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前列腺癌的分子生物学研究现状前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，对于这种疾病的分子生物学研究具有重要意义。
本文将围绕前列腺癌的分子生物学研究现状展开论述，主要包括致癌基因、信号通路、治疗靶点等方面的内容。
一、前列腺癌的基因变异1. 基因突变与前列腺癌发生关系密切前列腺癌的发生与多个基因突变相关。
其中，PTEN、TP53和RB1等肿瘤抑制基因的缺失或突变被广泛认为是前列腺癌发生和进展过程中最常见的变异类型。
这些突变会导致细胞功能紊乱，增加细胞增殖能力和凋亡抵抗能力，从而促进前列腺肿瘤生长和扩散。
2. 启动子甲基化在前列腺癌中扮演重要角色启动子甲基化是一种影响DNA转录活性的表观遗传调控机制。
近年来的研究表明，在前列腺癌中存在大量启动子甲基化事件。
这些甲基化改变可以引起多个肿瘤相关基因的静默或过度表达，影响细胞增殖、凋亡和转移等关键生物学过程。
二、前列腺癌的信号通路调控1. 雄激素受体信号通路在前列腺癌中的重要性雄激素受体（AR）信号通路是前列腺癌发生和发展中的核心调控机制。
在正常情况下，AR通过与雄激素结合调控细胞增殖和分化。
然而，在前列腺癌中，AR 通常被广泛过度表达或突变，使得肿瘤细胞对雄激素无处不在地敏感，并且即使在低雄激素水平下仍能持续活跃。
2. PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活在前列腺癌发展中扮演重要角色。
当该通路被激活时，会导致细胞增殖加速、凋亡抑制以及血管新生等恶性特征的出现。
因此，针对该信号通路的抑制剂已经成为前列腺癌治疗领域的研究热点。
三、前列腺癌的治疗靶点1. AR信号通路是治疗前列腺癌的重要靶点由于AR信号通路在前列腺癌中的重要作用，因此针对该通路进行干预已成为治疗前列腺癌的主要策略之一。
目前，第一代雄激素阻断剂（如达尼索胺）以及第二代雄激素拮抗剂（如恩托维酮）已被广泛应用于临床实践，并取得了一定的效果。
2. 靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路治疗前列腺癌除了针对AR信号通路进行治疗外，近年来越来越多的研究关注于PI3K/AKT/mTOR信号通路。
前列腺癌中非编码RNA与雄激素受体信号间调控的研究进展周金宝;刘小敏;马中良【摘要】雄激素受体(androgen receptor,AR)及其下游信号在前列腺癌的发生发展中发挥着关键性的作用.微小RNA(microRNA,miRNA)和长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)等非编码RNA不仅影响AR信号的调控网络,而且参与前列腺癌的发展进程.作者重点就前列腺癌中miRNA、lncRNA与AR信号间调控网络的研究进展进行综述.【期刊名称】《转化医学杂志》【年(卷),期】2019(008)002【总页数】6页(P65-70)【关键词】前列腺癌;雄激素受体;微小RNA;长链非编码RNA【作者】周金宝;刘小敏;马中良【作者单位】200444 上海,上海大学生命科学学院,非编码RNA和癌症实验室;200444 上海,上海大学生命科学学院,非编码RNA和癌症实验室;200444 上海,上海大学生命科学学院,非编码RNA和癌症实验室【正文语种】中文【中图分类】R737.25前列腺癌是男性泌尿生殖系统中普遍存在的恶性肿瘤之一，我国的前列腺癌发病率虽低于西方国家，但近年来也呈明显上升趋势[1-2]。
前列腺癌的发生发展依赖雄激素，而雄激素受体(androgen receptor，AR)作为核转录因子调控着雄激素敏感基因的表达。
AR信号通路的异常激活，在前列腺癌的进程中发挥着关键性的作用，因此通过减弱或阻断AR信号的雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)是目前标准的治疗方法。
但大多数前列腺癌中的AR信号不可避免地得到恢复并持续发挥作用[3]，逐渐发展成去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)[4]。
非编码RNA是一类内源性不编码蛋白质的RNA，主要包括微小RNA(microRNA，miRNA)和长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)等。
《前列腺癌相关成纤维细胞中雄激素受体促进前列腺癌生长及侵袭转移能力的研究》一、引言前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势。
前列腺癌的发生、发展与多种因素有关，其中雄激素受体（AR）的异常表达和功能异常被认为是一个关键因素。
在前列腺癌组织中，相关成纤维细胞与肿瘤细胞的相互作用也对肿瘤的生长及侵袭转移起到重要作用。
因此，研究前列腺癌相关成纤维细胞中雄激素受体对前列腺癌生长及侵袭转移能力的影响，对于深入了解前列腺癌的发病机制和寻找新的治疗方法具有重要意义。
