胆汁酸核受体FXR调控结直肠癌Wntβ-catenin信号通路的机制研究

胆汁酸在结直肠癌发生发展过程中的研究进展
邓蓓莹;田山;董卫国
【期刊名称】《临床内科杂志》
【年(卷),期】2022(39)2
【摘要】结直肠癌是世界上第三大恶性肿瘤和第二大恶性肿瘤相关死亡原因。

除遗传因素外,环境因素也参与结直肠癌发病过程。

高脂饮食已被证实是结直肠癌发病的危险因素,可诱导肠道内胆汁酸水平升高。

近年来研究发现,胆汁酸不仅参与脂质消化、吸收、能量代谢和维持肠道稳态,还与肠道肿瘤形成密切相关。

本文将从胆汁酸及其受体在结直肠癌发生发展中发挥的作用及其机制进行简要阐述。

【总页数】3页(P140-142)
【作者】邓蓓莹;田山;董卫国
【作者单位】武汉大学人民医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R735.34
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胆汁酸受体FXR的研究进展生理科学进展2003年第34卷第4期胆汁酸受体FXR的研究进展木李烁张志文管又飞(北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京iooo83)摘要法尼酯衍生物x受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现,FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.关键词法尼酯衍生物X受体;胆汁酸;胆固醇学科分类号R33OntheBileAcidReceptorFXRLIShuo,ZHANGZhi—Wen,GUANY ou—F ei(DepartmentofPhysiol—ogy,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100083) AbstractFamesoidXreceptor(r”XR)wasidentifiedasabileacidreceptorforr egulationofbileacid biosynthesisandcholesterolmetabolism.FXRbecameapotentialtherapeuti ctargetforloweringserumcholesterolandcertaincardiovascularandliverdiseases.Inthisreview,thedis coveryofFXR,itsrolesin regulatingbileacidandcholesterolmetabolismanditsapplicationincardiova sculardiseasewillbesum—marized.KeywordsFarnesoidXreceptor;Bileacid;Cholesterol动脉粥样硬化是引起人类死亡的主要疾病之一.导致动脉粥样硬化一个重要因素是高胆固醇血症.胆汁酸的合成是胆固醇降解的主要通路,在胆固醇的代谢调节中发挥着重要作用,也成为治疗高脂血症的潜在治疗途径.最近法尼酯衍生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)被证明是一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器,参与了机体胆固醇的代谢调节….本文将就胆汁酸的合成调节,FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的作用,以及其在心血管疾病治疗中的应用前景作一综述.一,胆汁酸的合成与调节胆固醇的稳态是通过胆固醇摄人,合成和代谢来维持的.肝脏是机体胆固醇代谢的主要部位.胆固醇在肝脏转变为胆汁酸是胆固醇代谢的主要去路,还有部分胆固醇直接作为胆汁成分随胆汁排人小肠,最终随粪便排出.具体而言,胆固醇分解代谢中50%转变成胆汁酸,10%用于甾体激素的合成, 40%与胆汁酸,磷脂排人胆囊.疏水的胆汁酸在肝内大量积聚会产生毒性,因此胆汁酸的合成和转运是受严格调节的.胆汁酸的合成缺陷会导致进行性肝病,高胆固醇血症等.(一)胆汁酸生物合成途径胆汁酸具有多种生理功能,不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收,转运和分配中发挥重要的作用,而且可作为一种信号分子激活核受体继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢.