硫酸头孢匹罗类似物的合成及其抗菌活性研究

硫酸头孢匹罗的合成第25卷第3期2011.09沈阳化工大学JOURNALOFSHENYANGUNIVERSITYOFCHEMICALTECHNOLOGYV0】.25No.3Sep.2011文章编号:2095—2198(2011)03—0225—04硫酸头孢匹罗的合成宋艳玲,王晓欢,(1.沈阳化工大学化学工程学院,辽宁沈阳110142;2.姜璐璐,孟艳秋中油辽河工程有限公司油气加工所,辽宁盘锦124010)摘要:7-ACA和MAEM在三乙胺和吡啶的催化作用下缩合得到头孢噻肟酸,头孢噻肟酸在六甲基二硅烷和碘条件下与2,3.环戊烯并吡啶发生取代反应,得到头孢匹罗二氢碘酸盐,再经过新型离子交换树脂进行转盐反应,获得最终产品硫酸头孢匹罗,总收率为63%(以7-ACA计).目标化合物结构经核磁共振氢谱及质谱确证.关键词:头孢匹罗;抗生素;合成;改进中图分类号:R978.1文献标识码:A硫酸头孢匹罗(Cefpiromesulfate),化学名为1?[[(6R,7R)一7一[[(2Z)一2一(2一氨基-4一噻唑基)(甲氧亚胺基)乙酰基]氨基]一2一羧基.8一氧代_5.硫杂一1一氮杂二环[4.2.2]辛_2.烯-3'.基]甲基]-《5,7一二氢一5H一环戊烷并[b]吡啶内翁盐硫酸盐,是由德国Hoechst(现为Aventis)公司研发的第4代头孢菌素类抗生素,1992年首次在瑞典上市….本品是已知的第3代和第4代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素,对链球菌,肺炎球菌等有很强的活性,尤其对一般第3代头孢菌素不敏感的金葡菌,表葡菌以及肠球菌也具抗菌作用,具有抗菌作用强,抗菌谱广,维持有效血药浓度时间长,疗效显着等优点J.随着专利过期,目前国内已有多家制药企业仿制,但只有少数厂家真正具有该药的生产能力.目前关于硫酸头孢匹罗的合成方法,主要是以7一氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经两种途径合成:①以7-ACA为原料,经2,3一环戊烯并吡啶取代,再与活性酯缩合,得头孢匹罗;②以7-ACA为原料,与活性酯酰化反应得到头孢噻肟酸,再与2,3一环戊烯并吡啶进行取代反应,得头孢匹罗.这些路线各有优缺点,比较而言,路线②由于头孢噻肟酸的制备工艺已经相当成熟,所以整个工艺步骤简单,可控性好,产品质量有保证.但该路线还不完善,为此,本研究对其合成方法进行改进,以期更适合工业化生产,进一步降低生产成本.以7一氨基-3一乙酰氧基甲基头孢_3- 烯_4一羧酸(7-ACA,2),(z)-2一(2一氨基噻唑4一基)一2一甲氧亚胺基硫代乙酸.2一苯并噻唑活性酯(MAEM,3)和2,3一环戊烯并吡啶为原料,通过改进工艺得到新的合成硫酸头孢匹罗的路线:2O..w.Me+ll器sH2N3NIOMeNO收稿日期:2010—11—13作者简介:宋艳玲(1977一),女,吉林通化人,副教授,博士,主要从事药物及中间体的研究通讯联系人:孟艳秋(1963一),辽宁沈阳人,教授,博士,主要从事药物化学及合成的研究.4.226沈阳化工大学2011焦NIOMeNH2N5(1)PA?B2Ⅲi将7一ACA和MAEM的反应条件改为在三乙胺和吡啶的催化作用下发生缩合反应,在THF/HC1条件下析出头孢噻肟酸(4).头孢噻肟酸(4)与2,3一环戊烯并毗啶的取代反应过程中用六甲基二硅烷(HMDS)和碘的反应条件替代原工艺中三甲基碘硅烷条件,反应完毕改用CHCHOH/HC1析出(5).最后的转盐过程中采用水和甲苯的}昆合溶剂,利用国产新型液态离子交换树脂PA—B去除化合物(5)的碘离子,最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗(1).1实验部分1.1主要试剂和仪器主要试剂:MAEM(邹平县鸿汇化工有限公司),7-ACA,六甲基二硅烷,碘(天津阿法埃莎化学有限公司),2,3一环戊烯并吡啶(连云港市中成化工有限公司),PA—B树脂(沈阳摩尔化工科技有限公司)均为工业品;其它所用试剂均为分析纯.主要仪器:XT一24A显微熔点测定仪(上海济成分析仪器有限公司);FTMS一2000型质谱仪(瑞士Bruker公司);ARX一300MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司);LC—IOAT型高效液相分析仪(日本岛津公司);磁力搅拌器(河南省太康科技仪器厂).1.2硫酸头孢匹罗的制备1.2.1头孢噻肟(4)的合成MAEM(41.0g,117.1mmo1),7-ACA(30.0g,110.6mmo1),二氯甲烷300n和吡啶1mL加置500mL烧瓶中,搅拌降温至0—5oC,滴加三乙胺20mL,在0—5℃下反应约4h,液相检测7-ACA残留小于1%.加水160mL,分相,再用水(50mL×2)二次萃取.合并水相,加入四氢呋喃70InL,用3mol/L盐酸调pH至3.0,析晶1h,抽滤.滤饼用丙酮(10mL×2)洗涤,减压干燥,得白色固体4(46.3g,收率:92%).mp200℃(分解)[文献[3]:205oC(分解)].1.2.2二氢碘酸头孢匹罗(5)的合成二氯甲烷200mL和碘(20.0g,78.8mmo1)加置500mL烧瓶中,缓慢滴加六甲基二硅烷(20mL,99.7mmo1),30oC反应6h,至反应液无色.