二、研究内容1. 研究对象与方法本研究以前列腺癌组织中的相关成纤维细胞为研究对象，采用免疫组化、Western blot、RT-PCR等技术手段，检测雄激素受体在成纤维细胞中的表达情况。
同时，通过细胞培养、细胞转染等技术，研究雄激素受体对前列腺癌细胞生长及侵袭转移能力的影响。
2. 雄激素受体在成纤维细胞中的表达情况通过免疫组化等实验技术，我们发现前列腺癌组织中相关成纤维细胞中雄激素受体的表达明显高于正常组织。
进一步通过Western blot、RT-PCR等技术手段，我们证实了雄激素受体在成纤维细胞中的表达与前列腺癌的发生、发展密切相关。
3. 雄激素受体对前列腺癌细胞生长及侵袭转移能力的影响通过细胞培养、细胞转染等技术，我们发现雄激素受体能够促进前列腺癌细胞的生长及侵袭转移能力。
具体而言，雄激素受体能够促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时还能抑制细胞的凋亡。
这些结果提示我们，雄激素受体在前列腺癌的发生、发展过程中起到了重要的促进作用。
三、讨论本研究结果表明，前列腺癌相关成纤维细胞中雄激素受体的表达与前列腺癌的生长及侵袭转移能力密切相关。
雄激素受体能够促进前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时抑制细胞的凋亡，从而促进肿瘤的发生、发展。
这为我们深入了解前列腺癌的发病机制提供了新的思路和方向。
此外，本研究还提示我们，针对雄激素受体的治疗可能成为治疗前列腺癌的新途径。
雄激素受体及相关通道在激素非依赖性前列腺癌中的研究进展徐威业;曹凤宏;景中民;荆文;李晓强【摘要】@@ 前列腺癌(PCA)是男性泌尿生殖系统的常见肿瘤,其发病率不但在欧美国家高居首位,而且在中国的发病率也呈显著上升趋势.早期,激素依赖性前列腺癌(HDPC)可以通过内分泌治疗达到缩小瘤体、降低血前列腺特异性抗原(PSA)的目的,但在治疗12～18个月后,80%前列腺癌患者逐渐演化为激素非依赖性前列腺癌(AIPC),导致患者最终死于激素不敏感细胞的广泛转移.雄激素受体(AR)是雄激素代谢和发挥作用过程中的中心环节之一,现就目前国内外对非雄激素依赖型前列腺癌雄激素受体及其相关通道在前列腺癌诊治中的研究进展做一综述.【期刊名称】《河北联合大学学报（医学版）》【年(卷),期】2010(012)005【总页数】3页(P635-637)【关键词】前列腺癌;雄激素受体;通道【作者】徐威业;曹凤宏;景中民;荆文;李晓强【作者单位】华北煤炭医学院附属医院泌尿外科,河北唐山,063000;华北煤炭医学院附属医院泌尿外科,河北唐山,063000;华北煤炭医学院附属医院泌尿外科,河北唐山,063000;华北煤炭医学院附属医院泌尿外科,河北唐山,063000;华北煤炭医学院附属医院泌尿外科,河北唐山,063000【正文语种】中文【中图分类】R737.25前列腺癌(PCA)是男性泌尿生殖系统的常见肿瘤，其发病率不但在欧美国家高居首位，而且在中国的发病率也呈显著上升趋势。
早期，激素依赖性前列腺癌(HDPC)可以通过内分泌治疗达到缩小瘤体、降低血前列腺特异性抗原(PSA)的目的，但在治疗12～18个月后，80%前列腺癌患者逐渐演化为激素非依赖性前列腺癌(AIPC)，导致患者最终死于激素不敏感细胞的广泛转移。
雄激素受体(AR)是雄激素代谢和发挥作用过程中的中心环节之一，现就目前国内外对非雄激素依赖型前列腺癌雄激素受体及其相关通道在前列腺癌诊治中的研究进展做一综述。
雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展[关键词]雄激素前列腺癌健康网讯宋明山邢念增前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。
随着我国人口老龄化及诊断水平提高，发病率也有明显增高趋势。
临床应用前列腺特异抗原检测后，的检出率大大增加。
对于局限性，应用放射和外科手术治疗取得较好的疗效，但对有转移的却缺乏有效的治疗措施。
1941年和首先发现细胞依赖雄激素刺激生长，提出雄激素阻断治疗，手术或药物去势成为晚期治疗的金标准。
但雄激素完全阻断治疗却难以防止疾病的进展，部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。
临床上，通常将应用雄激素完全阻断但疾病仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌。
本文对的发病机制及治疗的研究进展予以综述。
1雄激素非依赖性前列腺癌发病机制前列腺癌为一异质性疾病，其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚不十分清楚，研究着重于以下几方面。
11雄激素受体突变与的发生与突变的关系密切，在发展过程中并没有消失［1，2］，而且在雄激素祛除治疗后复发的中反而有扩增［3，4］，因而推测水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环境中生长。
