人类生殖健康的发展规划,其核心就是人类在注重提高生活质量的同时,也应注重生殖健康。

"三八妇女节"是专为女性设立的节日。

【总页数】4页(P20-22,24)
【作者】商学军
【作者单位】南京军区总医院生殖遗传研究室
【正文语种】中文
【中图分类】R362
【相关文献】
1.核移植胚胎体内外活性氧的产生·危害及清除 [J], 李晓霞;刁云飞;李钟淑;方南洙
2.警惕环境激素危害人类生殖健康——“硼污染对男性生殖健康的影响”成果鉴定会在京召开 [J], 王景
3.活性氧--危害男性生殖健康的杀手 [J], 刘福民
4.包茎包皮过长的危害及对男性生殖健康的影响分析 [J], 李巍巍
5.植物活性氧的产生及其作用和危害 [J], 张梦如;杨玉梅;成蕴秀;周滔;段晓艳;龚明;邹竹荣
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针灸治疗精索静脉曲张性不育机制的研究精索静脉曲张是导致男性不育的疾患之首，西医主要的治疗方法是手术，手术有多种并发症且存在复发可能；相对手术而言，针灸是更为安全更为经济也更易操作的治疗手段。

针灸治疗精索静脉曲张性不育机制不清，本文就针灸治疗精索静脉曲张性不育机制的研究做一综述。

精索静脉曲张（varicocele，VC）是指由于静脉回流受阻或瓣膜失效血液返流等因素导致精索静脉的伸长、扩张及迂曲，是导致男性不育的外科疾病中最常见的一种，其在不育男性中的发病率为25%～40%，多数发生于左侧[1-2]。

常见症状为阴囊坠胀不适，患侧睾丸隐痛，久站或久立后症状加重，平卧后减轻或消失，多数患者常以会阴部潮湿、明显不适伴烧灼感而就诊；主要损害为影响睾丸功能而导致不育。

目前对精索静脉曲张的治疗，西医多采用手术治疗，但由于精索静脉曲张致病机制复杂，患者之间个体差异较大，直到现在，对于精索静脉曲张的治疗手段和效果都不甚满意[3-4]。

尽管手术方式已经进步不少，但其并发症仍然存在，且存在复发的可能，同时只有符合手术指征的精索静脉曲张患者，才有可能从手术中获益。

对于不符合手术指征但是不育的精索静脉曲张患者，基本上没有好的治疗方法。

有许多文献报道针灸治疗男性不育症有明显疗效，现就针灸治疗精索静脉曲张性不育机制的研究做一综述。

1 精索静脉曲张的病因、病机精索静脉曲张属于祖国医学“筋瘤”、“筋病”范畴，中医病因分为：（1）肝肾亏虚先天素禀不足，肾气不充，或房劳不节，性事过频，耗损肾精，精不生血，肝血亏虚，以致筋脉失养，脉络不和而发病。

（2）肝郁气滞情志不遂，郁怒伤肝，肝失疏泄、条达，肝气郁结，气血不畅，气滞则血瘀。

（3）饮食不节过食醇酒厚味，损伤脾胃，生湿蕴热，湿热下注，遏气竭阴，血脉瘀阻。

（4）感受寒湿居处卑湿，或冒雨涉水或啖食生冷，或房事后感寒，寒湿之邪内侵，凝滞肝脉。

（5）强力举重，经久站立，或阴部外伤，致筋脉受损，血络瘀滞。

特发性男性不育患者精子DNA完整性和精浆氧化应激水平之间的相关性分析作者：甄锦壮曹健欣麦福劲来源：《中国实用医药》2019年第36期【摘要】目的探析特发性男性不育患者的精子DNA完整性与精浆氧化应激水平之间的相关性。

方法 148例特发性男性不育患者，以精子DNA碎片指数（DFI）为分组依据，DFI<30%为低DFI组（103例），DFI≥30%为高DFI组（45例），对比两组精浆中的丙二醛（MDA）含量、总抗氧化能力（TAC），并分析精子DNA完整性与精液氧化应激指数的相关性。