冷却反应液至5℃,滴加2,3一环戊烯并吡啶(20mL,170.8mmo1),滴毕,加人头孢噻肟酸(10.0g,22.0mmo1),加热回流反应2.5h.再降温到10℃,缓慢滴加乙醇10mL,再缓慢滴加3mol/L盐酸35mL,缓慢搅拌30min,结晶,抽滤.滤饼依次用水40mL,乙醇.水40mL(体积比1:1),丙酮60mL洗涤,减压干燥,得浅黄色晶体5(14.4g,收率:85%),mp177～179oC (分解)[文献[4]:179～181oC(分解)].1.2.3硫酸头孢匹罗(1)的合成将头孢匹罗氢碘酸盐(10.0g,13.0mmo1),水30mL,甲苯60mL和PA—B液体树脂20mL 混合,室温反应3.5h,分相,有机层用水(10mLX2)萃取,合并水相,用40nil甲苯洗涤,加活性炭(2.0g)脱色30min,抽滤,滤饼用lOmL水洗涤.滤液加6mol/L硫酸5InL,加乙醇60 mL至混浊,养晶30min,继续加乙醇180mL,使得结晶完全,室温搅拌1h,抽滤,用丙酮20mL洗涤.减压干燥,得白色结晶性粉末1(7.3g,收率:8O%).1.3产品的鉴定熔点:200℃(分解)[文献[5]:mp>200oC(分解)].纯度:99.1%(HPLC归一化法).HNMR(DMS0一d6),:9.61(d,1H,J=810I-Iz);8.66(d,1H,J=610Hz);8.42(1H,J=716 Hz);7.91—7.94(t,1H);7.2(S,2H);6.72(S,1H);5.84—5.87(d,1H,I,=814Hz);5.44—5.56(d—d,2H,J=1512I-Iz);5.19(d,1H,I,=418[-Iz);3.82(S,3H);3.4l(S,2H);3.25～3.30(m,2H);第3期宋艳玲,等:硫酸头孢匹罗的合成2273.12～3.16(m,2H);2.19～2.25(m,2H).MS(m/z,C22H22N6O5S2):515.05[M+H].2结果与讨论2.17-ACA(2)和MAEM(3)的缩合反应在实验过程中,利用三乙胺和吡啶催化7一氨基.3一乙酰氧基甲基头孢_3.-烯4-羧酸(7-ACA, 2)和(z).2一(2.氨基噻唑4一基)一2一甲氧亚胺基硫代乙酸'2一苯并噻唑活性酯(MAEM,3)的缩合反应,反应结束后在THF/HC1条件下析出头孢噻肟酸(4),将此步反应收率提高至92%.2.2头孢噻肟酸(4)和2.3-环戊烯并吡啶的取代反应文献报道的头孢噻肟酸(4)和2,3一环戊烯并吡啶的取代反应过程中,用到硅烷基化试剂三甲基碘硅烷(TMSI),其与头孢噻肟酸的物质的量比为7:1(摩尔比).由于TMSI性质不稳定且价格较贵,所以,其消耗的成本几乎占了头孢匹罗原料成本的三分之一.本实验采用六甲基二硅烷与碘反应生成三甲基碘硅烷,减少了TMSI在储存运输过程中与空气潮解和见光分解的现象,保证了TMSI的活化性能,同时降低了2,3一环戊烯并吡啶的用量,将文献中2,3一环戊烯并吡啶和头孢噻肟酸的物质量比由12:1(摩尔比)降到8:1(摩尔比).在结晶过程中,文献报道采用加入碘化钾析晶,造成了原材料的浪费,本研究采用盐酸的乙醇溶液滴加到反应体系中,通过控制体系的pH使头孢匹罗氢碘盐沉淀析出,达到分离纯化的目的.2.3转盐的过程在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头孢匹罗硫酸盐的过程中,文献多采用进口的的弱碱性离子交换树脂AmberliteLA2,其价格较为昂贵.本研究尝试使用国产,价格便宜的强碱离子交换树脂711,但是交换效果不理想,碘离子交换不完全或者在交换过程中使产品降解,造成转盐收率仅有2O%.通过改变原有工艺中单纯用水作离子交换介质的方法,采用1,(水):',(甲苯):1:2作为溶剂,利用国产新型液态离子交换树脂PA.B去碘离子,最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗(1),此方法减少了原工艺过程中头孢匹罗的降解破坏,提高了转盐的收率(达80%).3结论以7-ACA,苯并噻唑活性酯和2,3.环戊烯并吡啶为原料,通过改进工艺得到了新的合成硫酸头孢匹罗的路线,总收率提高至63%(以7一ACA计,文献[5]:总收率为50%).用六甲基二硅烷与碘替代三甲基碘硅烷,降低2,3一环戊烯并吡啶的使用量,将生产成本降低了3O%左右.最终产品结构经氢谱,质谱确证.参考文献:[1]张致平.合成,半合成抗生素研究的进展[J].中国抗生素杂志,1996,21(ZI):48—53.[2]蒋瑛,盂宪春.第四代头孢菌素——头孢匹罗[J]. 天津药学,2000,12(1):12—13.[3]SchwabW,DuerckheimerW,RirrstetterR,eta1. ProcessforthePreparationofCephemCompounds:US,4667028[P1.1987—05—19.[4]KirrstetterR,DuerckheimerW,LattrellR,eta1. Processforthemanufactureof3-pyridinium-methyl-cephalosporins:US,4692516[P].1987—09—08.[5]DuerckheimerW,LattrellR.CrystallineCephem—acidAdditionSaltsandProcessesforTheirPrepara-tion:US,4609653[P].1986—09—02.