但等［5］研究证明的突变能够破坏的功能或使之减低，导致靶器官丧失对雄激素反应能力，从而引起雄激素完全或部分不敏感性。
的突变能显著影响的进展，等［6］发现，同原发肿瘤相比，在有转移的中突变的频率较高。
迄今为止，已经证明有几种突变影响的功能。
在雄激素依赖性细胞株研究中发现配体结构区877点突变能改变的功能，这样不仅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活，甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活［7］，这使雄激素去除治疗无效。
877点突变在晚期中也被证明存在［8，9］。
其他被证明能影响功能的点突变有715［10］，701［11］等。
12信号传导系统与前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。
这些信号被依次传递至细胞核内，导致转录因子的激活，从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达水平。
中国协和医科丈学临床医学专业毕、止论文
２．免疫组化ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ法：
２．１基本原理
与ＡＢＣ法、ＳＰ法及ＳＡＢＣ法的染色原理均不同，是将二抗与多聚螯合物酶（｝Ⅱ冲或ＡＰ）通过化学方法连接在一起，形成多聚螯合物，在多聚螯合物上含有大量的酶分子和二抗，因此，比ＡＢＣ法、ＳＰ法和ｓＡＢＣ法具有更显著的放大作用，可高出几十倍。
由于多聚物在人或动物体内不存在，因此，无非特异性染色，背景着色极轻（图１）。
染色步骤简便，在一抗反应后，切片经ＰＢｓ洗涤后即可加入ＥｎⅥｓｏｎ聊系统试剂，再经ＰＢＳ洗涤后，可进行显色。
２１２实验步骤图１
ＥｎｖｉｓｉｏｎｌＭ法基本原理图例
图４良性前列腺上度细胞核内可见阳性细胞
图５对比良性前列腺和前列腺癌腺上皮，癌的染色强度更强
图６可见癌细胞核异型性特别明显
图７分化差的癌细胞染色颗粒在间质中弥散分布，而问质细胞着色很弱
图８腺上皮和间质混合分布
图９细胞核雄激素受体（ＮＡＲ）和细胞浆雄激素受体（ｃＡＲ）混合分布细胞浆内染色颗粒，染色强度较细胞核明显弱。
· 374 ·《生命的化学》２０１０年３０卷３期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１０，３０（３）● Ｍｉｎｉ Ｒｅｉｖｅｗ文章编号： １０００－１３３６（２０１０）03－0374-03前列腺癌与表观遗传修饰席兴字新乡学院教科系，新乡 ４５３００３摘要：前列腺癌是威胁男性健康的主要恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈上升趋势。
前列腺癌的发生是遗传学因素和表观遗传因素共同作用的结果。
本文简要综述了ＰｃＧ（ｐｏｌｙｃｏｍｂ ｇｒｏｕｐ）蛋白质、ＡＲ共调节子和微ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）等表观遗传修饰方式与前列腺癌的联系，希望有助于前列腺癌的诊断和治疗。
关键词：前列腺癌；表观遗传修饰；ＰｃＧ蛋白质；雄激素受体；微ＲＮＡ中图分类号：Ｒ７３７收稿日期：２００９－１１－２６作者简介：席兴字（１９７０－），女，硕士，讲师，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉｎｇｚｉｘｉ２００３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ前列腺癌是威胁男性健康的主要恶性肿瘤之一，随着人类工业化程度的发展，其发病率呈上升趋势。
与人类其他恶性肿瘤相似，前列腺癌的发生是遗传学因素和表观遗传因素共同作用的结果。
在前列腺癌发生和发展过程中，最显著的特点是８ｐ染色体的缺失和８ｑ染色体的获得［１］。
研究表明，８ｐ２１上一个编码调控前列腺上皮细胞的转录因子ＮＫＸ３Ａ的缺失和８ｑ上原癌基因Ｃ－ＭＹＣ的扩增与前列腺癌的发生有关。
其他经典的抑癌基因如ＰＴＥＮ、ＲＢ１和ＴＰ５３等由于基因座突变导致功能丧失在前列腺癌中也很常见［２，３］。
在前列腺癌中最显著的表观遗传变化是ＤＮＡ甲基化，据报道超过５０%的基因存在高甲基化现象［４］。
研究发现，编码免疫效应调节因子的基因ＡＳＣ／ＴＭＳ１和编码细胞骨架蛋白４．１Ｂ基因ＥＢＰ４１Ｌ３高甲基化的病例分别是４０%和７０%。
在７５￣９５％的前列腺癌病例中，ＧＳＴＰ１基因在前列腺癌早期阶段存在高甲基化现象。
因此，研究表观遗传修饰机制与前列腺癌发生的关系有助于前列腺癌的诊断和治疗，本文就相关问题进行综述。
转移性激素敏感性前列腺癌研究进展转移性激素敏感性前列腺癌是一种高度依赖激素的癌症类型，在治疗中通常使用激素治疗。
由于长期使用激素可能导致耐药性的出现，因此研究人员一直致力于寻找新的治疗方法。
下面将介绍一下转移性激素敏感性前列腺癌研究的最新进展。
