信号通路5—Tyrosine Kinase

蛋白质酪氨酸激酶在细胞信号转导中的作用细胞信号转导是生命活动中非常关键的一环，它调控着细胞内分子的交互作用，从而影响细胞的生长、分化、增殖、凋亡和代谢等生理过程。

蛋白质酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTKs）是一类重要的细胞信号分子，它们能够磷酸化酪氨酸残基，从而介导许多细胞信号过程。

PTKs广泛存在于生物界中，包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类以及低等生物等等。

它们的结构和功能各不相同，但都有一个共同的特点，那就是能够发挥酪氨酸激酶的作用。

PTKs的酪氨酸激酶活性可以通过多种方式调节，其中包括磷酸化、去磷酸化、自身磷酸化等等。

这些调控机制能够影响PTKs的催化活性、稳定性、互作性等方面的功能，从而对细胞信号传递发挥着非常重要的作用。

目前已经发现了许多PTKs家族成员，在细胞信号转导中发挥了不同的作用。

其中比较经典的有EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、Src、Abl、Jak、Syk、BTK等等。

这些PTKs参与了多种不同的细胞信号路径，包括G蛋白偶联受体（GPCR）信号、细胞内受体（tyrosine kinase receptor）信号等等。

在这些信号通路中，PTKs作为下游的信号传递分子，能够接收细胞外信号，转导到下游的信号通路，发挥信号放大和传递的作用。

以EGF为例，它是一种官能肽类似物，能够结合到EGFR上，进而激活EGFR 的酪氨酸激酶活性。

激活的EGFR会磷酸化其自身酪氨酸残基，进而招募其他下游蛋白质，如Grb2、Sos等等。

这些下游蛋白质能够进一步激活Ras/MAPK和PI3K/AKT等细胞信号通路，从而影响细胞增殖、运移、存活等过程。

类似地，在PDGF等其他酪氨酸激酶受体和Src等非激酶受体信号通路中，PTKs都扮演着非常关键的角色。

PTKs的酪氨酸激酶活性能够介导多种信号转导路径的调控，从而影响细胞的生理过程。

此外，PTKs还可以与其他下游蛋白质相互作用，形成信号转导的复杂网络，从而进一步放大和调控信号转导的效应。

tyr基因信号路径【原创版】目录1.tyr 基因信号路径概述2.tyr 基因的功能3.tyr 基因信号路径的工作原理4.tyr 基因信号路径在人体内的作用5.tyr 基因信号路径的研究意义正文1.tyr 基因信号路径概述tyr 基因信号路径，又称为酪氨酸信号路径，是一种在细胞内传递生物信息的途径。

该路径涉及到酪氨酸（tyrosine）的修饰和活化，从而调控细胞的生长、分化和功能。

tyr 基因信号路径在生物体的发育、免疫应答、肿瘤形成等许多生理和病理过程中都发挥着重要作用。

2.tyr 基因的功能tyr 基因是 tyr 基因信号路径中的关键组成部分，主要负责编码酪氨酸激酶（tyrosine kinase）。

酪氨酸激酶是一种跨膜蛋白，具有酪氨酸磷酸化酶活性。

它能够识别并磷酸化细胞膜上的酪氨酸残基，从而将生物信息从细胞外传递到细胞内。

3.tyr 基因信号路径的工作原理tyr 基因信号路径主要通过以下几个步骤完成信号传递：（1）受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase）结合到细胞外信号分子，如生长因子、细胞因子等。

（2）受体酪氨酸激酶被激活，磷酸化其酪氨酸残基。

（3）磷酸化的酪氨酸残基作为信号分子，与细胞内酪氨酸磷酸化酶结合。

（4）细胞内酪氨酸磷酸化酶被激活，磷酸化其他细胞内信号分子，如 SH2 结构域的蛋白质等。

（5）磷酸化的信号分子进一步招募其他细胞内信号分子，如 G 蛋白、核酸酶等，形成信号复合物。

（6）信号复合物进入细胞核，调控基因转录和翻译，实现生物信息的传递。

4.tyr 基因信号路径在人体内的作用tyr 基因信号路径在人体内参与许多重要的生理过程，如细胞增殖、分化、凋亡、免疫应答等。

在正常情况下，tyr 基因信号路径对维持人体内环境的稳态具有重要作用。

然而，在肿瘤、免疫疾病、炎症等疾病中，tyr 基因信号路径往往被异常激活，导致细胞生长失控、免疫应答失调等问题。

5.tyr 基因信号路径的研究意义研究 tyr 基因信号路径有助于深入理解生命过程中的信号传导机制，并为治疗相关疾病提供新的靶点。

(２)酪氨酸激酶ＪAK（Janus kｉnａse)
很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（ｒeceptｏr tyrosineｋinase,ＲTK)，而JＡK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Ｊａnus kinase的缩写，Ｊａｎuｓ在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶,是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。ＪAＫ蛋白家族共包括4个成员:ＪAK１、JAK2、JAK3以及Tｙk2，它们在结构上有7个JＡK同源结构域(JAKhoｍoｌogｙdoｍain,JH)，其中JＨ１结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和ＪH7是受体结合区域。
虽然正常状态下p５3的mＲNA水平很高,而且有大量蛋白质合成,但p53蛋白容易降解,所以正常细胞内p53蛋白水平很低。蛋白的泛素化（uｂiｑuｉtiｎａtioｎ）修饰是细胞内蛋白代谢过程中的最普通的降解方式，p53蛋白的降解也是通过泛素化来实现的。MDM２是一种特异性针对ｐ53的泛素化E3连接酶,它可直接与p53蛋白结合来促进ｐ5３蛋白的泛素化降解,并在细胞内p53蛋白动态平衡中发挥关键的作用。MDＭ2本身也可被p５３蛋白激活,因此MDM２是ｐ５3通路中重要的负反馈调节因子（negatｉvｅfeedbａｃk reguｌatｏr)。
常见的信号转导通路
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常见的几种信号通路（一）
2００9年04月0８日评论（3）|浏览(9０)点击查看原文
1JAＫ-STAT信号通路
1) JAＫ与ＳTAＴ蛋白
JAK-SＴＡＴ信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比,这条信号通路的传递过程相对简单,它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子ＳTAT。

表皮生长因子受体介导信号通路在神经细胞中的作用机制神经系统的正常生理功能依赖于神经细胞的活跃性和连接性。

表皮生长因子受体(EGFR)介导的信号通路是一种重要的信号调节通路，已经在许多研究中被证实参与神经系统的发育和生理过程，尤其是在神经细胞的成长和可塑性中扮演着重要角色。

本文将就表皮生长因子受体介导信号通路在神经细胞中的作用机制展开介绍。

1. 简介表皮生长因子受体(EGFR)属于酪氨酸激酶受体家族(Receptor Tyrosine Kinase, RTK)，其上游信号因子包括表皮生长因子(Epidermal Growth Factor, EGF)、转化生长因子α(Transfoming Growth Factor-α, TGF-α)、花生四烯酸(Polyunsaturated fatty acids, PUFAs)等。

EGFR介导的信号通路在神经系统中广泛存在，其作用机制多样，包括在神经细胞的迁移、成长、突触可塑性、调节胶质细胞等方面均有显著的影响。

2. EGFR介导的信号通路在神经细胞成长中的作用神经系统中的细胞包括神经元和胶质细胞，神经元是其中最为重要的细胞类型。

神经元的成长是神经系统发育和功能特化的基础。

EGFR介导的信号通路在神经元的成长中起到了基础性作用。

2.1. 细胞膜上的EGFR的作用EGFR是一种跨膜受体蛋白，在细胞膜上的EGFR的活化可以通过多种途径来影响神经元的成长。

例如，EGF的结合活化EGFR后，可激活PI3K-Akt和MAPK两种信号分子通路。

PI3K-Akt是细胞生长、分化和生存的重要信号通路。

MAPK通路则包括ERK1/2、JNK、p38等，其在细胞周期、分化、凋亡和形态学上均有调节的作用。

这些信号通路的调节可以促进神经元的成长和突触可塑性，从而促进神经系统的发育和功能。

2.2. 核内EGFR的作用EGFR活化不仅发生在细胞膜，而且在某些情况下也会发生在细胞核内。

简述酪氨酸蛋白激酶的作用和有关信
号通路
酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK）是一类催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞的生长、分化、增殖和凋亡等过程中起着重要的调节作用。

酪氨酸蛋白激酶的主要作用是通过将蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，从而改变蛋白质的结构和活性，影响其功能。

这种磷酸化修饰可以引发一系列的细胞内信号转导事件，进而调节细胞的行为。

与酪氨酸蛋白激酶相关的信号通路包括：
1. MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路：这是一条重要的细胞增殖和分化信号通路，涉及到多种酪氨酸蛋白激酶的激活，如 ERK、JNK 和 p38。

2. PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）通路：这条通路参与细胞的存活、增殖和代谢等过程，与 AKT 等酪氨酸蛋白激酶的激活有关。

3. STAT（信号转导和转录激活因子）通路：这是一条涉及细胞因子和生长因子信号转导的通路，通过酪氨酸蛋白激酶的激活，引发 STAT 家族蛋白的磷酸化和转录激活。

4. RTK（受体酪氨酸激酶）通路：这类通路通过细胞膜上的受体酪氨酸激酶与外部信号分子结合，引发细胞内的信号转导，调节细胞的生长、增殖和分化。

综上所述，酪氨酸蛋白激酶通过对蛋白质的酪氨酸残基进行磷酸化修饰，参与了众多细胞信号通路的调节，对细胞的生长、分化、代谢和免疫等过程具有重要的影响。

不同受体的酪氨酸激酶不同的原因酪氨酸激酶（tyrosine kinase）是一种酶类，它能够催化蛋白质中的酪氨酸残基的磷酸化反应，从而调节细胞生长、分化和凋亡等重要生理过程。

在人体中，存在多种不同的酪氨酸激酶受体，如表皮生长因子受体（EGFR）、胰岛素受体（IR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）等。

这些不同的受体在结构上有所差异，从而导致它们具有不同的功能和调控机制。

下面将从分子结构、信号转导途径和生理功能三个方面来探讨不同受体的酪氨酸激酶不同的原因。

首先，不同酪氨酸激酶受体的结构差异是造成其功能差异的主要原因之一、每种酪氨酸激酶受体都有自己特定的氨基酸序列，构成了特定的结构域和功能区域。

比如，EGFR和PDGFR都是单链膜蛋白，其外部有一个配体结合区（ligand binding domain），可以与相应的配体结合，从而激活酪氨酸激酶活性。

而IR则是由两个亚单位构成的二聚体膜受体，其功能区域分别位于α亚单位（内源性酪氨酸激酶活性）和β亚单位（配体结合区）。

这些结构上的差异导致了酪氨酸激酶受体在配体结合、酪氨酸磷酸化和信号转导等方面有所差异，从而决定了它们的特定功能。

其次，不同酪氨酸激酶受体通过特定的信号转导途径来实现细胞内的信号传递。

酪氨酸激酶受体通常具有一些重要的结构域，如酪氨酸激酶活性区域（tyrosine kinase domain）和底物结合区域（substratebinding site）。