正常人胆汁中胆汁酸按结构分两大类:一类称游离型胆汁酸,包括胆酸,脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸和少量石胆酸;另一类称结合型胆汁酸,包括上述游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物,主要有甘氨胆酸,牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸.从来源上亦分为两类:在肝脏内由胆固醇生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为初级胆汁酸;在肠道细菌的作用下,初级胆汁酸转变成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸. 胆固醇转变成胆汁酸是肝细胞特有的功能,是一个酶促反应过程.胆汁酸有两种合成途径(图1).经典途径CYP:Al胆固尊一CYPTAI7羟胆固尊3priMO警f唑径锄固尊1lalCYP7BI3B.7a--”l~-S-lll固尊t1l3蹦G3a.7%l知三羟.5P-Ul胆奠3%7二羟?5里烷t.■奠曩里奠田1胆汁酸合成途径示意图‘国家自然科学基金(30271521)资助课题生理科学进展20o3年第34卷第4期经典途径是胆汁酸合成的主要途径,因为该途径的中间产物为中性胆固醇故也称中性途径,经典途径由胆固醇7羟化酶(cholesteral7ct—hydroxy—lase,CYP7A1)启动,CYP7A1是此反应的限速酶.经典途径首先通过一系列酶促反应最终将胆固醇催化为鹅脱氧胆酸和胆酸,然后与牛磺酸和甘氨酸结合变成结合型初级胆汁酸,随胆汁流人胆道在胆囊贮存J.胆汁酸合成的另一个途径称为替代途径.因产生酸性胆固醇故也称酸性途径.该途径占人体总胆汁酸合成的18%.由甾醇27et羟化酶(sterol27a—hydroxylase,CYP27A1)和甾醇12ct羟化酶(ste—rol12ct—hydroxylase,CYP7B1)启动,最终生成鹅脱氧胆酸J.目前酸性途径意义尚不清楚,有证据表明其在经典途径障碍时上调.(--)胆汁酸合成的调节胆汁酸的肝肠循环是调节胆汁酸合成速率的重要调节机制.胆汁酸从肝脏合成进入胆囊,分泌人小肠,在回肠重吸收再通过门静脉循环运回肝脏的过程称胆汁酸的肝肠循环.目前发现多种酶参与了胆汁酸循环,其中包括多种与胆汁酸合成,转运有关的蛋白质.胆汁酸在肝脏合成后由胆盐输出泵(bilesaltexpo~pump, BSEP)泵人胆小管,进入胆囊,进餐后胆囊收缩将胆汁排人小肠,胆汁酸中的鹅脱氧胆酸和胆酸由肠内细菌转变为次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸.游离胆汁酸(石胆酸除外)在小肠和大肠通过扩散作用被动重吸收,结合胆汁酸在回肠通过小肠刷状缘的钠盐依赖的胆汁酸转运体(apicalsodium—dependent bileacidtransporter,ASBT)被主动重吸收入小肠粘膜细胞,并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileumbileacid bindingprotein,IBABP)结合,由基侧膜的终末腔面钠盐依赖的胆汁酸转运体(terminalapicalsodium—dependentbileacidtransporter,tASBT)重吸收入门静脉.然后胆汁酸被肝细胞摄取,在肝细胞面向肝窦的浆膜底侧面存在牛磺胆酸钠协同转运蛋白(sodi—umtaurocholatecontransportpeptide,NTCP),在NTCP 的介导下,胆汁酸被肝细胞所摄取.再经BSEP的作用胆汁酸被分泌人胆小管,再形成胆汁分泌[4]. 此过程每天重复多次.肝肠循环中胆汁酸有95%被重吸收,5%由粪便排出丢失.丢失的胆汁酸再通过胆汁酸的合成来补充.(三)胆汁酸是调节胆固醇代谢的信号分子胆汁酸通过调控参与胆汁酸代谢和胆固醇代谢的基因表达来维持自体平衡.胆汁酸主要通过如下的负反馈机制调节自身代谢J:胆汁酸池增大后,激活核受体FXR,使CYPTA1转录被抑制,因为CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶.所以胆汁酸合成速度下降.胆汁酸对CYP7A1的负反馈调节可以确保整体的胆汁酸产生受严格的控制.总体而言,胆汁酸的合成速度与CYP7A1的活性相平行,动物进行胆汁分流术后或给予胆汁酸螯合剂可以通过干扰肝胆循环而增加胆汁酸的合成,CYP7A1的活性也随之增加大约3～4倍.相反,给实验动物喂饲胆汁酸或注入胆汁酸可以明显抑制CYP7A1的表达,从而阻断了胆汁酸的生物合成.