一、新型激素治疗方法1. 靶向雄激素受体：目前研究人员发展了一种新型的治疗方法，即通过直接靶向雄激素受体来抑制雄激素的作用，从而阻断癌细胞的生长和扩散。
目前已有研究人员发现一种名为ENZALUTAMIDE的药物，可以有效靶向雄激素受体，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌。
2. 雌激素治疗：研究发现，一些转移性激素敏感性前列腺癌患者在接受雄激素治疗后会出现雄激素受体的突变，导致治疗失败。
研究人员尝试使用雌激素代替雄激素进行治疗。
目前，已经有一些临床试验证实了这种方法的有效性，例如使用雌激素治疗后可以显著延长患者的生存期。
PD-1和CTLA-4是目前研究比较广泛的免疫检查点。
临床研究发现，使用PD-1或CTLA-4抑制剂来治疗转移性激素敏感性前列腺癌可以显著提高患者的生存率。
还有一些研究人员尝试使用CAR-T细胞疗法来治疗该疾病，取得了一些初步的治疗效果。
三、综合治疗策略随着研究的深入，研究人员发现单一治疗方法往往难以完全控制转移性激素敏感性前列腺癌，因此综合治疗策略逐渐被提出和采用。
综合治疗策略包括激素治疗、放疗、化疗和免疫治疗等多种方法的联合应用，旨在通过不同的途径来抑制肿瘤的生长和扩散，提高患者的生存率。
转移性激素敏感性前列腺癌的治疗一直是研究的热点。
目前，新型激素治疗方法、免疫治疗以及综合治疗策略等一系列方法的应用使得患者的生存率得到了提高。
由于目前的研究还处于初级阶段，研究人员需要进一步深入研究，探索更多的治疗方法，提高治疗效果。
不同年龄段前列腺基质细胞的雄激素受体对前列腺
癌进展的影响的开题报告
一、研究背景
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，特别是在50岁以上的男性中发病率显著增加。
同时，前列腺的基质细胞中含有丰富的雄激素受体，而雄激素在前列腺癌的进展过程中扮演着重要的角色。
二、研究目的
本研究旨在探讨不同年龄段前列腺基质细胞中雄激素受体的表达情况，并分析不同年龄段患者前列腺癌进展的可能机理。
三、研究方法
选取一定数量的前列腺癌患者和健康人的基质细胞，采用免疫组化
技术检测雄激素受体的表达情况。
同时，根据入组人群的年龄分为不同
组别，统计和分析不同年龄段患者的前列腺癌临床特征和不同年龄段前
列腺癌进展的发生率、严重程度等指标。
四、预期结果
预计在本研究中发现不同年龄段前列腺基质细胞中雄激素受体表达
情况存在差异，不同年龄段患者的前列腺癌临床特征也存在差异。
同时，通过数据统计和分析，可以初步探究不同年龄段前列腺癌进展的可能机理。
五、意义和应用
本研究有望增加对前列腺癌发病机制的了解，为临床医学的前列腺
癌治疗提供科学依据。
同时也可以为各界人士提供前列腺癌预防和防治
的参考和方向。
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2021 Vo1.21 No.2840投稿邮箱：zuixinyixue@·综述·雄激素及其受体与良性前列腺增生关系的研究进展郭建兵（日喀则市人民医院，西藏 日喀则 857000）0 引言在临床当中，中老年男性群体当中，良性前列腺增生症属于常见疾病，简称为BPH 。
50岁左右的男性群体，大约有40%左右患有BPH ，而80岁以上的男性，则超过90%以上的群体均有组织意义上的前列腺增生疾病，其中大部分患者有临床症状。
当前，临床并没有任何一项非手术治疗方法的效果可以等同于经尿道前列腺电切术效果。
1 雄激素在前列腺增生中的作用在医学界当中，前列腺增生疾病的发生，主要是老年以及有功能的睾丸这两个因素。
双氢睾酮为前列腺中睾酮的主要代谢产物。
之后，又有学者研究发现，前列腺增生组织当中，双氢睾酮水平明显高于正常组织。
假两性男性人研究当中，双氢睾酮是胚胎期男性外生殖器官分化以及形成的主要激素。
睾酮在5α-还原酶的作用影响，在前列腺间质部位，就会转化为双氢睾酮，主要就是通过前列腺间质细胞核膜上特异性的受体发挥出主要作用，然后通过旁分泌的主要形式，直接作用于前列腺上皮细胞。
针对雄激素而言，其在前列腺细胞当中的生物化学作用机制。
但是，目前仍然知晓不完整。
根据组织重组试验研究表明，前列腺增生疾病发生早期阶段，仅仅前列腺间质细胞含有雄激素受体，而在成年人的前列腺当中，不仅仅简之细胞当中含有雄激素受体，上皮细胞当中也含有雄激素受体，但是仅仅有间质细胞的核膜上有5α-还原酶物质的存在。
由此，雄激素并不能够直接作用于上皮细胞当中。
在组织培养试验当中，雄激素对前列腺上皮细胞并没有任何促进作用，不会对有丝分裂产生促进作用，但是在对间质细胞与上皮细胞进行综合培养是，雄激素还能够对上皮细胞增值环节起到良好的促进作用，由此可见，间质细胞在分泌作用之后，就会对上皮细胞的生长产生影响。
SMYD3提高雄激素受体表达促进前列腺癌发生的机制研究的开题报告一、研究背景和目的前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内造成了较高的死亡率。
雄激素受体（AR）在前列腺癌的病理生理过程中起着重要的作用。
前期研究表明，SMYD3参与了染色质修饰和转录调控，而SMYD3过表达与前列腺癌的发生和发展密切相关。