当配体结合到受体上时，酪氨酸激酶活性区域将被激活，从而催化蛋白质的酪氨酸磷酸化。

磷酸化的酪氨酸残基可以提供一个结合位点，使其能够与其他信号传导分子相互作用，从而进一步激活或抑制一系列下游信号通路。

不同的酪氨酸激酶受体通过选择性地磷酸化不同的底物蛋白，从而唤起特定的信号级联反应，最终导致不同的生理效应。

最后，不同酪氨酸激酶受体在细胞生理功能中具有不同的作用。

酪氨酸激酶受体通过参与细胞生长、细胞分化、细胞黏附等许多重要的生理过程，对细胞的增殖和分化进行调控。

受体酪氨酸激酶分类引言：受体酪氨酸激酶是一类重要的酶，广泛存在于细胞膜上，参与多种细胞信号转导过程。

根据其结构和功能的差异，受体酪氨酸激酶可以分为多个亚型，每个亚型都具有特定的生物学功能。

一、RTK（Receptor Tyrosine Kinase）RTK又称受体酪氨酸激酶，是一类跨膜蛋白，具有双重功能，既是受体分子，又是酪氨酸激酶。

RTK的活性状态能够受到配体结合的调控，进而激活下游信号通路。

RTK在生物体内广泛分布，参与了细胞增殖、分化、存活等多种生理过程。

二、Cytokine Receptor（细胞因子受体）细胞因子受体也是一类受体酪氨酸激酶，其结构与RTK类似，都具有酪氨酸激酶活性。

不同之处在于，细胞因子受体的配体是细胞因子家族中的成员，如肿瘤坏死因子（TNF）家族、白细胞介素（IL）家族等。

细胞因子受体通过配体的结合激活酪氨酸激酶活性，进而传递细胞信号。

三、Non-Receptor Tyrosine Kinase（非受体酪氨酸激酶）与RTK和细胞因子受体不同，非受体酪氨酸激酶没有受体分子的结构，但具有酪氨酸激酶活性。

非受体酪氨酸激酶广泛存在于细胞内质网、线粒体、细胞骨架等细胞结构中，参与细胞信号传导、细胞凋亡、细胞增殖等生物学过程。

四、Receptor-like Tyrosine Phosphatase（受体样酪氨酸磷酸酶）受体样酪氨酸磷酸酶是一类具有酪氨酸磷酸酶活性的受体酪氨酸激酶。

与前面几类受体酪氨酸激酶不同的是，受体样酪氨酸磷酸酶主要通过去磷酸化的方式调节细胞信号转导。

受体样酪氨酸磷酸酶在细胞凋亡、细胞黏附、细胞增殖等过程中发挥重要作用。

五、Dual-specificity Kinase（双特异性激酶）双特异性激酶是一类既能磷酸化酪氨酸，又能磷酸化丝氨酸或苏氨酸的酶。

与其他受体酪氨酸激酶不同，双特异性激酶的底物不仅仅限于酪氨酸，还可以磷酸化其他氨基酸，从而调控多种细胞信号通路。

六、Atypical Tyrosine Kinase（非典型酪氨酸激酶）非典型酪氨酸激酶是一类与传统酪氨酸激酶结构和功能差异较大的酶。

生物发育过程中的信号转导途径在生物的生长发育过程中，信号转导是一项至关重要的工作。

生物体内外的各种信号通过一系列的复杂步骤被转导到细胞内部，控制细胞的增殖、分化以及细胞死亡等多种生理活动。

其中绝大部分工作都是由信号转导途径来完成的。

一、什么是信号转导途径？信号转导途径是受体识别到外界与内部环境的各种信号，通过一些蛋白分子媒介，将信号传递到细胞内部产生的一种动态过程。

二、信号转导的主要路线人体中起主要作用的信号转导通路主要包括以下三种。

1. Receptor tyrosine kinase (RTKs)通道RTKs是细胞表面一种重要类别的酪氨酸激酶，受到外界的刺激，会自行聚集，激活酪氨酸激酶，在激酶模块的作用下，引发多种生化反应，如细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。

2. 细胞上的G蛋白偶联受体（GPCRs）通道GPCRs是一类膜蛋白，与信号分子发生结合后，在细胞内部启动一系列生化反应，包括启动蛋白激酶，利用信号通路调节细胞的转录和生物学效应。

3. Wnt通道Wnt是一类在细胞分化和发育中起重要作用的蛋白质，通过促进生长和细胞增殖以及通过调节体节和神经系统的发育过程来发挥作用。

三、不同的信号转导通道之间的联系不同的信号通路之间并非完全独立。

它们之间互相干扰和调节，组成了一个信号网络。

在信号转导中，众多的通路之间可以互相作用、价於、影响，比如RTKs通路与PKB通道，激素受体通道、Wnt通道、Hedgehog通道等之间也会相互调节。

四、信号转导在多个应用领域中的应用信号转导研究有着广泛的应用前景，在医药学、生物工程、农业等领域都可以得到广泛的应用。

1.医药学现在，基于信号转导的药物已有成千上万，并被广泛用于治疗癌症、类风湿性关节炎、肌肉萎缩症等各种临床疾病。

2. 生物工程学信号转导被应用于人类细胞的控制、分化和再生，大大加快了生物医学领域的速度。

选择性激活通道的方法有望为细胞生物学、组织工程和再生医学带来新发展。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，简称TKI）是一类抑制酪氨酸激酶活性的药物。

酪氨酸激酶是一类在细胞内发挥关键调节作用的酶，其中包括多个重要信号通路的调控酶。

TKI被广泛应用于癌症治疗中，因其能够阻断癌症细胞中异常活跃的酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤生长和扩散。

工作原理TKI通过与酪氨酸激酶结合，阻断其活性，从而抑制细胞内重要信号通路的异常激活。

酪氨酸激酶的异常活跃在多种癌症中普遍存在，促进了肿瘤生长和转移。

TKI属于靶向治疗药物，通过选择性阻断癌症细胞特异的靶点酪氨酸激酶，可以降低对健康细胞的毒性。

应用领域慢性髓性白血病（CML）慢性髓性白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，常伴有BCR-ABL融合基因的异常表达。

Imatinib是一种经典的TKI，通过特异性抑制BCR-ABL激酶活性，成功治疗了大部分CML患者。

除了Imatinib，还有多种新一代TKI药物如Nilotinib和Dasatinib等，对于CML耐药或无效的患者，这些药物可以是有效的替代品。

肺癌肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。

EGFR（表皮生长因子受体）是肺癌中普遍过表达的靶点，EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）因此成为治疗非小细胞肺癌的重要药物。

目前已经有多种EGFR-TKI药物如Gefitinib、Erlotinib和Osimertinib被批准上市，并取得了良好的临床效果。

结肠癌结肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。

RAS/RAF/MEK/ERK信号通路在结肠癌中扮演重要角色，其中RAS突变较为普遍。

Sorafenib和Regorafenib是靶向该信号通路的多激酶抑制剂，通过抑制细胞增殖和血管生成等途径，发挥抗肿瘤作用。

这些药物在治疗转移性结肠癌患者中展现了一定的疗效。

副作用和注意事项虽然TKI药物在肿瘤治疗中有很好的疗效，但也存在一定的副作用和注意事项。

常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳等。

免疫细胞和免疫信号的功能和分子机制免疫系统是人体的防御系统之一，它能够识别并攻击入侵体内的细菌、病毒等外来物质。

免疫细胞和免疫信号是免疫系统中的两个重要组成部分，它们的功能和分子机制对于人体的健康至关重要。

免疫细胞的分类和功能免疫系统中的细胞主要分为两类：B细胞和T细胞。

B细胞产生抗体，能够通过结合入侵物质、识别和清除入侵物质；而T细胞则能够直接杀死被感染细胞，或者通过分泌细胞因子来协助其他免疫细胞的作用。

除了B细胞和T细胞外，还有许多其他免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞等。

巨噬细胞是一种吞噬和消化入侵物质的细胞，它们能够发出细胞因子来刺激其他免疫细胞的活动；而树突状细胞则主要参与抗原呈递和T细胞活化的过程中。

免疫信号的分类和功能免疫信号是免疫系统中的重要信号传递机制，它能够调节免疫细胞的活动并协调免疫反应的进行。

免疫信号主要分为两类：胞外信号和胞内信号。

胞外信号主要是免疫细胞之间通过分泌细胞因子来传递的信号，如IL-1、IL-6、TNF等。

这些细胞因子能够刺激其他免疫细胞的活动，如T细胞、B细胞、巨噬细胞等，以协同完成免疫反应。

胞内信号主要是免疫细胞通过信号通路传递的信号，如T细胞的TCR信号、巨噬细胞的TLR信号等。

这些信号能够引起细胞内的一系列生化反应，最终导致细胞功能的改变或者凋亡。

免疫信号的传递机制以及分子机制免疫信号的传递机制主要是通过信号通路完成的。

在这一过程中，信号分子经过细胞膜、胞质、核膜等多个亚细胞结构，不断激活和被激活的信号分子，最终引起细胞功能的改变。

信号通路中的主要信号分子包括：1. 受体蛋白：是细胞表面或内部的蛋白质，它们能够结合特定的信号分子，从而激活下游的信号通路。

2. 酶：是细胞内的蛋白质，它们能够磷酸化或去磷酸化信号分子，从而改变它们的活性和分布。

3. 转录因子：是细胞内的蛋白质，它们能够进入细胞核并结合到DNA上，从而激活或抑制某些基因的转录。

免疫信号的传递过程中涉及到许多分子机制，其中包括：1. Tyrosine kinase信号通路：这是一类通过 tyrosine kinase酶激活的信号通路，它主要参与T细胞的活化和增殖过程。

酪氨酸激酶信号通路在肿瘤细胞中的作用肿瘤是现代人类面临的严重疾病之一，其基本特征是恶性细胞的非受控生长。

肿瘤生长的复杂过程涉及许多基因、通路和信号网络的调控。

酪氨酸激酶信号通路是一种重要的信号转导通路，参与了肿瘤的形成和发展。

本文将详细讨论酪氨酸激酶信号通路在肿瘤细胞中的作用。

一、酪氨酸激酶信号通路的基本概念酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase，TK）是一种能够磷酸化靶蛋白上的酪氨酸残基的酶。

酪氨酸激酶可分为受体型酪氨酸激酶（RTK）和非受体型酪氨酸激酶（非RTK）。

其中，RTK主要是一种跨膜受体，能够接受外界的信号并传递给细胞内。

酪氨酸激酶信号通路是由受体激活后形成的信号途径，主要包含激酶自激、受体激酶磷酸化、激酶磷酸化底物等环节。

二、1.促进肿瘤细胞增殖和转移酪氨酸激酶信号通路在肿瘤细胞中的作用主要是通过促进增殖和转移来参与肿瘤的发展。

例如，在胃癌细胞中，HGF激活c-Met受体酪氨酸激酶，进而活化肿瘤相关信号转导通路，促进了癌细胞的生长、迁移和侵袭。

另外，许多癌细胞表达高水平的EGFR、HER2和IGF-1R等受体酪氨酸激酶，该通路也会在肿瘤包括乳腺癌、肝癌和胶质母细胞瘤等不同类型癌细胞中发挥作用。

2.参与癌细胞治疗抗性现代肿瘤治疗模式中，常常采用放疗和化疗等综合措施，以达到肿瘤细胞死亡或生长停滞的效果。

然而，一些肿瘤细胞会经过适应性演化，从而获得了对治疗的抗性。

酪氨酸激酶信号通路在癌细胞的抗肿瘤治疗过程中也发挥了重要作用。

例如，在结直肠癌中，KRAS 处于活跃状态的细胞通常会表现出抗放疗和化疗的特性。

该通路还能够介导HER2阳性乳腺癌的暴露性治疗抗性。

三、酪氨酸激酶信号通路的抑制剂在肿瘤治疗中的应用由于酪氨酸激酶信号通路在肿瘤细胞中的作用日益凸显，因此阻断该通路的抑制剂被广泛应用于癌细胞的治疗。

与传统的化疗治疗不同，抑制剂是具有针对性的分子药物，不仅具有治疗效果，而且能够降低治疗的毒副作用。

酪氨酸酶和酪氨酸激酶的关系酪氨酸酶和酪氨酸激酶是两种不同的酶，它们在生物化学过程中发挥着不同的作用。

酪氨酸酶（Tyrosinase）是一种酶，主要存在于黑色素细胞中。

它的主要功能是参与黑色素的合成。

黑色素是一种赋予皮肤、头发和眼睛颜色的色素。

酪氨酸酶通过催化酪氨酸的氧化反应，将其转化为多巴醌，然后进一步转化为黑色素。

酪氨酸激酶（Tyrosine kinase）是一类酶的总称，它们能够将磷酸基团添加到蛋白质的酪氨酸残基上。

这一过程称为酪氨酸磷酸化，是细胞信号传导中的重要步骤。

酪氨酸激酶在许多生物过程中发挥关键作用，包括细胞生长、分化、增殖和存活等。

它们通过磷酸化特定的蛋白质来激活或调节其功能，从而影响细胞内的信号通路。

尽管它们的名称相似，但酪氨酸酶和酪氨酸激酶在功能和作用机制上有明显的区别。

酪氨酸酶主要参与色素合成，而酪氨酸激酶在细胞信号传导中起着关键作用。

需要注意的是，这只是一个简要的概述，实际上酪氨酸激酶家族非常庞大，并且不同的酪氨酸激酶在不同的细胞过程中可能具有特定的功能和调节机制。

对于更深入了解这两种酶的关系和具体作用，需要进一步研究相关的生物化学和细胞生物学领域。

酪氨酸激酶在细胞分化和肿瘤形成中的作用酪氨酸激酶（tyrosine kinase）是一种常见的酶类，它能够催化酪氨酸（tyrosine）的磷酸化反应，从而调节细胞的信号传导。