结果高DFI组MDA含量（12.18±3.21）nmol/ml高于低DFI组的（8.02±2.16）nmol/ml， TAC水平（11.35±3.52）U/L低于低DFI组的（22.41±3.47）U/L，差异有统计学意义（P<0.05）。

DFI与精浆MDA含量呈正相关（r=0.573， P<0.01），与TAC呈负相关（r=-0.535， P<0.01）。

结论精浆氧化应激水平可影响精子DNA损伤，精浆氧化应激可能是诱发特发性男性不育的重要机制。

【关键词】精子DNA完整性;氧化应激;特发性男性不育;相关性DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2019.36.023男性生殖道中的生殖细胞在正常的生理活动过程中，会产生活性氧（ROC）等代谢产物， ROC的产生与清除需要借助非酶性抗氧化物成分以及抗氧化酶系统保持动态平衡，低水平ROC对精子生理功能发挥着重要的影响作用[1]。

当生殖道存在感染等因素时代谢增强，精浆中ROC异常升高，则会诱导产生氧化应激，使精子存活率、活力等质量指标降低，精子功能下降，同时产生MDA等脂质代谢产物，因此MDA、TAC为被用于评价氧化应激水平的指标[2]。

也有相关研究指出精子DNA损伤是导致男性不育的重要原因[3]。

基于此，本研究对特发性男性不育患者DNA完整性与精浆氧化应激水平所存在的相关性实施如下分析，以期为抗氧化药物治疗特发性男性不育提供理论依据。

雄性不育分子机制的研究进展雄性不育是一种较为常见的生殖系统疾病，影响着男性的生殖能力和生育能力。

其主要表现为精子数量不足或者精子不具备受孕能力。

众所周知，生殖是通过精子与卵子的结合实现的，而雄性不育则意味着男性无法向女性提供具备受孕能力的精子，导致生殖能力下降。

因此，研究雄性不育的成因和机制，对于解决这一问题，具有重要意义。

1. 雄性不育的病因过去，人们一般将雄性不育归于外界的环境污染对生殖系统的影响或某些生活习惯，如暴饮暴食、摄入大量胆固醇、长期吸烟饮酒等。

然而，这些因素并不是主要的致病因素。

雄性不育的发病原因主要包括基因突变、遗传疾病、感染、中毒、睾丸受损等多种因素。

一些研究表明，70%的雄性不育病因来自于睾丸和其周围的器官病变。

2. 雄性不育分子机制的研究进展随着分子生物学和生物技术的不断进步，科学家们对雄性不育的分子机制进行了深入的研究。

研究结果表明，与雄性不育相关的分子机制主要包括睾丸基因的表达和调节、精子发生和成熟过程中的异常、精子形态和运动能力的变化，以及生殖系统中的免疫细胞介导的炎症反应等因素。

2.1 睾丸基因的表达和调节睾丸是精子的储存和发生生产的主要场所，其基因的表达和调节过程是精子形成和精子取得生育能力的关键环节。

因此，睾丸基因的异常表达和调节成为了引起雄性不育的主要原因之一。

一些研究表明，睾丸基因的异常表达或突变会导致睾丸发育不良、精子数量减少和精子质量下降等珍贵问题。

睾丸生育基因如DMRT1、TAF4B和ZNF133等，其在精子的发生和生育过程中发挥着重要作用。

2.2 精子发生和成熟过程中的异常精子发生和成熟过程中的生理异常也是引起雄性不育的原因之一。

在精子的发生过程中，未分化生殖细胞会分化为多个不同细胞类型，包括生精细胞和细胞外辅助细胞。

然而，这个过程中发生异常会导致精子发生的停滞和精子数量的减少。

精子成熟过程中的异常也会导致精子不能正常获得生育能力。

研究表明，精子形态和数量缺陷、液化失败以及精子-细胞间的接触不良等，都会影响精子成熟和生育能力。

9现代养生 2021年6月第21卷第12期男性不育症相关因素研究进展蔡昊 桂峥 杨铮 李妍 刘娜 刘陶迪*【摘要】 随着时代的发展，人们比起以前更加关注自身的健康状况，从近几年二胎政策的实施，到如今开放三胎政策，不孕不育这一重要问题也日益被人所关注。