然而，目前关于SMYD3对AR在前列腺癌发生中的作用的研究仍非常有限。
因此，本研究旨在探究SMYD3如何通过增加AR的表达和活性推动前列腺癌的发生。
二、研究内容和方法1.研究内容本研究将探究SMYD3与AR的相互作用，以及SMYD3对AR表达和活性的影响对前列腺癌的促进作用。
具体内容包括：(1)利用文献检索、数据库分析等途径获取与SMYD3和AR在前列腺癌中相互作用相关的资料，并对该相互作用进行初步的分析和综述。
(2)建立前列腺癌细胞株的体内和体外模型，通过Western blotting、Real-time PCR等技术检测SMYD3和AR的表达水平，探究SMYD3与AR 的相互作用以及SMYD3对AR表达的影响。
(3)利用细胞实验和动物实验等手段研究SMYD3通过增加AR表达和活性促进前列腺癌发生的机制。
2.研究方法(1)文献检索：利用PubMed、Web of Science、中国知网等多种数据库，采用关键词筛选和手工检索等方式，收集与SMYD3和AR在前列腺癌中相互作用相关的文献。
(2)Western blotting：采用Western blotting技术检测SMYD3和AR 在前列腺癌细胞株中的表达水平。
(3)Real-time PCR：采用Real-time PCR技术检测SMYD3和AR的mRNA表达水平。
(4)细胞实验：利用小分子化合物干扰、免疫共沉淀、CHIP等技术研究SMYD3与AR的相互作用，以及SMYD3对AR表达和活性的影响。
(5)动物实验：利用前列腺癌小鼠模型观察SMYD3表达和AR表达的变化以及肿瘤生长的情况，验证SMYD3通过增加AR表达和活性促进前列腺癌发生的机制。
NJA 中华男科学杂志 N ational Journal of A ndrology Zhonghua Nan Ke Xue Za Zhi 2010,16(7):635-641htt p://www.andr M i n i Revi ew ・综述・前列腺癌的表观遗传学研究进展易晓明 综述;周文泉 审校(南京大学医学院临床学院/南京军区南京总医院泌尿外科,江苏南京210002) 【摘要】前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一,其病因和发病机制尚不清楚。
表观遗传参与了前列腺癌病程的各个阶段,与前列腺癌的发生、发展及转移密切相关,其中DNA甲基化和组蛋白修饰是前列腺癌中最为重要的两种表观遗传表现形式。
DNA异常甲基化对肿瘤发生影响机制主要有:基因组广泛性低甲基化、局部过度甲基化、基因突变热点,与前列腺癌DNA损伤修复、激素应答、肿瘤细胞浸润/转移、细胞周期调控等过程密切相关。
而组蛋白修饰的异常则将引起相应染色体结构和基因转录水平改变,影响细胞周期、分化和凋亡,导致前列腺癌的发生。
目前已有一些针对前列腺癌表观遗传改变的治疗,主要有DNA甲基化转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂,并取得了一定的效果。
相信随着对表观遗传学研究的深入,必将为前列腺癌的治疗开辟一条新思路。
【关键词】前列腺癌;表观遗传;DNA甲基化;组蛋白修饰中图分类号:R737.25 文献标志码:A 文章编号:100923591(2010)0720635207Epigenetics of prostate cancerYI Xiao2m ing,Z HOU W en2quanD epart m ent of U rology,N an jing U niversity,S chool of M edicine/N an jing General Hospital of N anjing M ilita ry R e2 gion,N an jing,J iangsu210002,China【Abstract】Pr ostate cancer is one of the most common malignant tu mors in males,and its eti ol ogy and pathogenesis re main un2 clear.Ep igenesis is involved in p r ostate cancer at all stages of the p r ocess,and cl osely related with its gr owth and metastasis.DNA mathylati on and hist one modificati on are the most i m portant manifestati ons of ep igenetics in p r ostate cancer.The mechanis m s of carci2 nogenesis of DNA methylati on include whole2genome hypomethylati on,aberrant l ocal hyper methylati on of p r omoters and genom ic