在细胞分化和肿瘤形成中，酪氨酸激酶发挥着非常重要的作用。

细胞分化是一种复杂的过程，通过这个过程，细胞从原始状态变成特定类型的细胞，例如血细胞、神经细胞等等。

在这个过程中，酪氨酸激酶与多种因素相互作用，调节了一系列信号通路，最终引导细胞走向特定细胞类型的成熟状态。

同时，酪氨酸激酶还能够在细胞分化期间控制DNA的复制和转录等关键过程，协助细胞完成整个分化过程。

然而，在肿瘤形成中，酪氨酸激酶的作用发生了改变。

通常来说，酪氨酸激酶会被正常的细胞完全控制，发挥其生理作用。

但是，在某些情况下，酪氨酸激酶功能失调，它会促进肿瘤细胞的增殖和转移。

这种异常增殖和转移可能是因为酪氨酸激酶的突变或者过表达，或者由于它与肿瘤相关的细胞信号通路交互作用的增强。

此外，还有一些药物可以通过抑制酪氨酸激酶活性来治疗癌症，例如靶向治疗药物。

在不断发展的基因治疗领域，酪氨酸激酶也成为了研究的重点之一。

科学家们正试图利用酪氨酸激酶，调节基因的表达和细胞信号转导。

例如，在一些基因治疗试验中，利用病毒携带酪氨酸激酶基因，传递给需要治疗的细胞，从而调节其信号通路和细胞功能，达到治疗效果。

总之，酪氨酸激酶在细胞分化和肿瘤形成中发挥着非常复杂的作用，科学家们正在不断探索其机制和作用方式。

从某种意义上来说，酪氨酸激酶开启了我们对基因和细胞的普遍认识，带给了我们更多的机会和可能性，用科学的方法改变生命的走向。

常见的几种信号通路1 JAK-STAT信号通路1) JAK与STAT蛋白JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK 和转录因子STAT。

(1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。

这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。

这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。

受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

(2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptortyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。

JAK是英文Janus kinase 的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。

之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。

JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。

1 JAK-STAT信号通路1) JAK与STAT蛋白JAK-STAT信号通路就是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

与其它信号通路相比,这条信号通路的传递过程相对简单,它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK与转录因子STAT。

(1) 酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)许多细胞因子与生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号,这包括白介素2?7(IL-2?7)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。

这些细胞因子与生长因子在细胞膜上有相应的受体。

这些受体的共同特点就是受体本身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。

受体与配体结合后,通过与之相结合的JAK的活化,来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。

(2) 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)很多酪氨酸激酶都就是细胞膜受体,它们统称为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase, RTK),而JAK却就是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。

JAK就是英文Janus kinase的缩写,Janus在罗马神话中就是掌管开始与终结的两面神。

之所以称为两面神激酶,就是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体,又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。

JAK蛋白家族共包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH),其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域就是“假”激酶区、JH6与JH7就是受体结合区域。

(3) 转录因子STAT(signal transducer and activator of transcription) STAT被称为“信号转导子与转录激活子”。