二,法尼酯衍生物X受体IFXR)法尼酯衍生物受体的命名源于其可以被生理水平的法尼酯激活].FXR属于激素核受体超家族的一员.具有典型的核受体结构,即包括氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD),羧基末端配体结合区(LBD),氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区(AF一1)和羧基端有一个配体依赖性激活功能区(AF-2)等.与其他核受体家族成员一样,FXR的DBD区内有与DNA结合和二聚化有关的锌指结构.当配体与LBD直接结合后,核受体空间构象发生变化,并与靶基因的启动子结合从而调节靶基因的转录.FXR需要和视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体后才能直接和特定DNA反应元件结厶【4]1551oFXR最初是用基于高度保守的激素核受体DNA结合区设计的寡核苷酸,利用酵母双杂交实验和人的RXR配体结合区作钓饵钓出来的孤儿激素核受体J.法尼酯一保幼激素Ⅲ,全反视黄酸和人工合成的视黄醛衍生物TrNPB在高浓度下可以激活FXR[...FXR基因由含有11个外显子和10个内含子的76997个碱基组成.已经证明小鼠FXR有四种亚型,即FXRal,FXRa2,FXRB1和FXR~2.四种亚型的FXR转录都源于同一基因.例如,FXRa转录开始于外显子1,FxRB转录开始于外显子3,但FXRa 和FxRp共享外显子4～11,所以FxRB的转录产物比FXRa少187个碱基,但编码的蛋白在氨基末端比FXRa多37个氨基酸.另外位于外显子5和6间的重复叠连区的变化进一步产生了FXR的亚型, FXRal和FXR~I在与DNA结合区相临的铰链区有一个4个氨基酸(12个bp)的插入序列,而FXRa2和FxRB没有类似的结构.上述4个氨基酸的插入序列在调节FXR功能上有重要的作用,可以影响FXR与DNA的结合,FXR在RXR反应元件上与RXR二聚化的能力,FXR与协同激活因子或辅助抑制因子间的相互作用.研究表明,FXRot2, FXRB2比FXRotl,FXR[M和FXR的反应元件有更高的亲和力¨.(一)FXR及其亚型的组织分布早先的报道表明FXR的表达严格限制在肝肠系统,肾脏,肾上腺J.最近,Zhang等利用实时PCR技术进一步证明FXR在心,肺,脂肪和胃也有低水平表达¨.许多FXR的靶基因在肝,小肠和肾脏这些与胆汁酸合成代谢相关的组织中的表达已经被证实.在不同组织中FXR四种亚型的表达有所不同,说明四种亚型的生理功能可能有一定差异.FXR在肺,脂肪,心脏和胃这些目前认为与胆汁酸无关的组织的存在, 提示FXR在这些组织中也有重要的生理作用. (--)FXR是胆汁酸感受器1999年多个研究小组独立报道生理浓度下胆汁酸是FxR内源性配体,他们发现胆汁酸不仅与FXR可以直接结合,而且两者的相互作用可以导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集,这说明胆汁酸是内源性FXR配体, 因此FXR又被称为胆汁酸受体(bileacidreceptor, BAR)¨.FXR作为胆汁酸的受体可以通过调控参与胆汁酸代谢基因的表达来维持胆汁酸的内环境稳定.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR的最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR¨.1.1.目前有两种方式用于证明胆汁酸与FXR的结合.第一种是基于配体诱导的构象改变的生化方式,实验发现FXR一旦与胆汁酸结合, FXR和协同活化因子之间有荧光能量转移¨¨J.第二种方式是直接测定胆汁酸刺激FXR的报告基因转录的能力¨143.通过FXR基因敲除小鼠可以证实FXR是胆汁酸感受器.FXR基因敲除小鼠表现为肝脏和血浆中胆固醇和甘油三酯升高.另外, 由于粪便胆汁酸排泄缺乏,胆汁酸池减小,不能下调胆汁酸的合成,结果小鼠发展成胆汁淤积和严重的肝损伤¨o(三)FxR介导的基因激活和表达最近通过使用FXR基因敲除小鼠,利用FXR高亲和力配体鉴定了许多FXR的靶基因,为深入研究FXR在控制脂质代谢中的作用提供了重要的证据.FXR通过作用于在胆汁酸代谢,胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因,从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积.FXR的主要靶基因包括CⅥy7A1,两个在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转生理科学进展2003年第34卷第4期运蛋白NTCP和BSEP,IBABP,磷脂转移蛋白(phos—pholipidtransferprotein,Pm),载脂蛋白C一Ⅱ(apoCII)和小异源二聚体伴侣受体(smallhet—erodimerpartner,SHP)等.FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.