[6]LattrellR,BlumbachJ,DuerckheimerW,eta1. SynthesisandStructure—activityRelationshipsintheCefpiromeSedes.I.7-[2一(2-Aminothiazol-4一y1)一2一(Z)一oxyiminoacetamido]一3一[(substituted-1一pyr-idino)methy1]一ceph一3-em-4?carboxylates[J].JAn-tibiot,1988,41(10):1374—1394.[7]王飞,林善良_硫酸头孢匹罗的合成[J].中国医药工业杂志,2005,36(8):455—456.[8]管海英,郑玉林,陈玉双,等.硫酸头孢遁罗工艺改进[J].中国药物化学杂志,2009,19(4):270—272.[9]刘晓,王亚江,孟红,等.硫酸头孢匹罗的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2008,18(2):126—128.[10]程冬萍,于文博,夏成才,等.头孢匹罗的合成[J].应用化工,2006,35(3):183—184.沈阳化工大学2011年SynthesisofCefpiromeSulfateSONGY an—ling,W ANGXiao.huan,JIANGLu—lu,MENGY an.qiu(1.ShenyangUniversityofChemicalTechnology,Shenyang110042,China;2.ChianLiaohePetroleumEngineeringCo.,LTD,Panjin124010,China)Abstract:Cefotaxime,whichwaspreparedfrom7-ACAandMAEMintriethylamineandpyr idine,wassubsequentlyreactedwith2,3-cyclopenopyridineinthepresenceofhexamethyldisilaza neandiodinetogivecefpirornedihydroiodide.Itwasfurthertreatedthatnewionexchangeresinwasafford edthetargetcompoundcefpiromesulfatein63%overallyield(basedon7一ACA).StructureofthetargetcompoundwasconfirmedbyH.NMRandMS.Keywords:cefpirome;antibiotics;synthesis;improvement(上接第219页)[2]ElperinIT.HeatandMassTransferinOpposingCurrents[J].JEngngPhysics,1961(6):62—68.[3]伍沅.撞击流性质及其应用[J].化工进展,2001,20(11):8—13.[4]伍沅.浸没循环撞击流反应器:中国,[5][6]CNZL002303264[P].2000—07—06.伍沅.撞击流中连续相研究重点的转移[J].化工进展,2003,22(10):1066—1071.于勇.Fluent入门与进阶教程[M].北京:北京理工大学出版社,2008:1—2. FlowFieldMeasurementandNumericalSimulation inImpingingStreamReactorII一一SUNHuai-yu,W ANGYu (ShenyangUniversityofChemicalTechnology,Shenyang110142,China)Abstract:Inordertoundersmndtheimpingingstreamreactorflowcharacteristics,pressurefi eldinthereactorandvelocityf记ldweremeasuredbypulsed—responsemethodusingdataacquisitionsystem.There—suitsshowthatthereisanimpingingzoneinthecenteroftheimpingingsurface,thiszoneissymmetrical withrespecttotheimpingementplaneandisessentiallyaxisymmetric.Inthiszonethepressur eishighwhilethevelocityisverylow.Thestrongturbulenceflowaroundthiszonewillpromotethemi xingandreaction.FLUENTsoftwarewasusedtodonumericalsimulation,bothpressurefieldandvelo cityfieldaresimulated.Theresultsofnumericalsimulationagreewellwiththatofexperiments. Keywords:impingingstreamreactor;pressurefield;dataacquisitionsystem;velocityfield; FLUENT:numericalsimulation。