布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)信号通路与疾病陈潇ꎬ龚国清(中国药科大学药理学研究室ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)是Ｂ细胞受体(ＢＣＲ)信号传导的关键组分ꎬ并且作为体内Ｂ细胞增殖和细胞存活的重要调节剂起作用ꎮ本文综述了布鲁顿酪氨酸激酶信号通路的传导过程ꎬ包括主要的Ｂ细胞受体信号通路与其他通路ꎮ布鲁顿酪氨酸激酶基因缺陷会引发免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)ꎬ而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂如依鲁替尼最近在患有各种Ｂ细胞恶性肿瘤的患者的临床研究中显示出令人印象深刻的抗肿瘤活性ꎬ在狼疮和类风湿性关节炎的实验动物模型中也观察到一定治疗作用ꎮ关键词:布鲁顿酪氨酸激酶ꎻＢ细胞受体ꎻ免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)ꎻ依鲁替尼ꎻＢ细胞恶性肿瘤ꎻ自身免疫疾病中图分类号:Ｒ９６７㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２０)０３－０１６９－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２０.０３.０１１Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｄｉｓｅａｓｅＣＨＥＮＸｉａｏꎬＧＯＮＧＧｕｏｑｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｉｓａｋｅｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆＢｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＢＣＲ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎＢｃｅｌｌｓｉｎｖｉｖｏ.ＴｈｅｐａｐｅｒｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆＢＴＫꎬｂｏｔｈｉｎＢＣＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎬｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｍａｊｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎬａｎｄｔｈｅｏｔｈｅｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ.ＢＴＫ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｇｅｎｅｗｏｕｌｄｃａｕｓｅｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙＸ－ｌｉｎｋｅｄｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ(ＸＬＡ)ꎬｗｈｉｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＢＴＫｓｕｃｈａｓＩｂｒｕｔｉｎｉｂｈａｖｅｖｅｒｙｒｅｃｅｎｔｌｙｓｈｏｗｎｉｍｐｒｅｓｓｉｖｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓꎬａｎｄｐｒｏｍ￣ｉｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆＢＴＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｅｒｅａｌｓｏｓｅｅｎｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒｌｕｐｕｓａｎｄｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢＴＫꎻＢＣＲꎻＸＬＡꎻＩｂｒｕｔｉｎｉｂꎻＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓꎻＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ㊀㊀生化分析和体内基因靶向实验已经暗示酪氨酸激酶是Ｂ细胞发育和功能中细胞分化ꎬ增殖ꎬ存活和迁移的关键调节剂ꎮ其中一种ꎬ布鲁顿酪氨酸激酶(ＢＴＫ)ꎬ在人类的原发性免疫缺陷Ｘ连锁性丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)和小鼠的Ｘ连锁免疫缺陷(Ｘｉｄ)中发生突变ꎮＸＬＡ和Ｘｉｄ的特征在于分别在前Ｂ细胞阶段几乎完全阻止Ｂ细胞发育和成熟Ｂ细胞的分化缺陷[１－２]ꎮ自１９９３年鉴定ＢＴＫ作为该疾病的缺陷基因以来ꎬ我们对其发病机制的认识已经大大深入ꎮ在其发现后不久ꎬ证明了ＢＴＫ在成熟Ｂ细胞中与Ｂ细胞受体(ＢＣＲ)信号传导密切相关ꎮ除Ｔ细胞和ＮＫ细胞外ꎬＢＴＫ几乎在造血系统的所有细胞中表达ꎬ并且还参与Ｂ细胞中的许多其他信号传导途径ꎬ包括Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)和趋化因子和Ｆｃ受体信号传导ꎮ在ＢＴＫ被成功鉴别后ꎬ很快ＢＴＫ小分子抑制剂便被开发出来ꎬ并且在体外白血病细胞中显示出具有抗肿瘤活性[３]ꎮ２００７年ꎬ一种不可逆ＢＴＫ抑制剂依鲁替尼(Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂꎬ代号ＰＣＩ－３２７６５)的发现[４]ꎬ是抑制Ｂ细胞恶性肿瘤中的信号转导治疗的里程碑ꎮ依鲁替尼在２０１３年被美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)批准为用于治疗套细胞淋巴瘤(ｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａꎬＭＣＬ)和慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)[５]ꎬ２０１５年ꎬ获得ＦＤＡ和欧洲药品管理局(ＥＭＡ)的批准ꎬ用于治疗有症状的Ｗａｌｄｅｎｓｔｒöｍ巨球蛋白血症(ＷＭ)患者[６]ꎮ临床前研究以及临床试验现已提供证据表明ＢＴＫ抑制剂的抗肿瘤活性在很大程度上取决于其在ＢＣＲ信号传导之外的作用ꎬ例如Ｂ细胞中的趋化因子和ＴＬＲ信号传导或骨髓微环境中破骨细胞或其他细胞产生肿瘤支持因子[７]ꎮ此外ꎬ小鼠中的各种研究证明了适当调节ＢＴＫ活性的㊀作者简介:陈潇ꎬ女ꎬ研究方向:生化药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｘｉａｏ＿ｃｐｕ＠１６３.ｃｏｍ㊀通信作者:龚国清ꎬ男ꎬ博士研究生ꎬ副教授ꎬ研究方向:生化药理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５３０７ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｇｏｎｇｇｑ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ至关重要性ꎮ例如ꎬＢ细胞中ＢＴＫ的转基因过表达与自发生发中心(ＧＣ)形成ꎬ自身抗体产生和系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)样自身免疫病理学相关[８]ꎮ相反ꎬ在患有胶原诱导的关节炎(ＣＩＡ)的小鼠中或在患有ＳＬＥ样疾病的小鼠中的依鲁替尼治疗降低了自身免疫症状[９－１０]ꎮ在这篇综述中ꎬ我们讨论了ＢＴＫ在ＢＣＲ信号传导途径与其他信号通路中的功能ꎬ以及ＢＴＫ缺陷对正常生理功能造成的影响与ＢＴＫ抑制对疾病的治疗意义ꎮ１㊀ＢＴＫ结构与ＢＣＲ信号１.１㊀ＢＴＫ的结构与活性调节㊀ＢＴＫ是由６５９个氨基酸组成的蛋白质ꎬ与在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶(ＴＥＣ)㊁诱导型Ｔ细胞激酶(ＩＴＫ)㊁静息淋巴细胞激酶(ＲＬＫ)和骨髓表达激酶(ＢＭＸ)４个成员一起ꎬ属于非受体酪氨酸激酶的Ｔｅｃ家族ꎬ在整个进化过程中都非常保守ꎬ高度表达于造血细胞[１１]ꎮＢＴＫ的结构域结构类似于ＳＲＣ家族激酶的结构域结构ꎬ并且它包含ＳＲＣ同源结构域(ＳＨ结构域)ＳＨ２和ＳＨ３ꎬ以及催化结构域ꎮ然而ꎬ与ＳＲＣ家族激酶不同ꎬＢＴＫ具有氨基末端的ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ同源(ＰＨ)结构域和富含脯氨酸的ＴＥＣ同源(ＴＨ)结构域ꎬ其含有锌指基序ꎬ这对于最佳活性和稳定性是重要的[１２]ꎮＳＲＣ家族激酶组成性地与膜结合ꎬ而ＢＴＫ在细胞质中ꎬ并且仅会在其ＰＨ结构域与由ＰＩ３Ｋ产生的磷脂酰肌醇－３ꎬ４ꎬ５－三磷酸(ＰＩＰ３)结合时短暂地募集到膜上[１３]ꎮ在Ｂ细胞中ꎬＢＴＫ活化由ＰＨ结构域介导的质膜结合引发ꎬ其能够通过脾酪氨酸激酶(ＳＹＫ)或ＳＲＣ家族激酶如ＬＹＮ在激酶结构域的残基Ｙ５５１处磷酸化ꎮ这促进了ＢＴＫ的催化活性ꎬ并导致其在ＳＨ３结构域中的位置Ｙ２２３处的自身磷酸化[１３－１４]ꎮＢ细胞谱系中Ｙ２２３Ｆ－ＢＴＫ的转基因表达基本上校正了ＢＴＫ缺陷Ｘｉｄ小鼠的表型[１５]ꎬ证明了在体内前Ｂ细胞或Ｂ细胞中ＢＴＫ功能不需要Ｙ２２３Ｆ自磷酸化ꎮ因此ꎬＳＨ３结构域ꎬ特别是ＳＨ３结构域Ｙ２２３自身磷酸化位点的功能意义仍不清楚ꎬＹ２２３的磷酸化似乎不影响ＢＴＫ活性[１５]ꎮ在ＢＣＲ刺激后ꎬ成熟Ｂ细胞中ＢＴＫ水平增加ꎬ但所涉及的转录后机制十分复杂ꎬ并且至今为止仅有部分得到研究证实ꎮ包括ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１８５(ｍｉＲ－１８５)调节ＢＴＫ表达[１６]ꎬＢＣＲ与Ｔｏｌｌ样受体(ＴＬＲ)相互作用ꎬＢＴＫ通过涉及核因子－κＢ(ＮＦ－κＢ)的途径刺激其自身启动子的转录ꎬ启动蛋白酶体依赖性阳性自动调节反馈环[１７－１８]ꎮ１.２㊀ＢＣＲ信号激活ＢＴＫ㊀ＢＣＲ复合物与二硫键连接的Ｉｇα－Ｉｇβ异二聚体非共价结合ꎮ在抗原与ＢＣＲ结合后ꎬＳＲＣ家族蛋白酪氨酸激酶ＬＹＮ磷酸化Ｉｇα和Ｉｇβ免疫受体酪氨酸激活基序(ＩＴＡＭ)ꎬ从而产生ＳＹＫ的停靠位点[１９]ꎮ同时ꎬＬＹＮ磷酸化ＢＣＲ共受体ＣＤ１９的细胞质尾部中的酪氨酸残基ꎬ这使得能够结合和激活ＰＩ３Ｋ和ＶＡＶ[２０]ꎮ除了ＣＤ１９ꎬ用于ＰＩ３Ｋ的细胞质Ｂ细胞衔接子也可以募集ＰＩ３Ｋ并激活ꎮＰＩ３Ｋ产生ＰＩＰ３ꎬ其是用于激活下游途径的重要第二信使ꎮＰＩ３Ｋ通过ＰＩＰ３－ＰＨ结构域相互作用将ＢＴＫ吸引至细胞膜ꎬ其允许ＳＹＫ和ＬＹＮ通过Ｙ５５１的反式磷酸化完全激活ＢＴＫ[２１]ꎮＢＴＫ活化可以通过磷酸酶ＰＴＥＮ和含有ＳＨ２结构域的肌醇５ᶄ磷酸酶１(ＳＨＩＰ１)调节ꎬ其使ＰＩＰ３去磷酸化从而抑制ＢＴＫ膜结合ꎮ一旦ＳＹＫ被激活ꎬ通过募集和磷酸化６５ｋＤａ的含有ＳＨ２结构域的白细胞蛋白(ＳＬＰ６５)将信号传导至下游效应子ꎬ其作为各种信号分子的支架ꎬ包括ＳＹＫ㊁ＢＴＫ及其关键底物磷脂酶Ｃ－γ２(ＰＬＣγ２)[２２]ꎮ１.３㊀ＢＴＫ的下游信号传导㊀ＳＬＰ６５介导的ＢＴＫ和ＰＬＣγ２的募集完成了所谓的微信号体的形成ꎬ其包括ＶＡＶꎬＰＩ３ＫꎬＢＴＫꎬＳＬＰ６５和ＰＬＣγ２ꎮＢＴＫ主要负责Ｙ７５３和Ｙ７５９位置的ＰＬＣγ２磷酸化ꎬ这对ＰＬＣγ２的脂肪酶活性至关重要[２３]ꎮ此外ꎬＢＴＫ不依赖于其激酶活性ꎬ可以募集磷脂酰肌醇－４－磷酸－５－激酶(ＰＩＰ５Ｋ)ꎬ从而刺激产生磷脂酰肌醇－４ꎬ５－二磷酸(ＰＩＰ２)的正反馈环ꎬＰＩＰ２可作为ＰＩ３Ｋ和ＰＬＣγ２的底物[２４]ꎮ被ＢＴＫ活化后ꎬＰＬＣγ２切割ＰＩＰ２以产生两个第二信使ꎬ肌醇三磷酸(ｉＩＰ３)和二酰基甘油(ＤＡＧ)ꎬ其激活分叉和部分重叠的信号传导途径[２５]ꎮＤＡＧ介导蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)β的激活ꎬ其诱导细胞外信号调节激酶ＥＲＫ１和ＥＲＫ２的ＲＡＳ信号传导依赖性磷酸化ꎮ与ＥＲＫ１和ＥＲＫ２不同ꎬ其他丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫ)如ｐ３８ꎬ可由ＰＬＣγ２诱导ꎬ无须通过ＲＡＳ进行中间信号传导[２６]ꎮ重要的是ꎬＰＫＣβ还通过支架复合物激活ＮＦ－κＢ途径ꎬ该支架复合物包括含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白１１(ＣＡＲＤ１１)ꎬＢＣＬ１０和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白１(ＭＡＬＴ１)[２７]ꎮ１.４㊀ＢＴＫ在ｐｒｅ－ＢＣＲ信号传导中的作用㊀由于人类ｐｒｅ－ＢＣＲ结合后形成由酪氨酸磷酸化的ＬＹＮ㊁ＳＹＫ㊁ＳＬＰ６５㊁ＰＩ３Ｋ㊁ＢＴＫ㊁ＶＡＶ和ＰＬＣγ２组成的筏相关Ｃａ２＋信号传导模块ꎬ所以可以假设由ｐｒｅ－ＢＣＲ和ＢＣＲ介导的信号通路是相似的[２８]ꎮ在小鼠中ꎬ在ｐｒｅ－ＢＣＲ信号在功能上与白细胞介素７受体(ＩＬ－７Ｒ)信号传导途径相互作用ꎬ除了Ｊａｎｕｓ激酶３(ＪＡＫ３)－信号转导和转录激活因子５(ＳＴＡＴ５)信号传导之外ꎬ它还激活ＳＲＣ家族激酶和ＥＲＫ途径ꎮＩＬ－７Ｒ和ｐｒｅ－ＢＣＲ信号传导协同诱导前Ｂ细胞的增殖[２９]ꎮ缺乏关键的ｐｒｅ－ＢＣＲ分子的小鼠ꎬ例如ＳＹＫ㊁ＳＬＰ６５㊁ＢＴＫ和ＰＬＣγ２ꎬ仅在前Ｂ细胞阶段显示出一些发育阻滞ꎮＳＬＰ６５缺陷的白血病前Ｂ细胞在细胞表面表达高水平的ｐｒｅ－ＢＣＲꎬ但这不可能有助于它们在体内的强增殖能力ꎬ因为ＳＬＣ的转基因过表达不诱导或增加白血病的发展[３０]ꎮ在正常的前Ｂ细胞中ꎬＳＬＰ６５通过直接抑制ＪＡＫ３－ＳＴＡＴ５信号传导途径下调ＩＬ－７介导的前Ｂ细胞增殖和存活[３１]ꎮＢｔｋ缺陷型小鼠不会发生前Ｂ细胞白血病ꎬ然而ꎬ与其激酶活性无关ꎬＢＴＫ确实与ＳＬＰ６５合作调节ＩＬ－７介导的前Ｂ细胞增殖和存活ꎬ这表明ＢＴＫ可以作为肿瘤抑制剂起作用[３２]ꎮ２㊀ＢＴＫ在其他信号通路中的作用２.１㊀ＢＴＫ与趋化因子受体信号传导㊀生化分析和体外黏附和迁移测定已经确定ＢＴＫ参与趋化因子受体途径ꎬ其对于Ｂ细胞运输ꎬ组织归巢和体内平衡是必需的ꎮＢＴＫ是趋化因子受体ＣＸＣＲ４和ＣＸＣＲ５的关键信号传导因子[３３]ꎮ由骨髓和生发中心的基质细胞高度表达的ＣＸＣ－趋化因子配体１２(ＣＸＣＬ１２)诱导ＢＴＫ活化ꎬ最可能是通过ＢＴＫ和ＣＸＣＲ４连接的异源三聚体Ｇ蛋白亚基之间的直接相互作用ꎮＧα和Ｇβγ亚基都可以直接结合ＢＴＫ的ＰＨ结构域和相邻的ＴＨ结构域ꎮ因为在缺乏ＬＹＮ或ＳＹＫ的Ｂ细胞中发现ＣＸＣＬ１２控制的迁移减少ꎬ所以可以推测这些激酶在ＣＸＣＲ４连接后激活ＢＴＫ[３４]ꎮ在ＳＹＫ抑制剂的存在下ꎬ在Ｙ５５１诱导ＣＸＣＬ１２诱导ＢＴＫ磷酸化的发现证实了这一点ꎮ在体外实验中ꎬ依鲁替尼可以抑制ＭＣＬ和ＣＬＬ细胞中ＣＸＣＬ１２诱导和ＣＸＣＬ１３诱导的ＰＬＣγ２㊁ＥＲＫ１㊁ＥＲＫ２㊁ＪＮＫ和ＡＫＴ的磷酸化ꎬ以及细胞黏附和迁移ꎬ这与ＢＴＫ在趋化因子受体信号传导中起关键作用的观点一致[３５]ꎮＢＴＫ在体内趋化因子信号传导中的作用首先通过小鼠中ＢＴＫ缺陷型Ｂ细胞的过继转移实验证明ꎬ其显示Ｂ细胞归巢至淋巴结特别受影响[３４]ꎮ２.２㊀ＢＴＫ和ＴＬＲ信号通路㊀ＢＴＫ在ＴＬＲ信号中的作用首先通过发现ＢＴＫ缺陷型Ｂ细胞的增殖响应于ＴＬＲ４配体细菌脂多糖(ＬＰＳ)而降低ꎮＴＬＲ信号传导诱导下游转录因子ＮＦ－κＢꎬ激活蛋白１(ＡＰ１)和干扰素调节因子３(ＩＲＦ３)其在Ｂ细胞中导致活化标志物的上调㊁增殖㊁抗体分泌㊁类别转换重组和产生促炎细胞因子ꎮＢＴＫ可与大多数ＴＬＲ的细胞质Ｔｏｌｌ/ＩＬ－１受体(ＴＩＲ)结构域以及下游衔接子ＭｙＤ８８ꎬＴＲＩＦ和ＭｙＤ８８衔接子样蛋白(ＭＡＬ)和ＩＬ－１Ｒ相关激酶１(ＩＲＡＫ１)直接相互作用[３６]ꎮＴＬＲ９和ＢＣＲ刺激可以协同诱导ＩＬ－６的产生ꎬ因此ＢＴＫ是自噬体样区室中ＴＬＲ９和ＢＣＲ共定位所必需的ꎮ由于ＢＣＲ信号传导在细胞表面开始并且当其传递至细胞内区室时继续激活ＭＡＰＫꎬ可以推测ＴＬＲ和ＢＣＲ信号传导通过ＢＴＫ互连[３７]ꎮ３㊀ＢＴＫ缺陷病３.