如前所述,FXR的不同亚型对不同的靶基因的激活能力是不同的,例如四种亚型对IB—ABP的转录激活水平依次为FXR[32>FXRot2> FXRotl=FXR[M,这是因为FXRot2,FXR[32比FXRotl和FXR[M与鼠IBABP的FXRE有更高的亲和力.4个氨基酸在铰链区的插入降低了FXR/RXR与FXRE的结合能力.有趣的是,四种亚型对hSHP,BSEP启动子的转录激活水平基本相同.FXR直接参与了多种与胆汁酸代谢和转运相关的基因调控,其调控机制如图2所示.激活一抑制-t圈2FXR调控基因示意图1.通过抑制CYPTA1的转录从而减少胆汁酸的合成.CYPTA1基因启动子序列中没有FXR典型IR1序列说明FXR/RXR并非直接结合CYPTA1抑制CYPTA1转录¨.实验证明,FXR是间接通过诱导转录抑制因子SHP而发挥作用,然后SHP与CYPTA1启动子肝受体同源物1(1iverreceptorhomo- logue一1,LRH一1)形成一个抑制性复合物,从而阻断CYP7A1和其它LRH一1靶基因(如CYPSB1和SHP 本身)的转录.SHP通过自身转录调控实现了胆汁酸对自身开或关的精密调节机制J.SHP也可以通过与其它特异受体,如甲胎蛋白转录因子(阿)作用,抑制CYPTA1表达,还可以和肝脏核因子4or (HNF4ot)结合来抑制CYPSB1和CYF27A1的转录.2.FXR通过上调BSEP的表达促进肝脏分泌胆汁酸,使胆汁酸变成胆汁J.3.上调IBABP的转录.由于胆汁酸不能透过细胞膜,所以胆汁酸必须在转运蛋白如IBABP和NTCP的帮助下进入靶细胞.Makisima等证明在鼠IBABP基因的启动子上有顺式FXR反应元件¨. IBABP主要表达在十二指肠,空肠和回肠细胞,这与FXR的表达一致.IBABP在功能上有助于降低胆汁酸的有效浓度以限制其毒性和再循环.小肠胆汁酸积聚时IBABP表达的增加,有利于IBABP与胆汁酸结合,从而有助于胆汁酸穿过肠上皮细胞而进入门静脉循环.FXR的激活可以诱导IBABP的表达,使其结合胆汁酸,同时促进基侧膜上tASBT的表达使胆汁酸通过肝胆循环回到肝脏.4.抑制NTCP转录抑制胆汁酸重摄取回肝脏,避免高浓度胆汁酸对肝脏的毒性.5.诱导Pu’P和apoCII.FXR可诱导PL TP的表达,使磷脂从VLDL转移到LDL并使HDL前体和HDL3分别形成HDL3和HDL2,由此合成的HDL可逆转运胆固醇至肝脏降解¨.另外,FXR也可激活apoCII和u’L,进而增加极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)中的甘油三酯的水解¨.值得一提的是,在胆固醇代谢调节中,肝x受体(1iverXreeepter,LXR)与FXR作用相反,两者协同调节胆固醇的平衡.当胆固醇升高时,氧化甾醇刺激LXR的转录,进而增加CYP7A1转录,使胆固醇转变成胆汁酸.另外也需强调的是大鼠,小鼠的胆固醇代谢和人不同,高胆固醇饮食刺激CYP7A1转录仅在大鼠和天然种系小鼠观察到,因此,LXR对胆固醇及胆汁酸的正性调节作用可能比FXR的负性作用更明显,这可能是大,小鼠能高效率将胆固醇转变胆汁酸的主要原因.相反,在猴,豚鼠,兔和人高胆固醇饮食时FXR的抑制作用较LXR 刺激作用占优势,因此,胆固醇间接通过刺激胆汁酸的合成激活FXR.因此鼠对高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症有抵抗作用,而人在高胆固醇饮食时出现进展性高胆固醇血症¨.三,FXR是心血管病治疗的靶点胆汁酸和胆固醇代谢调节因子FXR和LXR功能的阐明为研制降低胆固醇的新型药物提供了新的方向.原则上,刺激胆汁酸的合成,增加胆囊胆汁酸的排泄,减少胆汁酸和胆固醇在肠的重吸收可以降低胆固醇.另外,针对FXR的药物也可望用于治疗某些肝脏疾病如胆汁郁积,胆石病和肝硬变等,FXR 的激动剂和拈抗剂可通过干预胆汁酸的合成,转运和吸收对高胆固醇血症产生影响.(一)干预胆汁酸合成CYP7A1表达增加可以激活胆汁酸合成的经典途径,减少血浆胆固醇,防止动脉粥样硬化.FXR的拮抗剂可以干扰胆汁酸合成的负反馈,激活CYP7A1转录,促进更多的胆固醇变成胆汁酸.