化学药品3类第一部分综述资料资料编号4硫酸头孢匹罗对主要研究结果的总结及评价研究机构：**********药业股份有限公司研究机构地址：研究机构电话：试验负责人：资料整理人：完成日期：2004年10月原始资料保存处：联系人：联系人电话：药品注册申请人名称：**********药业股份有限公司硫酸头孢匹罗对主要研究结果的总结及评价硫酸头孢匹罗（Cefpirome Sulfate）于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名Cefrom。

目前已在全球近20个国家上市。

我国于1999年进口注射用硫酸头孢匹罗。

2001年，德国安万特制药股份有限公司在我国获硫酸头孢匹罗静脉注射剂（商品名：派新）的行政保护权，2004年4月26日终止行政保护。

本品在中国无专利保护，故开发本品不存在侵权问题。

头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，其抗菌作用更强，抗菌谱更广，并且维持有效血药浓度的时间更长，市场潜力巨大。

它通过增强细菌外膜的穿透力，对内酰胺酶稳定以及靶位蛋白亲和力强，避免了细菌耐药性，从而提高抗菌效力。

本品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售，根据新药注册管理办法（国家药品监督管理局令第35号，2002年12月1日施行）的有关规定，本品的原料药属于化学药品3.1情况，按照申报要求，我们进行了大量的研究工作。