１㊀Ｘ连锁无丙种球蛋白血症(ＸＬＡ)㊀ＸＬＡ是原发性免疫缺陷病(ＰＩＤｓ)的遗传形式之一ꎮ它是由ＢＴＫ基因突变引起的ꎬ导致骨髓内Ｂ细胞的发育和成熟缺陷ꎬ外周血中成熟Ｂ细胞显著减少或完全缺失ꎮＸＬＡ患者中的前Ｂ细胞体积小ꎬ与ＢＴＫ在诱导或其增殖中的基本功能一致[３８－３９]ꎮ由于缺乏成熟的Ｂ细胞ꎬＸＬＡ患者血清中所有主要免疫球蛋白(Ｉｇ)的水平显著降低ꎬ因此会遭受严重和慢性细菌感染ꎮＸＬＡ患者在其循环中具有<１％的正常Ｂ细胞数量ꎬ导致明显缺乏浆细胞ꎬ因此外周血中所有亚类的Ｉｇｓ水平非常低[４０]ꎮＭｉｒｓａｆｉａｎ等[４１]利用深度高通量ＲＮＡ测序(ＲＮＡ－Ｓｅｑ)方法ꎬ发现ＢＴＫ突变可能导致先天免疫系统的失调ꎬ并增加ＸＬＡ患者单核细胞中细胞凋亡的易感性ꎮ通过分析该疾病的雌性携带者中循环Ｂ细胞的Ｘ染色体失活状态ꎬ显示ＸＬＡ的发育缺陷是Ｂ细胞谱系固有的ꎮ载体表现出突变体ＢＴＫ基因对Ｘ染色体的单侧失活ꎬ表明在活性Ｘ染色体上具有缺陷ＢＴＫ等位基因的Ｂ谱系细胞具有选择性缺陷ꎮ因此ꎬＸＬＡ的女性携带者是健康的并且没有表现出免疫异常[４２－４３]ꎮ在母体给予的Ｉｇ消失后ꎬ男孩患者通常在上呼吸道或下呼吸道中出现严重或复发的包囊细菌感染ꎬ主要是中耳炎㊁鼻窦炎和肺炎ꎬ少部分会患脑膜炎[４４－４５]ꎮ病毒感染通常不会引起ＸＬＡ的异常问题ꎬ因为Ｔ细胞和ＮＫ细胞功能正常ꎮＸＬＡ患者终生且完全依赖抗生素和静脉或皮下Ｉｇ替代疗法[４６]ꎮ３.２㊀小鼠的Ｘ连锁免疫缺陷(Ｘｉｄ)㊀Ｘｉｄ表型的ＣＢＡ/Ｎ小鼠的免疫缺陷是由单个保守蛋白酪氨酸激酶ＢＴＫ结构改变引起的遗传疾病ꎬ其特征是骨髓中Ｂ细胞发育前的部分阻断ꎬ外周成熟Ｂ细胞数量的中度减少ꎬ淋巴器官ＩｇＭ和ＩｇＧ３的循环抗体滴度低[４７]ꎮ与ＸＬＡ相反ꎬ表达Ｒ２８Ｃ－ＢＴＫ突变的Ｘｉｄ小鼠或在ＢＴＫ基因中具有靶向破坏的小鼠仅表现出轻度Ｂ细胞病症ꎮ与野生型小鼠的Ｂ细胞相比ꎬＢＴＫ缺陷型小鼠中的外周Ｂ细胞具有明显的存活劣势[４８－４９]ꎮＢＴＫ缺陷型小鼠对Ｔ细胞非依赖性Ⅱ型抗原无反应ꎬ与野生型同窝小鼠相比ꎬ抗原特异性血清ＩｇＭ和ＩｇＧ３水平显著降低ꎬ对Ｔ细胞依赖性抗原的初级反应也受到损害[５０]ꎮＸｉｄ小鼠对ＰＲ８流感感染的免疫反应相对正常ꎮＸ－３１流感病毒鼻内感染ＢＴＫ缺陷小鼠和同窝野生型小鼠ꎬ发现二者病毒清除率相当ꎮ在流感感染后ꎬ野生型小鼠的肺中Ｂ－１细胞数量增加ꎬ而在幼稚ＢＴＫ缺陷小鼠中ꎬ肺和胸膜腔中不存在Ｂ－１细胞ꎬ并且在流感感染后不诱导Ｂ－１细胞[５１]ꎮＢＴＫ缺陷的Ｘｉｄ表型还可导致对各种病原体的易感性降低ꎬ与ＷＴ对照相比ꎬ感染肺炎支原体的Ｘｉｄ小鼠显示出存活率增加和组织损伤减少ꎬ可能是因为它们未能产生破坏性抗原－抗体反应[５２]ꎮ４㊀ＢＴＫ抑制对疾病的治疗４.１㊀Ｗａｌｄｅｎｓｔｒöｍ巨球蛋白血症(ＷＭ)㊀ＷＭ以其发现者命名ꎬ是一种罕见的淋巴增生性疾病ꎬ其特征是骨髓和其他器官中淋巴浆细胞淋巴瘤细胞的恶性积聚ꎬ以及血清中单克隆ＩｇＭ副蛋白的存在[５３]ꎮＷＭ是一种异质性疾病ꎬ可出现血细胞减少㊁淋巴结肿大㊁肝脾肿大㊁高粘血症㊁神经病变㊁冷球蛋白血症或淀粉样变性ꎮ尽管ＷＭ患者往往存活数年ꎬ甚至数十年ꎬ病情无法治愈ꎬ并且绝大多数患者的疾病过程表现为影响患者生活质量和日常生活活动的症状性疾病复发[５４]ꎮ在ＷＭ患者中ꎬＭｙＤ８８中常见的Ｌ２６５Ｐ点突变导致ＭｙＤ８８的组成型活性形式ꎬ且ＢＴＫ也具有诱导活性ꎬ尽管所涉及的机制仍不清楚ꎮ最近显示ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ与ＷＭ细胞中的磷酸化ＢＴＫ结合ꎬ这表明ＢＴＫ可能在这些细胞中的ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ中具有直接作用[５５]ꎮ依鲁替尼治疗ＷＭ细胞可消除ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ－ＢＴＫ相关性并降低ＮＦ－κＢ活化ꎮ在两种ＷＭ细胞系和原代ＷＭ细胞中ꎬ当ＩＲＡＫ１和ＩＲＡＫ４也被抑制时ꎬ依鲁替尼诱导细胞凋亡并增加细胞凋亡水平ꎮ因此ꎬ依鲁替尼治疗ＭｙＤ８８Ｌ２６５Ｐ突变ＷＭ细胞的功效可能完全依赖于ＮＦ－κＢ活化的消除[５６]ꎮ４.２㊀慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)㊀ＣＬＬ的特征在于血液中非增殖性单克隆ＣＤ５＋成熟Ｂ细胞的积累ꎮＣＬＬＢ细胞通常具有低表面ＩｇＭ表达并显示对ＢＣＲ连接的无反应性反应ꎬ这表明慢性ＢＣＲ内化和信号转导[５７]ꎮ一些发现表明ＢＴＫ信号传导基本上有助于ＣＬＬ的启动或维持ꎮ在ＣＬＬ小鼠模型中ꎬＢＴＫ缺乏使肿瘤形成消失ꎬ而转基因ＢＴＫ过表达增加肿瘤发生率和总体死亡率[８]ꎮ体外用依鲁替尼治疗ꎬ可以减少ＣＬＬ细胞的存活和增殖ꎬ消除了ＢＣＲ刺激的ＡＫＴ和ＥＲＫ磷酸化ꎬ以及ＶＣＡＭ１介导的黏附和淋巴细胞胞质蛋白１(ＬＣＰ１)的表达ꎬ是Ｆ肌动蛋白交联分子ꎬ对ＣＸＣＬ１２介导的迁移至关重要[３５]ꎮＢＴＫ的抑制干扰多种途径ꎬ这些途径对于ＣＬＬ细胞存活ꎬ增殖和体内迁移可能是重要的ꎮＢＴＫ信号传导可能支持ＣＬＬ细胞向淋巴结中的增殖中心迁移ꎬ因为体外伊布鲁尼治疗ＣＬＬ细胞有效阻断ＣＸＣＬ１２诱导的和ＣＸＣＬ１３诱导的迁移ꎮ此外ꎬ当与Ｂ细胞激活因子(ＢＡＦＦ)㊁肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)㊁ＩＬ－６㊁ＩＬ－４和ＣＤ４０Ｌ一起培养时ꎬ依鲁替尼处理的ＣＬＬ细胞在体外显示出降低的活力ꎬ这表明ＢＴＫ抑制可能抵消促存活因子在ＣＬＬ微环境中的作用ꎮ当ＣＬＬ细胞与护士细胞(ＮＬＣｓ)共培养时ꎬＣＬＬ细胞存活ꎬ增殖和ＣＣＬ３和ＣＣＬ４产生的减少也表明了破坏淋巴结微环境中共刺激反馈的可能性[５８]ꎮ４.３㊀套细胞淋巴瘤(ＭＣＬ)㊀ＭＣＬ显著偏向的ＢＣＲ谱表表明抗原刺激在其发病过程中起着至关重要的作用ꎬ但所涉及的抗原是未知的ꎮ在有限的患者组中观察到ＬＹＮ㊁ＳＬＰ６５㊁ＳＹＫ和ＰＫＣβ的组成型磷酸化ꎬ提示ＢＣＲ信号传导的促存活作用ꎮ此外ꎬ发现ＳＹＫ基因和ＳＹＫ蛋白过表达ꎬ并且ＭＣＬ细胞显示ＮＦ－κＢ和ＡＫＴ的组成性激活ꎬ这可能反映ＢＣＲ或ＴＬＲ信号的激活[５９]ꎮＢＴＫ在ＭＣＬ中显示出高表达ꎬ并且在未刺激的原代ＭＣＬ细胞中观察到Ｙ２２３处的ＢＴＫ自身磷酸化增加ꎮ依鲁替尼治疗原代ＭＣＬ细胞或细胞系导致活力降低ꎬ以及在ＢＣＲ活化或响应ＣＸＣＲ４或ＣＸＣＲ５时黏连和迁移受损ꎮ接受间歇性或连续依鲁替尼治疗的ＭＣＬ患者分别有复发性淋巴细胞增多症或单次淋巴细胞增多症[６０]ꎮ４.４㊀多发性骨髓瘤㊀多发性骨髓瘤细胞来源于不再在其细胞表面表达ＢＣＲ的浆细胞ꎮ为了存活和增殖ꎬ多发性骨髓瘤细胞似乎依赖于由增加的破骨细胞活性和骨重建产生的信号ꎮ骨髓基质细胞ꎬ破骨细胞和成骨细胞为多发性骨髓瘤细胞提供关键的激活和归巢信号ꎬ例如增殖诱导配体(Ａ￣ＰＲＩＬ)㊁ＩＬ－６和ＣＸＣＬ１２[６１]ꎮ在小鼠中ꎬＢＴＫ和ＴＥＣ对于成骨细胞形成是必不可少的ꎬ其由ＮＦ－κＢ配体的受体活化剂(ＲＡＮＫＬ)诱导ꎮ与此观察结果一致ꎬ依鲁替尼阻断ＲＡＮＫＬ诱导的ＢＴＫ和下游ＰＬＣγ２的磷酸化ꎬ并通过骨吸收活性测量体外抑制人破骨细胞功能ꎮ在来自患有多发性骨髓瘤的患者的破骨细胞或骨髓基质细胞中ꎬ依鲁替尼下调肿瘤支持因子的产生ꎬ包括ＣＣＬ３㊁转化生长因子β㊁ＡＰＲＩＬ和ＣＸＣＬ１２ꎮ依鲁替尼阻断了ＣＸＣＬ１２诱导的多发性骨髓瘤细胞的黏附和迁移ꎬ并减少了由ＩＬ－６引发的多发性骨髓瘤细胞生长和存活[６２]ꎮ依鲁替尼还抑制了多发性骨髓瘤样细胞在体外形成集落的潜力ꎬ可以想象这种药物也可能破坏多发性骨髓瘤细胞中的ＢＴＫ信号传导ꎮ多发性骨髓瘤细胞中的ＢＴＫ抑制也可能阻断涉及疾病进展的其他途径ꎬ因为多发性骨髓瘤中的ＴＬＲ信号传导可能增加疾病进展[６３]ꎮ４.５㊀自身免疫性疾病㊀类风湿性关节炎(ＲＡ)是一种使人衰弱的全身性自身免疫性疾病ꎬ其特征在于在受影响的关节中循环自身抗体㊁滑膜炎症㊁血管翳形成以及软骨和骨质破坏[６４]ꎮ已经进行了几项研究以研究ＢＴＫ抑制在动物模型中的自身免疫中的功效ꎮ依鲁替尼在人Ｂ细胞中选择性地阻断ＢＣＲ信号传导ꎬ但不影响Ｔ细胞受体(ＴＣＲ)信号传导ꎮＣｈａｎｇ等[６５]通过对依鲁替尼在体内疾病模型中的作用研究了其在关节炎中的作用机制ꎮ依鲁替尼治疗在ＣＩＡ模型和ＣＡＩＡ模型中降低了在该模型中起重要作用的促炎细胞因子和趋化因子ꎬ包括滑膜和血清中ＩＬ－６㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－１７㊁ＴＮＦ－α㊁ＫＣ和ＩＦＮ－γ的水平ꎻ对关节滑膜炎㊁血管翳形成㊁软骨和骨破坏的有效抑制ꎬ并且观察到ＢＣＲ介导的Ｂ淋巴细胞增殖和功能的显著抑制ꎮＲＮ４８６是ＢＴＫ的选择性可逆抑制剂[６６]ꎬ在体外处理限制了人和鼠Ｂ细胞中ＣＤ６９的上调以及向浆细胞的分化ꎮ它还限制了ＰＢＭＣ－Ｂ细胞共培养系统中体外ＩＬ－６和ＩＬ－２的产生ꎮ这表明ＢＴＫ抑制也可以影响Ｂ细胞的细胞因子产生ꎬ尽管所涉及的途径仍有待阐明ꎮ除类风湿性关节炎外ꎬ还在系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)模型中研究了ＢＴＫ抑制剂的功效ꎮ在患有狼疮的ＭＲＬ.ｌｐｒ/ｌｐｒ小鼠中ꎬ用依鲁替尼治疗限制了蛋白尿和血尿素氮水平的升高ꎬ说明肾功能障碍或损伤得到了保护ꎮ在该模型中ꎬ自身抗体和免疫复合物的形成对于疾病是必需的ꎬ并且在依鲁替尼治疗后血清抗ｄｓＤＮＡ抗体水平降低[９]ꎮ依鲁替尼在Ｂ６.Ｓｌｅ１/Ｂ６.Ｓｌｅ１.Ｓｌｅ３狼疮易感小鼠发病前给药ꎬ降低了其自身反应性ＩｇＧ但不降低ＩｇＭ的水平ꎬ小鼠脾脏大小和脾细胞数量显著降低ꎮ这是由于活化的Ｂ细胞㊁ＧＣＢ细胞和血浆母细胞ꎬ间接限制了ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化ꎬ且巨噬细胞ꎬ树突细胞和嗜中性粒细胞未受影响ꎬ这表明依鲁替尼单独在Ｂ细胞中的作用足以抑制Ｔ细胞ꎮ与未处理的对照相比ꎬ处理的小鼠表现出肾损伤明显减少[１０]ꎮＲＮ４８６在ＮＺＢˑＮＺＷ狼疮小鼠疾病发作后ꎬ与未给药治疗的对照相比ꎬ停止了蛋白尿的进展并且降低了肾脏中ＩｇＭ㊁ＩｇＧ和Ｃ３以及巨噬细胞浸润的沉积ꎮＲＮ４８６抑制了Ｂ细胞活化ꎬ并且ｄｓＤＮＡ特异性ＩｇＧ浆细胞的数量减少ꎬ导致抗ｄｓＤＮＡ抗体的血清水平降低ꎬ而不影响总浆细胞数量[６７]ꎮ以上数据表明ꎬ通过靶向不同病理途径抑制ＢＴＫꎬ可以抑制或预防不同自身免疫模型中的疾病症状ꎮ５　结论与展望在这篇综述中ꎬ我们概述了我们目前对ＢＴＫ信号通路的研究进展ꎬ以及ＢＴＫ缺陷疾病与ＢＴＫ抑制剂能够有效治疗的相关疾病ꎮ近年来在确定ＢＴＫ抑制剂的作用机制方面取得了很大进展ꎬＢＴＫ参与不同的病理机制ꎬ现在看来很可能在很多情况下ＢＴＫ抑制对肿瘤进展的影响是由Ｂ细胞上的各种受体和对微环境刺激的反应产生的信号的复杂相互作用的结果ꎮ因此ꎬ对恶性肿瘤中基因组畸变背景下ＢＴＫ信号传导的致癌作用的新见解对于优化ＢＴＫ靶向治疗剂的使用是至关重要的ꎮ需要更多的研究来了解哪些患者从哪种特定化合物中获益最多ꎮ高通量组合筛查策略应有助于确定可以优先用于临床研究的依鲁替尼组合ꎮ预期这种组合方案通过阻止对ＢＴＫ抑制的抗性的发展和避免终身用抑制剂治疗而产生持久的反应ꎮ我们已经讨论了ＢＴＫ在自身免疫病理学中的潜在意义ꎮ然而ꎬ目前尚不清楚ＢＴＫ蛋白是否在各种外周血Ｂ细胞亚群中差异表达ꎬ或者在自身免疫的情况下其在Ｂ细胞中的表达或活性是否增加ꎮ来自自身免疫动物模型中ＢＴＫ抑制的有希望的数据表明ꎬＢＴＫ的药理学调节可以为治疗Ｂ细胞分化中的自身免疫ＢＴＫ信号传导和ＲＡ和ＳＬＥ等自身免疫疾病提供有效的新治疗策略ꎮ参考文献:[１]㊀ＣＯＮＬＥＹＭＥꎬＤＯＢＢＳＡＫꎬＦＡＲＭＥＲＤＭꎬｅｔａｌ.ＰｒｉｍａｒｙＢｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ:ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓａｎｄｃｏｎｔｒａｓｔｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２００９(２７):１９９－２２７.[２]ＴＳＵＫＡＤＡＳꎬＳＡＦＦＲＡＮＤＣꎬＲＡＷＬＩＮＧＳＤＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａＢｃｅｌｌｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ１９９３ꎬ７２(２):２７９－２９０.[３]ＭＡＨＡＪＡＮＳꎬＧＨＯＳＨＳꎬＳＵＤＢＥＣＫＥＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｏｖｅｌａｎｔｉ－ｌｅｕｋｅｍｉｃａｇｅｎｔｔａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ꎬＬＦＭ－Ａ１３[ａｌｐｈａ－ｃｙａｎｏ－ｂｅｔａ－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｂｅｔａ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－(２ꎬ５－ｄｉｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ)ｐｒｏｐｅｎａｍｉｄｅ][Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９９９ꎬ２７４(１４):９５８７－９５９９.[４]ＰＡＮＺꎬＳＣＨＥＥＲＥＮＳＨꎬＬＩＳＪꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｒｒｅ￣ｖｅｒｓｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００７ꎬ２(１):５８－６１.[５]ＦＥＮＧＹꎬＤＵＡＮＷꎬＣＵＸꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(ＢＴＫ)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒ:ａｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗ(２０１０－２０１８)[Ｊ].Ｅｘ￣ｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔꎬ２０１９ꎬ２９(４):２１７－２４１.[６]ＣＡＳＴＩＬＬＯＪＪꎬＰＡＬＯＭＢＡＭＬꎬＡＤＶＡＮＩＲꎬｅｔａｌ.ＩｂｒｕｔｉｎｉｂｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ:ｌａｔｅｓｔｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｅｘｐｅ￣ｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].ＴｈｅｒＡｄｖＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ７(４):１７９－１８６.[７]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＳＡＲＡＶＡＮＡＮＹꎬＫＩＬＬＰ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＢｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ１４(４):２１９－２３２.[８]ＫＩＬＬＰꎬＤＥＢＲＵＩＪＮＭＪꎬＶＡＮＨＵＬＳＴＪＡꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｅｎｈａｎｃｅｓｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].ＡｍＪＢｌｏｏｄＲｅｓｅꎬ２０１３ꎬ３(１):７１－８３.[９]ＨＯＮＩＧＢＥＲＧＬＡꎬＳＭＩＴＨＡＭꎬＭＩＮＴＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｂｌｏｃｋｓＢ－ｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｉｓｅｆｆｉｃａ￣ｃｉｏｕｓｉｎｍｏｄｅｌｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅａｎｄＢ－ｃｅｌｌｍａｌｉｇｎａｎｃｙ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１０ꎬ１０７(２９):１３０７５－１３０８０.[１０]ＨＵＴＣＨＥＳＯＮＪꎬＶＡＮＡＲＳＡＫꎬＢＡＳＨＭＡＫＯＶＡꎬｅｔａｌ.ＭｏｄｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｘｉｍａｌｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＢｔｋａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｈｕｍｏｒａｌａｕｔｏｉｍ￣ｍｕｎｉｔｙａｎｄｅｎｄ－ｏｒｇａｎｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｕｒｉｎｅｌｕｐｕｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴ￣ｈｅｒꎬ２０１２ꎬ１４(６):Ｒ２４３.[１１]ＫＨＡＮＷＮ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２００１ꎬ２３(２－３):１４７－１５６. [１２]ＢＲＡＤＳＨＡＷＪＭ.