最近发现了一种天然的FXR高效拮抗剂gug. gul,它可以降低高胆固醇饮食鼠肝脏胆固醇水平, 但对FXR敲除鼠没有影响,提示抑制FXR的激活是其降低胆固醇活性的基础J.但是,基于FXR活化可以降低VLDL和低密度脂蛋白(LDL)的水平,增加HDL的合成的事实,FXR的激动剂可能比拮抗剂更具有治疗作用,因而设计更有效的FXR激动剂(如GW4064)也可能是治疗高胆固醇的另一途径.(二)干预胆汁酸转运胆汁酸的代谢途径作为心血管疾病的治疗靶点的研究已进行了多年.干扰胆汁酸肝肠循环或替代旁路,能降低20%血清胆固醇水平.因此以树脂为主要成分的胆汁酸螫合剂,例如消胆胺成为治疗冠心病的有效药物.树脂可以与小肠内胆汁酸结合防止胆汁酸返回肝脏,从而阻断胆汁酸的负反馈机制,使CYP7A1表达增加, 进一步刺激胆固醇变成胆汁酸,从而降低血清胆固醇水平并延缓动脉粥样硬化的发生.然而,树脂导致炎症和胃肠道反应的副作用阻碍了其作为治疗药剂的广泛应用.FXR的发现使这个治疗靶点成为新的热点.FXR拈抗剂有可能作为胆汁酸多价螫合剂而发挥作用.另外,FXR激动剂可以增加BSEP的表达并减少NTCP的表达,从而促进胆汁酸的排泄并减少肝脏对胆汁酸的摄取,这在胆汁淤积性肝病的治疗中可能有重要作用.FXR激动剂也可以刺激IBABP 在肠细胞的表达,从而保护肠细胞不受胆汁酸毒性的侵害.此外,FXR激动剂可以减少血浆甘油三酯的水平,可能成为治疗高甘油三酯血症的理想药物. 四,展望近年来随着FXR研究的深入,人们对其在胆固醇和胆汁酸代谢中的调控作用愈加关注.根据目前的研究结果,可以认为胆汁酸是一个激素样信号分子,胆汁酸通过作用于其受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用,这些发现使FXR有望成为一个新的治疗靶点,为高胆固醇血症,胆固醇性胆囊结石病,高甘油三酯血症,胆汁淤积肝病等疾病的治疗提供了新的方向.参考文献1HuaTu,OkamotoA Y,BeiSha.FXR,aBileAcidRecep- torandBiologicalSensor.TCM,2OOO,10:30～34.3l8?2SjorkhemI.Mechanismofbileacidbiosynthesisinmamnla—lianliver.ElsiverSciPub,1985,231—277.3PikulevaIA.BabikerR,Watcrnl~tlMR,eta1.Activitiesof recombinanthumancytochromeP450c27(CYP27)which produceintermediatesofalternativebileacidbiosynthetic pathway.JBiolChem,1989,273:18153～18160.4CHangJYL.Bileacidregulationofgeneexpression:roleof nuclearhormonerecepters.EndocrRev,2O02,23:443—463.5BrownMS.GoldsteinJL.TheSREBPpathway:regulation ofcholesterolmetabolismbyproteolysisofamq:mbranq:一boundtranscription.Cel1.1997.89:331～340.6h,I-I’,MakishimaM,JoyceJ,eta1.Moleculebasisfor feedbackregulationofbileacidsynthesisbynuclearrecep—tors.MolCell,200o,6:50r7～515.7MyantNB.MitropoulousKA.Cholesterol7ct—hydroxylase.J lipidRes,1977,18:135～153.8FormanBM,GoodcE,ChenJ,eta1.Identificationofanu—clearreceptorthatisactivatedbyfarnesolmetabolites.Cell,l995.8l:687～693.9SeolW,ChoiHS,MooreDD,eta1.Isolationofproteins thatinteractspecifically’vitlltheret inoidXreceptor:twono—velorphanreceptors.MolEndecrinol,1999,9:72～85.10ZavackiAM,LehmannJM,SeolW,eta1.Activationof theorphanreceptorPIP—l4byretinoids.PrecNailAcad