总结如下：1. 安全性评价1.1 主要药效头孢匹罗抗G+菌的作用强于头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安；抗肺炎链球菌的作用比孢他啶、头孢替安强16－32倍；但抗肺炎杆菌、雷氏普罗威登斯菌活性高于头孢他啶、头孢替安4－8倍；抗大肠埃希杆菌、阴沟肠杆菌、弗罗因德氏枸橼酸杆菌、摩根氏菌、不动杆菌活性比头孢噻肟、头孢他啶、头孢替安强2－256倍。

头孢匹罗、头孢他啶对金黄色葡萄球菌的MBC分别为0.78ug/ml和12.5ug/ml，对绿脓假单胞菌的MBC分别为3.13 ug/ml和1.56 ug/ml。

头孢匹罗对肠埃希杆菌和粘质沙雷菌的杀菌能力比头孢他啶强。

第16卷　第3期 石油化工高等学校学报 Vol.16　No.3 2003年9月 JOURNAL　OF　PETROCHEMICAL　UN IV ERSITIES Sep.2003 文章编号:1006-396X(2003)03-0029-05头孢匹罗的合成工艺胡应喜1,　刘　霞1,　刘文涛2,　谢　坤2,　罗小荣1(1.北京石油化工学院化工系,北京102617;　2.清华紫光药业研究开发中心,北京100084)摘　要:　以六甲基二硅烷、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、2,3-环戊烯并吡啶及苯并噻唑活性酯(AEME)为主要原料合成了头孢匹罗硫酸盐。

首先六甲基二硅烷与碘在氮气保护下合成了三甲基碘硅烷(TMeSiI),不需分离, TMeSiI直接与7-ACA和2,3-环戊烯并吡啶反应得到了头孢匹罗主重要中间体(7-ACP),其次,7-ACP与AEME在三乙胺存在下合成了头孢匹罗,最后以乙醇作结晶溶剂用20%的硫酸酸化得到头孢匹罗硫酸盐。

实验中,考查了影响反应的主要因素,确定了反应的最优条件,并通过元素分析、1HNMR对中间体7-ACP和头孢匹罗硫酸盐进行了表征。

关键词:　头孢菌素类;　抗生素;　头孢匹罗;　合成中图分类号:　O626.25 文献标识码:ASynthetic Technology of CefpiromeHU Y ing-xi1,　L IU Xia1,　L IU Wen-tao2,　XIE Kun2,　L UO Xiao-rong1(1.Chemical Engineering Depart ment,Beijing Institute of Pet rochemical Technology,Beijing102617,China;2.Tsinghua Ziguang Pharm aceutical Research and Development Center,Beijing100084,China)Abstract:　Cefpirome sulfate was synthesized by using hexamethyldisiliane,7-aminocephalosporanic acid(7-ACA),2,3-cyclopenteno pyridine and AEME as main raw material.Firstly,trimethyliodosiliane(TMeSiI)was obtained by reacting hexamethyldisiliane with iodine under nitrogen protection,and TMeSiI was treated with2,3-cyclopenteno pyridine and7-ACA to give a significant intermediate product(7-ACP)of cefpirome.Secondly,cefpirome was synthesized from7-ACP and AEME under triethylamine.Finally,using ethanol as crystal solvent,cefpirome sulfate was obtained by acidifying cefpirome with20%sulfuric acid.In the experiment,the primary factors affecting on the reaction were studied.The optimum conditions were determined.The structure of7-ACP and cefpirome sulfate was characterized by the element analysis and1HNMR.K ey w ords:　Cephalosporins;　Antibiotic;　Cefpirome;　Synthesis 头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收,所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式,其化学名为:1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2.0]辛-2-烯-3-基]甲基] -6,7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶硫酸盐。

新型头孢菌素化合物及其合成方法与应用摘要：目前，时代在发展，科技在更替，头孢菌素类抗生素不断更新，经数代人反复实践和钻研，通过多形式，多途径地综合和转化，较新的头孢菌素类抗生素被合成。