ＴｈｅＳｒｃꎬＳｙｋꎬａｎｄＴｅｃｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓ:Ｄｉｓｔｉｎｃｔｔｙｐｅｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｗｉｔｃｈｅｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌꎬ２０１０ꎬ２２(８):１１７５－１１８４.[１３]ＭＯＨＡＭＥＤＡＪꎬＹＵＬꎬＢÄＣＫＥＳＪÖＣＭꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ(Ｂｔｋ):ｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｐｅｃｉａｌｅｍｐｈａｓｉｓｏｎｔｈｅＰＨｄｏｍａｉｎ[Ｊ].ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖꎬ２００９ꎬ２２８(１):５８－７３.[１４]ＲＡＷＬＩＮＧＳＤＪꎬＳＣＨＡＲＥＮＢＥＲＧＡＭꎬＰＡＲＫＨꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＢＴＫｂｙａｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙＳＲＣｆａｍｉｌｙｋｉ￣ｎａｓｅｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ１９９６ꎬ２７１(５２５０):８２２－８２５.[１５]ＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳꎬＤＩＮＧＪＡＮＧＭꎬＭＡＡＳＡꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎｏｆＢｒｕ￣ｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｄｕｒｉｎｇＢｃｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｓｐａｒｔｉａｌｌｙｉｎｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｏｆｉｔｓｃａｔａｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ１７１(１１):５９８８－５９９６.[１６]ＢＥＬＶＥＲＬꎬＤＥＹéＢＥＮＥＳＶＧꎬＲＡＭＩＲＯＡＲ.ＭｉｃｒｏＲＮＡｓｐｒｅｖｅｎｔｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０１０ꎬ３３(５):７１３－７２２.[１７]ＤＡＣＵＮＨＡ－ＢＡＮＧＣꎬＮＩＥＭＡＮＮＣＵ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢｒｕｔｏｎᶄｓＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅＡｃｒｏｓｓＢ－ＣｅｌｌＭａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ７８(１６):１６５３－１６６３.[１８]ＲＩＰＪꎬＤＥＢＲＵＩＪＮＭＪＷꎬＡＰＰＥＬＭＡＮＭＫꎬｅｔａｌ.Ｔｏｌｌ－ＬｉｋｅＲｅ￣ｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇＤｒｉｖｅｓＢｔｋ－ＭｅｄｉａｔｅｄＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):９５.[１９]ＫＩＭＭＫꎬＰＡＮＸＱꎬＨＵＡＮＧＺＹꎬｅｔａｌ.ＦｃγＲｅｃｅｐｔｏｒｓＤｉｆｆｅｒｉｎＴｈｅｉｒＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉ￣ｎａｓｅＳｙｋｉｎｔｈｅＩｎｉｔｉａｌＳｔｅｐｓｏｆＳｉｇｎａｌｉｎｇｆｏｒＰｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００１ꎬ９８(１):１２５－１３２.[２０]ＳＡＴＴＥＲＴＨＷＡＩＴＥＡＢꎬＣＨＥＲＯＵＴＲＥＨꎬＫＨＡＮＷＮꎬｅｔａｌ.ＢｔｋｄｏｓａｇｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏＢｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ１９９７ꎬ９４(２４):１３１５２－１３１５７.[２１]ＶＡＬＬＡＫꎬＦＬＯＷＥＲＳＣＲꎬＫＯＦＦＪＬ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＢｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｔｈｗａｙｉｎｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ２７(６):５１３－５２２.[２２]ＪＯＮＧＳＴＲＡ－ＢＩＬＥＮＪꎬＰＵＩＧＣＡＮＯＡꎬＨＡＳＩＪＡＭꎬｅｔａｌ.ＤｕａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄＴｅｃｋｉｎａｓｅｄｕｒｉｎｇＦｃｇａｍ￣ｍａｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００８ꎬ１８１(１):２８８－２９８.[２３]ＷＥＢＥＲＭꎬＴＲＥＡＮＯＲＢꎬＤＥＰＯＩＬＤꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ－ｇａｍ￣ｍａ２ａｎｄＶａｖｃｏｏｐｅｒａｔｅｗｉｔｈｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｉｃｒｏｃｌｕｓｔｅｒｓｔｏｐｒｏｐａｇａｔｅＢｃｅｌｌｓｐｒｅａｄｉｎｇｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｍｅｍｂｒａｎｅ－ｂｏｕｎｄａｎｔｉｇｅｎ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００８ꎬ２０５(４):８５３－８６８.[２４]ＣＯＰＰＯＬＩＮＯＭＧꎬＤＩＥＲＣＫＭＡＮＲꎬＬＯＩＪＥＮＳＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－４－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ５－ｋｉｎａｓｅＩａｌｐｈａｉｍｐａｉｒｓｌｏｃａｌｉｚｅｄａｃｔｉｎｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００２ꎬ２７７(４６):４３８４９－４３８５７.[２５]ＫＩＭＹＪꎬＳＥＫＩＹＡＦꎬＰＯＵＬＩＮＢꎬｅｔａｌ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＢ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣ－ｇａｍｍａ２[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００４ꎬ２４(２２):９９８６－９９９９.[２６]ＳＰＡＡＲＧＡＲＥＮＭꎬＢＥＵＬＩＮＧＥＡꎬＲＵＲＵＰＭＬꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｃｅｌｌａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｉｎｔｅｇｒｉｎａｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈＢｔｋａｎｄＰＬＣｇａｍ￣ｍａ２[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００３ꎬ１９８(１０):１５３９－１５５０.[２７]ＱＵＣꎬＬＩＵＹꎬＫＵＮＫＡＬＬＡＫꎬｅｔａｌ.ＴｒｉｍｅｒｉｃＧｐｒｏｔｅｉｎ－ＣＡＲＭＡ１ａｘｉｓｌｉｎｋｓｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄꎬｔｈｅｈｅｄｇｅｈｏｇｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｎｓｄｕｃｅｒꎬｔｏＮＦ－ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２１(２３):４７１８－４７２８.[２８]ＧＵＯＢꎬＫＡＴＯＲＭꎬＧＡＲＣＩＡ－ＬＬＯＲＥＴＭꎬｅｔａｌ.ＥｎｇａｇｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＰｒｅ－ＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒＧｅｎｅｒａｔｅｓａＬｉｐｉｄＲａｆｔ–Ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔＣａｌｃｉｕｍＳｉｇｎａｌｉｎｇＣｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２０００ꎬ１３(２):２４３－２５３.[２９]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳ.Ｔｈｅｐｒｅ－ＢＣＲｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔａｓａｃｅｌｌ－ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｓｗｉｔｃｈ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００４ꎬ２５(５):２４９－２５６.[３０]ＫＥＲＳＳＥＢＯＯＭＲꎬＭＩＤＤＥＮＤＯＲＰＳꎬＤＩＮＧＪＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｃｏｏｐｅｒａｔｅｓｗｉｔｈｔｈｅＢｃｅｌｌｌｉｎｋｅｒｐｒｏｔｅｉｎＳＬＰ－６５ａｓａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｉｎＰｒｅ－Ｂｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００３ꎬ１９８(１):９１－９８.[３１]ＦＬＥＭＭＩＮＧＡꎬＢＲＵＭＭＥＲＴꎬＲＥＴＨＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎＳＬＰ－６５ａｃｔｓａｓａｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｔｈａｔｌｉｍｉｔｓｐｒｅ－Ｂｃｅｌｌｅｘｐａｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００３ꎬ４(１):３８－４３.[３２]ＹＩＮＳꎬＧＡＭＢＥＲꎬＳＵＮＪꎬｅｔａｌ.ＡＭｕｒｉｎｅＭｏｄｅｌｏｆＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍ￣ｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａＢａｓｅｄｏｎＢＣｅｌｌ－ＲｅｓｔｒｉｃｔｅｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｆ３ｂ１ＭｕｔａｔｉｏｎａｎｄＡｔｍＤｅｌｅｔｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１９ꎬ３５(２):２８３－２９６.[３３]ＵＭＥＺＡＷＡＹꎬＡＫＩＹＡＭＡＨꎬＯＫＡＤＡＫꎬｅｔａｌ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｓｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１－ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｅｍｏｔａｘｉｓｂｙｐｌａｔｅｌｅｔｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１(ＰＥ￣ＣＡＭ－１)[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１７ꎬ２９２(４８):１９６３９－１９６５５. [３４]ＤＥＧＯＲＴＥＲＤＪꎬＢＥＵＬＩＮＧＥＡꎬＫＥＲＳＳＥＢＯＯＭＲꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣｇａｍｍａ２ｍｅｄｉａｔｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＢｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｈｏｍｉｎｇ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｉｔｙꎬ２００７ꎬ２６(１):９３－１０４.[３５]ＤＥＲＯＯＩＪＭＦꎬＫＵＩＬＡꎬＧＥＥＳＴＣＲꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅＢＴＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｔａｒｇｅｔｓＢ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｎｄｃｈｅｍｏｋｉｎｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１１):２５９０－２５９４.[３６]ＫＥＬＬＹＰＮꎬＲＯＭＥＲＯＤＬꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏ￣ｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｌｙｍｐｈｏｉｄｍａｌｉｇｎａｎｃｙ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１５ꎬ２１２(１３):２１８９－２２０１.[３７]ＫＥＮＮＹＥＦꎬＱＵＩＮＮＳＲꎬＤＯＹＬＥＳＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｕｔｏｎᶄｓＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉ￣ｎａｓｅＭｅｄｉａｔｅｓｔｈｅＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃＳｉｇｎａｌｌｉｎｇｂｅｔｗｅｅｎＴＬＲ９ａｎｄｔｈｅＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＣａｌｃｉｕｍａｎｄＣａｌｍｏｄｕｌｉｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１３ꎬ８(８):ｅ７４１０３.[３８]ＣＡＲＲＩＬＬＯ－ＴＡＰＩＡＥꎬＧＡＲＣＩＡ－ＧＡＲＣＩＡＥꎬＨＥＲＲＥＲＡ－ＧＯＮＺＡＬＥＺＮＥꎬｅｔａｌ.ＤｅｌａｙｅｄｄｉａｇｎｏｓｉｓｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＢＴＫｎｏｎ－ｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ１４(１):８３－９３.[３９]ＮＯＭＵＲＡＫꎬＫＡＮＥＧＡＮＥＨꎬＫＡＲＡＳＵＹＡＭＡＨꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅｔｉｃｄｅｆｅｃｔｉｎｈｕｍａｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｉｍｐｅｄｅｓａｍａｔｕｒａ￣ｔｉｏｎａｌｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｐｒｏ－Ｂｃｅｌｌｓｉｎｔｏａｌａｔｅｒｓｔａｇｅｏｆｐｒｅ－ＢｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅＢ－ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０００ꎬ９６(２):６１０－６１７.