sciUSA.1997,94:79o9～7914.1lZhangYQ,Kast—WoelbemHR,EdwardsPA.Naturalstruc—ruralvariantsofthenuclearreceptorFXRaffecttranscrip-tionalactivation.JBiolChem,20o2,278:lo4～ll0.12MakishimaM,OkamotoA,RepaJ,eta1.Identificationof 生理科学进展2003年第34卷第4期anuclcarreceptorforbileacid.Science,1999,284: 1362～1365.13ParksDJ,BlanchardSG,BledsoeJK,eta1.Bileacid: naturalligandsforanorphannuclearreceptor.Science, 1999,284:1365～1368.14WangH,ChenJ,HollosterK,eta1.Endogenousbile acidsalethenuclearreceptorFXR/BAR.MolCeu,1999, 3:543～553.15ChristopherJS,MasahiroT,MasaakiM.eta1.Targeted disruptionofthenuclearreceptorFXR/BARimpairsbile acidandlipidhomeostasis.Ceu,20OO,102:731～744.16ChiangJYL,KimmelR,WeinbergerC,eta1.FarnesoidX receptorrespondstobileacidsandrepressescholesterol7a —hydroxylasegenetranscription.JBiolChem,2OOO, 275:l09l8～l0924.17BryanG,StaceyAJ,RogerRP,eta1.Aregulatorycas—cadeofthenuclearreccptorsFXR,SHP—l,andU瑚一l repressesbileacidbiosynthesis.MolCell,2000,6:517～526.18MarkPA,Kast—WodhemHR,AnisfeldAM,eta1.Identi—ficationofPIasanLxRtargetgeneandapoEasan FXRtargetrevealsoverlappingtargetsforthetwonuclearreceptors.JLipidRes,2002,43:2037～2041.19KastHR,NguyenCM,SinaiC.I,eta1.FarnesoidXacti—vatedreceptorsinducesapohpopreteinc—IItranscription:a moleculemechanismlinkingplasmatriglyceridelevelstobileacids.MolEndocrinol,20ol,15:1720～l728.20UrizarNL,LiverymanAB,Dedd”s,eta1.Anatural productthatlowerscholesterolasantagonistligandforFXR.Science,2002,296:1703～l7O6.一氧化碳吸入对肺移植后免疫排斥反应的抑制作用体内一氧化碳(co)是一种可扩散性气体分子.内源性CO由血红素加氧酶(HO)分解血红素生成,具有扩张血管,抑制炎症和免疫反应等生物学效应.HO/CO系统广泛存在于身体各个器官中.2001年,Sato(JInllffluno,2001,166:4185～4194)等通过对HO/CO系统进行干预,发现身体内源性CO对小鼠与大鼠间心脏移植的排斥反应具有显着的抑制作用.最近,Song等将移植了异体肺脏的大鼠持续暴露于含有500ppmCO的环境中(相当于CO中毒剂量的1/10,由1‰的CO与21%的0:混合而成).6天后取材,发现吸人CO组免疫排斥反应较非吸人CO组显着减轻,没有发生肺泡出血及血管内凝血等组织损伤.CO可减少移植肺内中性粒细胞的浸润,抑制移植肺中巨噬细胞凋亡的发生,并在降低炎症因子的同时发现有白介素一6的表达.作者应用基因芯片技术还发现CO下调了移植反应中表现为上调的金属蛋白酶一,中性粒细胞趋化因子和血小板源生长因子的表达,表明CO具有抑制炎症,抑制凋亡的细胞保护作用,从而具有免疫抑制效应.低浓度CO并不具有毒性,而具有抗炎,抗凋亡等细胞保护作用,因其安全,方便,经济等独特的优点,作者推测其可能作为潜在的临床治疗措施而取代或辅助目前应用的免疫抑制剂.(AmJPathol,2003,163:231242)(钟光珍陈凤荣唐朝枢)。