当前头孢菌素类抗生素以五代为主，各代头孢菌素类抗生素具有独特性和药用价值。

第一代头孢菌素类抗生素以头孢喹啉，头孢氨苄7，头孢拉定，头孢唑林，头孢噻吩为主；第二代头孢菌素类抗生素包括头孢克洛，头孢替安，头孢呋辛，头孢孟多；第三代头孢菌素类抗生素包括头孢地嗪，头孢泊肟，头孢克肟，头孢替坦，头孢唑肟，头孢曲松，头孢他啶，头孢匹胺，头孢哌酮，头孢噻肟；第四代头孢菌素类抗生素为头孢吡肟和头孢匹罗；第五代头孢菌素类抗生素以头孢洛林酯，头孢吡普为主。

历经数代人不断的探索与研究，新型头孢菌类抗生素肾毒性逐步下降，副作用减少。

文章主要针对新型头孢菌素化合物以及其合成方法进行了具体地阐述和探索。

关键词：头孢菌素化合物；合成方法；药物1新型头孢菌素类抗生素的合成背景和重要性分析头孢匹胺和头孢吡普为代表的新型头孢菌类抗生素药物。

从60年代头孢噻吩合成开始，目前，市场上已合成头孢菌素类药物达数十种，并运用于医学临床上。

头孢菌素类抗生素对医学临床有较明显的作用，它的致敏概率小，并有较强耐碱性能、耐酸及抗菌活性强，毒副作用少，属广谱抗菌类药物。

时代在发展，医疗水平也在不断提高，头孢菌素类抗生素药物更迭也在逐步加快，更多新型抗生素不断合成，它已逐步成为国际上一流的抗菌素类药物。

头孢匹胺为第三代头孢菌素类药物，具有代表性，它由日本住友制药株式会社研发合成，并出现在上世纪80年代。

头孢匹胺用于敏感菌引起的感染性疾病，结果十分明显。

同时与其他头孢菌素类抗生素药物比较，它在药代动力学过程中、抗菌活性强等独特性。

同时头孢匹胺对于厌氧菌，需氧菌、革兰阴性菌和阳性菌均具有强大抗菌作用。

头孢吡普为第五代头孢菌素类抗生素代表。

医学临床中常见致病菌是MRSA，以这种致病菌为对象，市场上有不少品种头孢菌素类抗生素效果欠佳，2008年6月份，合成了头孢吡普，并且成为世界上首个能与MRSA致病菌对抗的头孢菌素类抗生素药物。

硫酸头孢喹肟的合成工艺方法分析作者：江治武来源：《科学与财富》2017年第05期摘要：硫酸头孢喹肟又名硫酸头孢喹诺、头孢喹咪，是动物专用第四代头孢类抗生素，其抗菌谱广、抗菌活性强、药动学优良，具有良好的药理学性质。

硫酸头孢喹肟被广泛用于动物呼吸道、下呼吸道感染等多种严重感染疾病，目前，国内外在硫酸头孢喹肟的合成中普遍收率低，本文通过介绍头孢菌素类药物的作用机制和研究进展，分析硫酸头孢喹肟在合成中存在的问题，以研究最佳合成工艺条件，实现该产品的工业化生产。

关键词：硫酸头孢喹肟；合成工艺前言硫酸头孢喹肟的制备原料主要有头孢噻肟酸、7-氨基头孢烷酸，不同的溶剂种类、时间、温度、原料配比对硫酸头孢喹肟有不同的影响。

硫酸头孢喹肟在合成时，根据原料的不同，可选择的合成路线有多种。

在实际生产制备中，除了根据其临床用途选择合适的工艺外，还要在各个反应条件上进行适当的优化。

此外，充分考虑到硫酸头孢喹肟在临床上的用途，相关人员需要重视其长效注射液的研究，以全面提高硫酸头孢喹肟的产率极其应用价值。

1 硫酸头孢喹肟的合成工艺概况1.1 头孢菌素类抗生素简介头孢菌素是在1956年头孢菌素的培养液中分离出来头孢菌素C，通过结构改造得到的β-内酰胺抗生素。

在临床应用中表现出抗菌作用，与青霉素类抗生素相比，不易引发过敏反应，且具有良好的抗菌活性。

自1962年头孢噻吩被人们关注，该类药剂就进入了快速发展的进程中，头孢菌素的第四代产品已应用到临床中，第五代第五代头孢菌素头孢吡普、头孢洛林酯也经历不断地研发，将逐渐投入到临床使用中。