[４０]ＶＡＮＺＥＬＭＭＣꎬＰＵＭＡＲＭꎬＳＨＵＴＴＬＥＷＯＲＴＨＰꎬｅｔａｌ.ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙＲｅｓｐｏｎｓｅｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＳｔｅｍＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＴＰ５３Ｍｕｔａｎｔｐｒｅ－Ｂ－ＡＬＬｉｎａＰａｔｉｅｎｔＷｉｔｈＸ－ＬｉｎｋｅｄＡｇａｍｍａｇｌｏｂｕ￣ｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):８９５.[４１]ＭＩＲＳＡＦＩＡＮＨꎬＲＩＰＥＮＡＭꎬＬＥＯＮＧＷＭꎬｅｔａｌ.ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍＸＬＡｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｄｕｅｔｏｔｈｅＢＴＫｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅ￣ｆｉｃｉｅｎｃｙ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７(１):６８３６.[４２]ＣＯＮＬＥＹＭＥꎬＢＲＯＷＮＰꎬＰＩＣＫＡＲＤＡＲꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｇｅｎｅｄｅｆｅｃｔｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８６ꎬ３１５(９):５６４－５６７.[４３]ＦＥＡＲＯＮＥＲꎬＷＩＮＫＥＬＳＴＥＩＮＪＡꎬＣＩＶＩＮＣＩꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｒｉｅｒｄｅｔｅｃ￣ｔｉｏｎｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａｂｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆＸ－ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９８７ꎬ３１６(８):４２７－４３１.[４４]ＥＬ－ＳＡＹＥＤＺＡꎬＡＢＲＡＭＯＶＡＩꎬＡＬＤＡＶＥＪＣꎬｅｔａｌ.Ｘ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ(ＸＬＡ):Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＡｌｌｅｒｇｙＯｒｇａｎＪꎬ２０１９ꎬ１２(３):１０００１８.[４５]ＷＩＮＫＥＬＳＴＥＩＮＪＡꎬＭＡＲＩＮＯＭＣꎬＬＥＤＥＲＭＡＮＨＭꎬｅｔａｌ.Ｘ－ｌｉｎｋｅｄａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ:ｒｅｐｏｒｔｏｎａＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｒｅｇｉｓｔｒｙｏｆ２０１ｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２００６ꎬ８５(４):１９３－２０２. [４６]ＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷꎬＢＲＥＤＩＵＳＲＧꎬＰＩＫＥ－ＯＶＥＲＺＥＴＫꎬｅｔａｌ.ＢｉｏｌｏｇｙａｎｄｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒＸＬＡꎬｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｍｏｎｏｇｅｎｅｔｉｃｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｍａｎ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒ￣ｇｅｔｓꎬ２０１１ꎬ１５(８):１００３－１０２１.[４７]ＴＡＲＡＫＨＯＶＳＫＹＡ.ＸｉｄａｎｄＸｉｄ－ｌｉｋｅｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓｆｒｏｍａｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｏｉｎｔｏｆｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ９(３):３１９－３２３.[４８]ＴＡＮＷＡＲＳꎬＤＨＡＲＡꎬＶＡＲＡＮＡＳＩＶꎬｅｔａｌ.ＭｅｄｉａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌＢｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｃｅｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７(７):４６０２９.[４９]ＣＯＲＮＥＴＨＯＢＪꎬＷＯＬＴＥＲＩＮＫＲＧＪＫꎬＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷ.ＢＴＫＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＢＣｅｌｌＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＢＣｅｌｌＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇꎬ２０１５(３９３):６７－１０５.[５０]ＭＡＵＲＹＡＮꎬＧＵＪＡＲＲꎬＧＵＰＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＴｃｅｌｌＩｇａｎｄｍｕｃｉｎｐｒｏｔｅｉｎ－３ｖｉａＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅａｎｄｃ－Ｓｒｃ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１９３(７):３４１７－３４２５.[５１]ＢＡＵＭＧＡＲＴＨＮ.ＴｈｅｄｏｕｂｌｅｌｉｆｅｏｆａＢ－１ｃｅｌｌ:ｓｅｌｆ－ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｓｅ￣ｌｅｃｔｓｆｏｒｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１１ꎬ１１(１):３４－４６.[５２]ＳＡＮＤＳＴＥＤＴＫꎬＢＥＲＧＬöＦＡꎬＦＥＩＮＳＴＥＩＮＲꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏＭｙｃｏｐｌａｓｍａｐｕｌｍｏｎｉｓｉｎｔｒａｎａｓａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎＸ－ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ(ｘｉｄ)ꎬｓｅｖｅｒｅｃｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ(ｓｃｉｄ)ꎬａｎｄｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｅｔｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌꎬ１９９７ꎬ１０８(３):４９０－４９６.[５３]ＫＲＡＵＳＥＪＲ.ＷＨＯＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｕｒｓｏｆＨａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃａｎｄＬｙｍｐｈｏｉｄＴｉｓｓｕｅｓ:ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｒｉｔｉｃａｌＶａｌｕｅｓꎬ２００９ꎬ２(２):３０－３２.[５４]ＴＲＥＯＮＳＰ.ＨｏｗＩｔｒｅａｔＷａｌｄｅｎｓｔｒöｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００９ꎬ１１４(１２):２３７５－２３８５.[５５]ＮＡＫＡＭＵＲＡＡꎬＯＨＷＡＤＡＣꎬＴＡＫＥＵＣＨＩＭꎬｅｔａｌ.ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐｍｕｔａｔｉｏｎｂｙｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｄｅｅｐｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓｏｆＷａｌｄｅｎｓｔｒöｍᶄｓｍａｃｒｏｇｌｏｂｕ￣ｌｉｎｅｍｉａａｎｄＩｇＭｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｇａｍｍｏｐａｔｈｙｏｆｕｎｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｃｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１９ꎬ１４(９):ｅ０２２１９４１.[５６]ＹＡＮＧＧꎬＺＨＯＵＹꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.ＡｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＭＹＤ８８(Ｌ２６５Ｐ)ｓｕｐｐｏｒｔｓｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃｃｅｌｌｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２２(７):１２２２－１２３２.[５７]ＭＵＺＩＯＭꎬＡＰＯＬＬＯＮＩＯＢꎬＳＣＩＥＬＺＯＣꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｄｉｓｔｉｎｃｔＢＣＲ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎａｓｕｂｓｅｔｏｆＣＬＬｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｇｎａｔｕｒｅｏｆａｎｅｒｇｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１２(１):１８８－１９５.[５８]ＰＯＮＡＤＥＲＳꎬＣＨＥＮＳＳꎬＢＵＧＧＹＪＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉ￣ｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ｔｈｗａｒｔｓｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｔｉｓｓｕｅｈｏｍｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(５):１１８２－１１８９.[５９]ＪＡＲＥＳＰꎬＣＯＬＯＭＥＲＤꎬＣＡＭＰＯＥ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍａｎｔｌｅｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１２ꎬ１２２(１０):３４１６－３４２３.[６０]ＰＡＬＳＩＮＧＨＳꎬＤＡＭＭＥＩＪＥＲＦꎬＨＥＮＤＲＩＫＳＲＷ.ＲｏｌｅｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎＢｃｅｌｌｓａｎｄｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１７(１):５７.[６１]ＷＡＮＧＷꎬＷＥＩＲꎬＬＩＵＳꎬｅｔａｌ.ＢＴＫｉｎｄｕｃｅｓＣＡＭ－ＤＲｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＸＣＲ４ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ１１(７):４１３９－４１５０.[６２]ＴＡＩＹＴꎬＣＨＡＮＧＢＹꎬＫＯＮＧＳＹꎬｅｔａｌ.Ｂｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎ￣ｈｉｂｉｔｉｏｎｉｓａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１２０(９):１８７７－１８８７.[６３]ＮＡＹＭＡＧＯＮＬꎬＡＢＤＵＬ－ＨＡＹＭ.Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:ａｒｅｖｉｅｗａｂｏｕｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ９(１):５２.[６４]ＬＩＮＤＳＴＲＯＭＴＭꎬＲＯＢＩＮＳＯＮＷＨ.ＡＭｕｌｔｉｔｕｄｅｏｆＫｉｎａｓｅｓ ＷｈｉｃｈａｒｅｔｈｅＢｅｓｔＴａｒｇｅｔｓｉｎＴｒｅａｔｉｎｇＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ?[Ｊ].ＲｈｅｕｍＤｉｓＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍꎬ２０１０ꎬ３６(２):３６７－３８３.[６５]ＣＨＡＮＧＢＹꎬＭＩＮＭＨꎬＦＲＡＮＣＥＳＣＯＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｒｕｔｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＰＣＩ－３２７６５ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａｒｔｈｒｉｔｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｅｆｆｅｃｔｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｅｓＴ￣ｈｅｒꎬ２０１１ꎬ１３(４):Ｒ１１５.[６６]ＸＵＤꎬＫＩＭＹꎬＰＯＳＴＥＬＮＥＫＪꎬｅｔａｌ.ＲＮ４８６ꎬａｓｅｌｅｃｔｉｖｅＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬａｂｒｏｇａｔｅｓｉｍｍｕｎｅｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎｒｏｄｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒꎬ２０１２ꎬ３４１(１):９０－１０３.[６７]ＭＩＮＡ－ＯＳＯＲＩＯＰꎬＬＡＳＴＡＮＴＪꎬＫＥＩＲＳＴＥＡＤＮꎬｅｔａｌ.Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓｉｎｌｕｐｕｓ－ｐｒｏｎｅＮＺＢˑＮＺＷｍｉｃｅｂｙＲＮ４８６ꎬａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＢｒｕｔｏｎᶄｓｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍꎬ２０１３ꎬ６５(９):２３８０－２３９１.(上接第１２９页)验中３种植物激素对于熏倒牛种子萌发的影响强度ꎬ表现为ＧＡ３>ＩＡＡ>ＮＡＡꎮ统计不同处理条件下熏倒牛种子的发芽率和发芽势等发现ꎬ采用植物激素并不能彻底打破熏倒牛种子的休眠ꎬ原因概括如下:①应用外源萌发促进物质处理熏倒牛种子仅能解除部分休眠ꎬ而达不到层积处理过程中种子内部发生的一系列反应ꎻ②种子中存在其他抑制种子萌发的物质ꎬ植物激素并不能消除其影响[１３－１４]ꎮ因此ꎬ针对熏倒牛种子休眠机制的分析和萌发特性还应进一步深入研究ꎮ参考文献:[１]㊀王晶晶ꎬ景明ꎬ李炀ꎬ等.藏药熏倒牛质量标准研究[Ｊ].中国中医药信息杂志ꎬ２０１３ꎬ２０(４):４８－４９.[２]王维恩ꎬ张晓峰ꎬ沈建伟ꎬ等.藏药熏倒牛化学成分研究[Ｊ].天然产物研究与开发ꎬ２００９ꎬ２１(２):１９９－２０２. 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受体酪氨酸激酶在细胞信号传导中的作用在细胞运作的过程中，不同种类的分子之间的相互作用是必不可少的。