insta2 bility.DNA methylati on is cl osely related t o the p r ocess of p r ostate cancer,as in DNA da mage repair,hor mone res ponse,tu mor cell invasi on/metastasis,cell cycle regulati on,and s o on.H ist one modificati on causes corres ponding changes in chr omos ome structure and the level of gene transcri p ti on,and itmay affect the cycle,differentiati on and apop t osis of cells,resulting in p r ostate cancer.Some therap ies have been devel oped targeting the ep igenetic changes in p r ostate cancer,including DNA methyltransferases and hist one deacetylase inhibit ors,and have achieved certain desirable results. N a tl J A ndrol,2010,16(7):635-641【Key words】p r ostate cancer;ep igenetics;DNA methylati on;hist one modificati onCorres pondence t o:ZHOU W en2quan,e mail:shz wqzsl@Received:July20,2009;accep ted:March4,2010 前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率在西方国家的男性恶性肿瘤中居第二位,其病死率仅次于肺癌。
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展尚芝群;马媛;田晶;韩瑞发;牛远杰【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2014(41)16【摘要】The androgen receptor (AR), a nuclear hormone and transcription factor, is the most therapeutic relevant target in pros-tate cancer (PCa) and in the castration-resistant prostate cancer (CRPC). Significant efforts have been focused on understanding the mechanisms involved in the development and progression of CRPC. Recent work has revealed the importance of epigenetic events in-cluding the regulation of AR signaling by methylation, acetylation, and non-coding RNA in the tumorigenesis and development of PCa. We summarize recent findings on the mechanisms of epigenetic regulation of AR signaling in PCa.%雄激素受体（androgen receptor，AR）作为核内转录因子是前列腺癌中最常见的治疗靶标，在去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）中雄激素受体也起到了非常重要的作用。
去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制是当前的研究热点。
前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展*尚芝群马媛田晶韩瑞发牛远杰摘要雄激素受体（androgen receptor ，AR ）作为核内转录因子是前列腺癌中最常见的治疗靶标，在去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer ，CRPC ）中雄激素受体也起到了非常重要的作用。
去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制是当前的研究热点。
表观遗传学的改变在前列腺癌的发展中具有重要作用。
甲基化、乙酰化及非编码RNA 可以通过对雄激素受体信号通路的调控促进或者抑制前列腺癌的发生发展。