Wnt／β-catenin信号转导途径：大肠癌治疗的新靶点向德兵;王东;谢家印【期刊名称】《世界华人消化杂志》【年(卷),期】2006(14)25【摘要】大肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病呈上升趋势,严重威胁人民生命健康,目前主要采取以手术和放化疗为主的综合治疗,传统的化疗药物对患者的预后也只能起到有限的作用,因此新的分子靶向治疗迫在眉睫．Wnt/β-catenin信号途径在胚胎发育过程以及多种肿瘤的发生、发展中起重要作用．由于其在人类不同肿瘤中的广泛激活,调节细胞的生长、迁移和分化,已被公认为肿瘤发生过程中关键的信号通路之一,尤其在大肠癌的发生、发展上,目前研究表明,约90％的大肠癌发生与该通路过度激活有关．近年研究发现,一些非甾体抗炎药、植物类化合物、酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂等能抑制Wnt／β-catenin信号途径过度激活,以及针对该途径重要信号分子的小分子抑制剂和基因治疗等分子靶向治疗均显示了很好的抗癌前景．【总页数】7页(P2473-2479)【关键词】大肠癌;β-catenin;Wnt;信号转导;肿瘤治疗【作者】向德兵;王东;谢家印【作者单位】中国人民解放军第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心【正文语种】中文【中图分类】R735.2【相关文献】1.Wnt/β-Catenin信号通路与抗癌治疗新靶点 [J], 陈劲松;梁庆模2.吸烟对wnt/β-catenin信号转导途径的激活情况及与肺鳞状细胞癌发病率的相关性 [J], 王松3.Wnt/β-catenin信号转导途径相关分子在脑干胶质瘤中的表达及其意义 [J], 武文浩;泮长存;田永吉;王宇;张鹏;徐骋;宋咏梅;历俊华;万虹4.Wnt／β-catenin信号转导途径与宫颈癌 [J], 周长春;刘燕;王美红5.Wnt/β-catenin信号转导途径与宫颈癌 [J], 周长春; 刘燕; 王美红因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2018, 8(4), 62-68Published Online October 2018 in Hans. /journal/hjbmhttps:///10.12677/hjbm.2018.84008Advanced Progression in the Mechanism of Bile Acid Metabolism Targeting FXRXiuli Yang1, Sicong Tian1, Bo Pang1, Baolong Li2, Yujuan Shan1*1Department of Food Science and Engineering, Harbin Institute of Technology, Harbin Heilongjiang2Center of Drug Safety Evaluation, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin HeilongjiangReceived: Oct. 4th, 2018; accepted: Oct. 19th, 2018; published: Oct. 26th, 2018AbstractBile acids are important physiological factors that facilitate the digestion & absorption of dietary lipids and fat-soluble vitamins in the gut. In addition, they also act as signaling molecules to regu-late glucose homeostasis, lipid metabolism and energy expenditure. Disorders of bile acid meta-bolism can lead to a series of diseases. The nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) is a spe-cific bile acid receptor which plays an important role in the metabolism of bile acids through the regulation of multiple metabolic pathways and of corresponding target genes. Consequently, FXR is targeted to be a new drug for the therapy of disorders related to bile acid metabolism. This ar-ticle reviews the recent progressions of FXR in regulating bile acid metabolism and its mechanism, which aims to provide scientific strategies for the prevention/treatment of bile acid metabolic disorders, and new drugs exploration.KeywordsBile Acids, Farnesoid X Receptor, Bile Acid Metabolism以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展杨修利1，田思聪1，庞博1，李宝龙2，单毓娟1*1哈尔滨工业大学食品科学与工程系，黑龙江哈尔滨2黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨收稿日期：2018年10月4日；录用日期：2018年10月19日；发布日期：2018年10月26日*通讯作者。