细胞信号传导是维持正常机体生理功能的基础，而受体酪氨酸激酶作为重要的调节因子，在细胞信号传导中扮演着至关重要的角色。

本文将从分子结构、酪氨酸激酶信号通路以及生物学功能三个方面展开探讨，深入阐述受体酪氨酸激酶在细胞信号传导中的重要作用。

一、分子结构受体酪氨酸激酶又被称为RTK（Receptor Tyrosine Kinase，受体酪氨酸激酶）或TK（Tyrosine Kinase，酪氨酸激酶）。

在所有的RTK家族成员中，酪氨酸激酶是最普遍的一类。

它们的筛选方式是：细胞膜表面有大量的RTK，这些RTK呈多聚态，在接受到激活因子（如细胞外的生长因子）后，RTK发生跨膜自聚合，并激活其内部的酪氨酸激酶活性，从而启动细胞内信号转导途径。

其主要结构包括N 端、胞外域、跨膜域、细胞内域，依次由N末端向C末端排列。

其中胞外域具有多类结构，有Ig样折叠、Fibronectin样结构、肝素结构等，各自对应不同的生长因子家族。

跨膜域长度一般为20～30个氨基酸残基，通过疏水相互作用，在质膜上形成单个的α螺旋。

而最重要的部分是C末端的酪氨酸激酶结构域，其由两个相互作用的叶状蛋白质构成，每个叶状蛋白质包含N和C两翼。

N翼包含胞内氨基酸序列、ATP结合位点和碳水化合物酰基转移酶结构域，C翼则含有底物结合位点和酪氨酸磷酸化作用位点。

通过这些区域的协同作用，酪氨酸激酶能够将底物（主要是自身）上的酪氨酸残基磷酸化。

二、酪氨酸激酶信号通路细胞在接受到封装在信号分子中的指令时，便会立刻启动其内部信号传递过程，从而作出相应的反应。

对于酪氨酸激酶而言，其信号传递可以大致分为以下几个过程：1.生长因子结合生长因子被RTK的胞外域捕获后，RTK就会在膜上 dimerize（自聚合）。

这样其相互作用的胞内域就会形成一个略微扭曲的结构，尽管不一定将底物磷酸化。