自头孢菌素类药物问世，市场上已有60多个品种，每一代头孢菌素在稳定性、毒性上各有不同，适用范围也有差异。

总体来说，头孢菌素的后一代往往比前一代性能更优越、应用价值更高。

例如，第三代头孢菌素与前两代相比具有抗菌活性强，抗菌谱广，对革兰阳性、阴性菌均具有较强的作用。

第四代头孢菌素则对抗G+菌、厌氧菌方面性能更好，且可作为第三代头孢菌素的替代药。

收稿日期:2004212230基金项目:浙江省教育厅基金资助项目(20030095)作者简介:夏成才(1978-),男,安徽宣城人,浙江工业大学硕士研究生,师从颜继忠教授,主要从事药物及中间体的合成。

电话:(0571)88320613,E 2mail :xiachc @第四代头孢研究进展及合成综述夏成才,程冬萍,于文博,颜继忠(浙江工业大学药学院,浙江杭州　310014)摘　要:第四代头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点,对革兰氏阴性菌、对革兰氏阳性菌、厌氧菌具有广谱的抗菌活性。

目前已有头孢匹罗、头孢匹肟、头孢唑兰与头孢瑟利4种产品上市。

研究具有含儿茶酚取代基和将β2内酰胺抗菌素和非β2内酰胺的肽酶抑制剂结合起来是一个热点。

第四代头孢菌素的合成的基本路线为两条:①先在3位接上季胺基团后在7位连有22氨基噻唑2а2甲氧亚胺基乙酰基侧链;②先7位连有22氨基噻唑2а2甲氧亚胺基乙酰基侧链再在3位接上季胺基团,最后脱保护基团得到产物。

关键词:头孢菌素;第四代;合成中图分类号:O 626 文献标识码:A 文章编号:1671-3206(2005)03-0137-04Study and synthesis of the forth generation cephalosporinX IA Cheng 2cai ,CH EN G Dong 2pi ng ,Y U Wen 2bo ,YA N Ji 2z hong(College of Pharmaceutical ,Zhejiang University of Technology ,Hangzhou 310014,China )Abstract :The forth generation cephalosporin has high antibacterial activity ,broad spectrum antibacte 2rial ,low toxicity and stability of enzyme.It has superior antibacterial against Gram 2negative bacteri 2um ,Gram 2positive bacterium and anaerobe.There were four kinds of the forth generationcephalosporin on sale such as cefpirome 、cefepime 、cefozopran and cefoselis.The cephalosporin of cate 2chol and antibiotic compositions combine β2lactam antibiotic with non 2β2lactam peptidase inhibitor were pop in research.There are two synthesis roots :one is the first reation with quaternary amines group in the 32position and the last reaction with 22(22aminothiazole 242yl )222hydroxy iminoacetamido group in the 72position ;the other root is the first reaction in the 72position and the last reaction in the 32posi 2tion.The product was obtained after deprotect group.K ey w ords :cephalosporin ;the forth generation ;synthesis 头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点,其发展非常迅速,到1997年止已开发了四代、53个品种(不包括酯衍生物及各种制剂)[1]。