Wnt通路中APC、β-catenin及c-myc与大肠癌的关系
戴文斌
【期刊名称】《广西医学》
【年(卷),期】2006(28)2
【摘要】大肠癌是我国十分常见的恶性肿瘤，其发病率占全部胃肠肿瘤的1～2位。

随着我国人民生活水平的提高及生活方式、饮食、环境因素的变化，我国大肠癌的发病率巳呈明显上升的趋势。

大肠癌的发生、发展机理至今尚未十分清楚，“正常结直肠上皮-畸变性腺窝灶-腺瘤性息肉-腺瘤恶变-侵袭性癌”病理转变是一个多阶段、多基因参与的过程，涉及到癌基因的激活和抑癌基因的失活。

近年来，分子生物学研究发现，wnt通路中各癌基因、抑癌基因异常与大肠癌的发生、发展密切
相关。

【总页数】3页(P233-235)
【作者】戴文斌
【作者单位】广西柳州市人民医院、广西医科大学第五附属医院病理科,柳
州,545001
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.β-catenin、APC及C-myc与大肠癌的关系 [J], 张丽娟;王芳;魏万里
2.APC、β-catenin、C-myc和Cyclin D1在大肠癌组织中的表达及其意义 [J],
戴文斌;任占平;陈蔚麟;杜娟;石喆;唐德艳
3.大肠癌APC、β-catenin、E-cadherin和c-myc的表达及意义 [J], 戴文斌;任占平;陈蔚麟;杜娟;石喆;唐德艳
4.Wnt通路成员APC、β-catenin、c-myc及黏附分子E-cadherin与大肠癌的关系 [J], 戴文斌
5.APC、β-catenin和c-myc在大肠癌中的表达及其意义 [J], 戴文斌;任占平;陈蔚麟;杜娟;石喆;唐德艳
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胆汁酸核受体FXR在胆汁淤积及其药物治疗中的研究进展徐俐洁;蒋思达;季晖;李婷婷;胡庆华【摘要】体内胆汁在生理状况下以肝肠循环的方式处于动态平衡中,而胆汁合成或流动障碍将导致胆汁淤积.胆汁的重要组成之一是胆汁酸,法尼酯X受体(FXR)等核受体能通过调控胆汁酸合成代谢酶和胆汁酸转运蛋白调节胆汁酸的合成、转运和代谢等过程.法尼酯X受体是研究治疗胆汁淤积的靶点之一,除了奥贝胆酸等上市药物外,一些传统保肝利胆的中药提取物也有调控法尼酯X受体的作用.本文综述了近年来以法尼酯X受体在胆汁淤积中的作用以及以法尼酯X受体为靶点的胆汁淤积治疗药物研究进展.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2018(037)003【总页数】5页(P169-173)【关键词】胆汁酸;胆汁淤积;法尼酯X受体【作者】徐俐洁;蒋思达;季晖;李婷婷;胡庆华【作者单位】中国药科大学药学院,江苏南京210009;南京市第二十九中学,江苏南京210000;中国药科大学药学院,江苏南京210009;中国药科大学药学院,江苏南京210009;中国药科大学药学院,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】R575胆汁酸(bile acid，BA)是人体内肝脏胆固醇的代谢物，为胆汁的主要组成成分，不仅调节人体的脂质、糖类和胆固醇的代谢，同时作为信号分子调节人体多种生理功能[1]。

正常生理情况下，胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合形成不渗透性阴离子的“胆盐”，在胆汁酸转运蛋白的作用下完成肝肠循环。

胆汁淤积综合征又称淤胆，多指胆汁酸浓度在血液或肝脏中异常升高，是由胆汁生成或流动障碍所致的一系列临床症状。

近年来人们发现，法尼酯X受体(FXR)，又被称为胆汁酸受体，是维持胆汁酸肝肠循环和稳态平衡的重要核受体之一[2]，并在胆汁淤积中发挥着重要作用。

本文就胆汁酸受体FXR近年来在胆汁淤积疾病中及其相关的治疗药物研究进行综述，以期对胆汁淤积疾病的机制和药物研发提供思路。

胆汁酸受体FXR 的研究进展
李烁;张志文;管又飞
【期刊名称】《生理科学进展》
【年(卷),期】2003(034)004
【摘要】法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现、FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.
【总页数】5页(P314-318)
【作者】李烁;张志文;管又飞
【作者单位】北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京,100083;北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京,100083;北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京,100083
【正文语种】中文
【中图分类】R33
【相关文献】
1.胆汁酸受体FXR在细胞损伤及凋亡中的研究进展 [J], 崔小兰;陆天飞;夏强
2.胆汁酸核受体FXR在胆汁淤积及其药物治疗中的研究进展 [J], 徐俐洁;蒋思达;季晖;李婷婷;胡庆华
3.核受体FXR在胆汁酸合成与转运调节中作用的研究进展 [J], 黄思;刘浩;杨滔;何芋岐;陆远富;鲁艳柳
4.胆汁酸及受体TGR5/FXR参与肝细胞癌和胆管细胞癌的发生与发展 [J], 林跃军;张楠;聂萌;王林
5.胆汁酸核受体FXR在胆汁淤积及其药物治疗中的研究进展 [J], 徐俐洁;蒋思达;季晖;李婷婷;胡庆华;;;;;
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