本文将近期关于前列腺癌雄激素受体信号通路表观遗传学的调节机制进行综述。
关键词雄激素受体表观遗传学超甲基化去势抵抗性前列腺癌doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20141146Epigenetic regulation of androgen receptors in prostate cancerZhiqun SHANG,Yuan MA,Jing TIAN,Ruifa HAN,Yuanjie NIU Correspondence to:Yuanjie NIU;E-mail:niuyuanjie9317@Department of Surgical Urology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Urology,Tianjin Key Laboratory of Urology Based Medicine,Tianjin 300211,ChinaThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China Youth Project (No.81302211,81202024)and Na-tional Special Project for International Cooperation in Science and Technology (No.2012DFG32220)AbstractThe androgen receptor (AR),a nuclear hormone and transcription factor,is the most therapeutic relevant target in pros-tate cancer (PCa)and in the castration-resistant prostate cancer (CRPC).Significant efforts have been focused on understanding the mechanisms involved in the development and progression of CRPC.Recent work has revealed the importance of epigenetic events in-cluding the regulation of AR signaling by methylation,acetylation,and non-coding RNA in the tumorigenesis and development of PCa.We summarize recent findings on the mechanisms of epigenetic regulation of AR signaling in PCa.Keywords:androgen receptor,epigenetics,hypermethylation,castration resistant prostate cancer作者单位：天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津市泌尿外科基础医学重点实验室（天津市300211） 本文课题受国家自然科学青年基金（编号：81302211，81202024）和国家国际科技合作专项（编号：2012DFG32220）资助通信作者：牛远杰niuyuanjie9317@前列腺癌（prostate cancer ，PCa ）是西方国家男性最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在2013年已经超过肺癌占据首位［1］。
尽管大多数前列腺癌在早期就可以被诊断出来，但是当前对前列腺癌的治疗仍然面临着巨大的困难。
前列腺癌在我国的发病率和致死率也逐年升高，与欧美国家不同，由于我国对易感人群行普查工作的相对滞后，大多数的初诊前列腺癌患者是晚期前列腺癌。
对这类患者采用雄激素阻断治疗（androgen ablation therapy ，ADT ）是当前公认的治疗手段。
然而，在经过1.5至2年的雄激素阻断治疗有效期后，几乎所有的患者均进展为对去势不敏感前列腺癌阶段，即“去势抵抗性前列腺癌”。
几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有的医学手段不能有效控制和治愈转移性进展的去势抵抗性前列腺癌，而最终导致患者死亡。
因此，去势抵抗性前列腺癌的发生发展和转移的机制是国际泌尿外科学界研究的难点和热点，也是提高前列腺癌患者的生存率和生活质量的关键。
雄激素受体是一种细胞核内的性激素受体，通过与其配体雄激素结合而被激活。
与雄激素结合后，雄激素受体与胞浆内热休克蛋白90解离，转移至细胞核内。
在细胞核内，雄激素受体与雄激素反应元件（androgen response elements ，AREs ）结合，激活下游靶基因［2］。