不孕不育使很多的家庭陷入深深的苦恼之中。

不孕不育既有女性因素又有男性因素，其中男性因素占到一半，然而男性生殖受诸多因素影响，不孕不育问题是全球人类共同面对的一大挑战。

通过对影响男性生殖相关因素的文献研究，以期为男性不育症在基因与激素调节、生殖系统疾病、性功能障碍、免疫异常方面导致男性不育的科学研究提供参考依据。

【关键词】 男性不育症；男性生殖疾病；生殖系统疾病中图分类号 R698+.2 文献标识码 A 文章编号 1671-0223(2021)12-009-05作者单位：010000 内蒙古自治区呼和浩特市, 内蒙古医科大学基础医学院心身医学研究室（蔡昊、杨铮、李妍、刘娜、 刘陶迪）; 内蒙古医科大学基础医学院病原生物学研究室（桂峥）*通讯作者不孕症是指一对夫妇在无保护措施的定期性行为12个月后无法确定临床怀孕，不孕症约影响全球8%～12%的夫妇[1]。

虽然通常被认为是女性疾病，但在考虑不孕不育的原因时，男性因素也同样普遍。

男性因素导致的不育可占比高达50%[2]。

相比较其他疾病，造成男性不育的因素种类较多。

例如基因与激素调节、生殖系统疾病、性功能障碍、免疫异常均可导致男性不育。

男性不育症作为目前人类共同面临问题，却很少有相关研究系统的阐明造成男性不育的分子机制，因此不利于男性不育症的临床治疗。

1 基因与激素调节1.1 结构基因Y 连锁（Eif2s3y）Zhang M [3]等人研究发现真核翻译起始因子2，亚基3，和Eif2s3y 在睾丸中的表达水平明显高于其他组织。

并且发现Eif2s3y 促进山羊精原干细胞（SSC）增殖依赖于细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号传导途径。

铁死亡与睾丸功能障碍的研究进展完整版铁是生物体内必需的微量元素，是氧运输、能量代谢和许多胞内酶的关键组分。

然而，过量铁可增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，加剧细胞氧化应激［1］。

铁稳态对人体正常生理代谢至关重要。

2012年，Dixon等［2］首次发现Erasin可通过上调转铁蛋白和降低铁蛋白造成细胞内铁超载，导致铁依赖性的细胞死亡，被称为铁死亡。

铁死亡主要表现为细胞内铁和脂质过氧化物的积累，本质是细胞ROS过多引起氧化还原稳态失衡，与凋亡、自噬、坏死相比具有完全不同的特征和调控方式［3］。

铁死亡与多种退行性疾病、肿瘤和肾脏疾病等有关。

此外，铁死亡与男性不育也存在关联［4］。

男性不育的发病率近年有增加趋势，占所有不孕症的30%~50%，易受到环境、遗传和生活方式的影响［5］。

氧化应激是指ROS和抗氧化剂水平的失衡，其对男性生殖细胞的损害是男性不育的主要原因之一［6］。

铁死亡与氧化应激密切相关，铁缺乏会抑制抗氧化酶的活性，增加睾丸内的氧化应激；而铁超载会促进ROS的产生导致精子发生障碍［7］。

近年来，铁死亡这种新型细胞死亡方式与男性生殖障碍的相关性引起学者们的广泛关注和不断探索。

故本文结合最新的研究进展，主要从铁死亡相关机制、铁死亡在睾丸功能中的作用、与男性不育的关系和相关男性生殖疾病的潜在治疗策略等方面阐述铁死亡对睾丸功能的影响，为防治男性生殖疾病拓展思路。

一.铁死亡的机制1.脂质过氧化：脂质过氧化是铁死亡发生的重要标志，关键在于铁参与催化含多不饱和脂肪酸的磷脂（polyunsaturated-fatty-acid-containing phospholipids，PUFA-PLs）攻破铁死亡的防御系统［8］。

酰基辅酶A （acyl-coenzyme A，CoA）合成酶长链家族成员4（CoA synthetase long chain family member 4，ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）是脂质过氧化过程中起重要作用的蛋白，其增加可促进铁死亡的产生［9］。