抗生素的合成与药效研究抗生素是一类广泛应用于医学领域的重要药物，能够抑制或杀死细菌的生长繁殖，从而治疗细菌感染性疾病。

本文将介绍抗生素的合成过程以及药效研究的相关内容。

一、抗生素的合成过程抗生素的合成是通过药物化学家们对细菌特定部位的分子结构进行研究，并通过有机化学合成的方法，将具有抑菌作用的分子合成出来。

下面以青霉素为例，介绍抗生素的合成过程。

1. 青霉素的合成青霉素是一种广泛应用于临床的β-内酰胺类抗生素，它是由青霉菌（Penicillium）产生的。

青霉菌在培养基中生长繁殖，经过发酵、提取和分离纯化等步骤，得到纯净的青霉素。

2. 化学合成除了从自然来源提取抗生素外，药物化学家们还通过人工合成的方法制备抗生素。

青霉素的化学合成是从苯甲酸出发，经过多步反应合成。

首先，苯甲酸与酰氯反应得到酰苯甲酸，再经过芳香胺和醛缩合反应，得到具有β-内酰胺结构的化合物。

最后，二氯化称为过渡金属催化剂，通过芳香胺的环化反应，得到青霉素。

二、抗生素的药效研究抗生素的药效研究是指对抗生素的抗菌作用、抗菌谱、药代动力学和治疗效果等方面进行研究的过程。

以下是抗生素药效研究的相关内容。

1. 抗菌作用抗菌作用是指抗生素对不同类型细菌的杀菌或抑制菌落生长的作用。

通常通过体外发酵和体内动物实验来评价抗生素的抗菌作用。

抗菌作用的研究可根据细菌的敏感性、抗性等分析抗生素对不同菌种的抑制程度。

2. 抗菌谱抗生素的抗菌谱是指其对各类微生物的抑制范围。

通过体外筛选方法，将抗生素与不同菌种接触，观察其对细菌的作用，并将结果绘制成抗菌谱图。

3. 药代动力学药代动力学是指抗生素在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。

研究抗生素的药代动力学可以了解其在体内的药物浓度变化规律，以制定用药方案，确保抗生素的疗效。

4. 治疗效果抗生素的治疗效果是评价其疗效的关键指标。

通过临床试验和疗效观察，研究者可以评估抗生素对不同疾病的治疗效果，包括根除感染、减轻症状和预防并发症等。

莫西沙星类似物的合成及其体内外抗菌活性王菊仙;曹珏;李素杰;刘明亮;郭慧元【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2008(33)11【摘要】目的合成具有良好抗菌活性的莫西沙星类似物.方法以盐酸莫西沙星为原料,先与甲基乙烯酮发生加成反应生成N-(3-氧代-1-正丁基)莫西沙星(1),接着经氧化并重排及中和反应得到N-羟基莫西沙星(2).测定化合物1和2的体内外抗菌活性.结果 1的体外活性与对照药莫西沙星基本相当,且优于2(P<0.05);1和2对试验菌株所致小鼠系统感染均具有疗效,其中1的体内疗效与对照药莫西沙星基本相当(P>0.05),且优于2(P<0.05).结论在莫西沙星7-位侧链的亚氨基上引入3-氧代-1-正丁基后其活性基本保持,但引入羟基后其活性明显降低.【总页数】4页(P674-677)【作者】王菊仙;曹珏;李素杰;刘明亮;郭慧元【作者单位】中国医学科学院,中国协和医学院,医药生物技术研究所,北京100050;中国医学科学院,中国协和医学院,医药生物技术研究所,北京100050;中国医学科学院,中国协和医学院,医药生物技术研究所,北京100050;中国医学科学院,中国协和医学院,医药生物技术研究所,北京100050;中国医学科学院,中国协和医学院,医药生物技术研究所,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R978.1+9【相关文献】1.硫酸头孢匹罗类似物的合成及其抗菌活性研究 [J], 陈国华;罗小川;任重;钟启星2.莫西沙星8-二氟甲氧基类似物的合成与体内外抗菌作用 [J], 刘九雨;吕妍;王玉成;郭慧元3.莫西沙星前药的合成及其体内外抗菌活性 [J], 刘明亮;魏永刚;孙兰英;张淑华;郭慧元4.阿维巴坦类似物的合成及抗菌活性研究 [J], 叶海伟;周丽萍;陈云华5.新型氟喹诺酮类似物的合成及抗菌活性 [J], 陈修华;刘丽君;黄朝漫;张应烙;李新生因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。