在所有关于雄激素受体在前列腺癌中功能的研究中，雄激素受体均发挥了重要的作用，而且雄激素受体信号通路在大多数来源于去势抵抗性前列腺癌患者的细胞内仍然具有重要作用［3］。
表观遗传学是指在不改变基因DNA 序列的前提下，通过某些机制引起可遗传基因表达或细胞表型的变化［4-5］。
表观遗传学主要包括DNA 甲基化、染色质改变、X 染色体失活、非编码RNA 调控等内容。
DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 在去势抵抗·国家基金研究进展综述·性前列腺癌发生发展中起关键作用。
1前列腺癌中AR基因的高甲基化在CRPC中AR基因发生高甲基化的频率为29%，原发前列腺癌中AR高甲基化的发生频率为10%［6］。
由此可见，高甲基化可能是去势抵抗性前列腺癌发生发展的机制之一。
Gravina等［7］研究AR阳性的22RV1和AR阴性的PC-3去势抵抗性前列腺癌细胞系在去甲基化药物5-AZA与比卡鲁胺共同作用下，是否可被逆转为激素依赖性前列腺癌细胞系。
实验结果显示PC-3细胞经过这2种药物的联合处理后恢复了AR的表达。
然而，在22RV1细胞中未看到同样的现象，揭示了去甲基化药物的活性对于AR阳性的去势抵抗性前列腺癌细胞系也许是不足的［7］。
Chen等［8］研究显示低甲基化药物可以作为一种延缓去势抵抗性前列腺癌出现的治疗选择。
DNA甲基化的抑制能够逆转去势抵抗的机制可能与下调DNMT1依赖性的STAT3的活性相关。
近年来，前列腺癌的研究主要集中在干细胞研究方面，研究学者们希望通过对干细胞的研究更好的揭示前列腺癌的发生、发展和转移，最终能更有效的治疗前列腺癌，前列腺癌干细胞不表达AR。
CD133+前列腺癌细胞AR的表达阴性，然而CD133+前列腺癌细胞也表达AR，而且雄激素可以通过促进CD133+前列腺癌细胞的增殖来促进肿瘤的进展。
来源于前列腺癌细胞系的CD44阳性的细胞中AR也是阴性的。
然而，这些研究并未说明去势抵抗的出现和AR的上调是AR阴性的前列腺癌干细胞造成的［9］。
Tian等［10］研究发现三种由CD133分选出来的前列腺癌干祖细胞内的AR启动子区域内的CpG岛上出现了不同的甲基化位点，进一步研究发现正常前列腺/前列腺癌干祖细胞内AR的低表达对于维持该细胞的干细胞特性是非常重要的，低水平的AR可以抑制该细胞的分化，促进该细胞的自我更新和增殖的能力。
由于去势抵抗性前列腺癌的发生发展与前列腺癌干祖细胞的增殖有关，因此应用低甲基化药物处理这些前列腺癌干祖细胞可以改变AR的表达，使前列腺癌干祖细胞失去干性，从而达到抑制干祖细胞增殖的效果，为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了一个新的方向。
2前列腺癌中AR的乙酰化修饰许多恶性肿瘤的发生发展过程中均存在组蛋白乙酰化的现象，其中包括前列腺癌。
雄激素受体作为前列腺癌发生发展中的最重要的转录因子也存在乙酰化的现象。
Tip60（Tat-interactive protein60kD），一种组蛋白乙酰化转移酶，可以通过C末端的HAT 区域直接乙酰化组蛋白H2A、H3和H4。
研究发现Tip60在去势抵抗性前列腺癌组织中的表达水平异常增高，体内实验研究发现Tip60通过内在的乙酰化转移酶因子的活性，直接乙酰化AR［11］。
组蛋白乙酰化转移酶P300和PCAF（p300/CBP-associating factor）通过乙酰化AR的3个赖氨酸残基，即Lys-630、Lys-632和Lys-633，诱导AR内在转录活性的增加。
由此可见，AR是一个普遍的共激活子介导乙酰化的靶点。
Tip60完全调控AR630和AR632/633的失败提示Tip60在KLKK修饰的前提下可以乙酰化AR所有的3个赖氨酸残基。
研究结果提示Tip60激活AR结合到内源性前列腺癌特异性抗原（PSA）的启动子是与激素活跃度相关。
综上所述，研究学者们一致认为Tip60作为一类性激素核受体特异性共激活子，在生理学范围内对AR的乙酰化和活化起到了重要的作用。
虽然Tip60、P300和PCAF都能单独乙酰化AR的赖氨酸残基，即Lys630、Lys632和Lys633，但不分享相似的组蛋白乙酰化特异性底物。
Tip60可以直接乙酰化组蛋白H4上的核小体DNA，而P300则可以随意的乙酰化所有的4种组蛋白。
最近的研究发现Tip60可以通过乙酰化AR而增强AR的转录活性，促进AR 的核转移，从而导致去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖［12-13］。
应用Tip60特异性抑制因子NU9056抑制Tip60对AR乙酰化作用，可以降低AR的表达水平，抑制前列腺癌细胞的增殖［14］。
组蛋白乙酰化转移酶P300与前列腺癌的进展相关。
有研究发现在P300基因敲除小鼠模型中AR的表达减弱，这种现象在PTEN调低的前列腺癌细胞系中也得到了证实［15］。
上述结果与临床上的结果相一致，即前列腺癌患者中P300与AR的的表达呈正相关。
进一步研究发现PTEN的缺失促进AR在丝氨酸81位点的磷酸化，增加P300与AR的结合，从而乙酰化AR［15］。
