TOK-001_CYP17抑制剂和雄激素受体(AR)拮抗剂_851983-85-2_Apexbio

达格列净通过抑制血清/糖皮质激素调节激酶1逆转Th17/Tregs失衡延缓糖尿病肾脏疾病进展糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,也是导致终末期肾病的最主要原因之一。

目前关于糖尿病肾脏疾病发生发展机制并不是完全清楚。

有研究表明,T细胞免疫在糖尿病肾脏疾病发生发展过程中起到重要作用,而其中辅助性T细胞17(Helper T cell 17,Th17)与调节性T细胞(Regulatory T cell,Tregs)比例的失衡能促进糖尿病肾脏疾病的发生及发展。

血清/糖皮质激素调节激酶1(Serum/Glucocorticoid Regulated Kinase 1,SGK1)是一种广泛表达于各个组织器官的丝氨酸-苏氨酸激酶,其可被高盐环境所激活,有研究表明活化的血清/糖皮质激素调节激酶1能促进初始T细胞向辅助性T细胞17分化,进而导致组织中辅助性T细胞17与调节性T细胞比例的失衡,这与Foxol/IL-23R通路激活相关。

钠离子/葡萄糖同向转运体2(Sodium/Glucose cotransporter 2,SGLT2)是一类广泛表达于肾小管上皮细胞的转运蛋白,高糖环境下,肾小管上皮细胞中钠离子/葡萄糖同向转运体2表达明显升高,促进了肾小管上皮细胞对钠离子及葡萄糖的重吸收,进而导致肾脏组织钠离子浓度升高,形成局部高盐环境。

因此,本研究旨在探讨钠离子/葡萄糖同向转运体2是否能通过增加肾小管上皮细胞重吸收钠离子,激活血清/糖皮质激素调节激酶1进而引起肾组织中辅助性T细胞17与调节性T细胞比例的失衡,最终促进糖尿病肾脏疾病进展。

并进一步探讨达格列净对上诉机制的抑制作用。

方法1、动物实验实验使用8周龄db/db小鼠(n=18)及8周龄C57L6野生型小鼠(n=6)。

将db/db小鼠随机均分为糖尿病对照组(DM组)、糖尿病+达格列净组(Dap 组)和糖尿病+伏格列波糖组(Vog组),分别每天以生理盐水(1mg/kg·d)、达格列净(1 mg/kg·d)和伏格列波糖(0.6 mg/kg·d)进行灌胃。

最新上市的一款肾病新药，显著降低尿毒症风险！非奈利酮快来了解好消息，又一款肾病重磅新药--非奈利酮，在国内上市啦！近日，已正式开始面向全国各省市医院和药房供药，这标志着我们慢性肾脏病治疗领域将开启全新时代。

非奈利酮，是第三代盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。

这类药物的第一代是螺内酯，第二代是依普利酮。

第三代非奈利酮，其受体选择特异性高于螺内酯，而受体亲和力又强于依普利酮，这些特性使得非奈利酮能取得更好疗效的同时，又避免了前两代诸多不良反应。

非奈利酮到底有什么用？效果具体如何？我们快来一睹为快！1. 非奈利酮，阻断盐皮质激素受体（MR）过度激活，强效抗炎、抗纤维化，心肾双重获益！众所周知，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在肾脏、心脏和血管的生理调节过程中发挥了重要作用。

越来越多研究证据表明，醛固酮和盐皮质激素受体（MR）过度激活，是很多常见疾病发生发展的重要环节，包括慢性肾病、高血压和心力衰竭。

MR过度激活促进活性氧产生，促进炎症反应，和促纤维化，最终导致肾小球肥大、肾小球硬化，心肌肥大、心室重构等心肾病理改变。

因此，通过抑制盐皮质激素受体（MR）激活，可以抑制炎症反应，降低肾小球高压和高滤过，抑制硬化、纤维化，治疗慢性肾病。

第一代盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯，和第二代依普利酮均积累了一定的心肾保护证据，然而，传统盐皮质激素受体拮抗剂的诸多不良反应，例如，螺内酯特异性较差，同时有抑制雄激素受体的作用，导致男性乳腺发育、勃起障碍，以及女性月经紊乱等不良反应。

另外，螺内酯和依普利酮使相当一部分患者发生高钾血症。

这些不良反应，严重限制了盐皮质激素受体拮抗剂在临床中的应用。

与传统盐皮质激素受体拮抗剂相比，第三代盐皮质激素受体拮抗剂---非奈利酮，通过从数百万种化合物进行不断筛选和优化，对MR 拮抗能力更强，选择性更高（对雌孕激素受体亲和力极低），因此，抗炎和抗纤维化作用加强的同时，又避免了性激素相关不良反应。

非肽类促性腺激素释放激素受体拮抗剂治疗子宫肌瘤严重月经出血的Ⅱb期临床试验获阳性结果
黄世杰
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2017(44)7
【摘要】公司宣布期临床试验评价非肽类促性腺激素释放激素受体（受体）拮抗剂依拉戈利（elagolix）单药或伍用反向添加炔雌醇炔诺酮醋酸酯治疗结果。

与安慰剂比较,治疗子宫肌瘤严重月经出血达到主终点,严重月经出血减轻。

【总页数】1页(P706-706)
【关键词】子宫肌瘤;临床试验;月经;非肽类;受体拮抗剂;炔诺酮;炔雌醇;醋酸酯;安慰剂对照;双盲
【作者】黄世杰
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R736.1
【相关文献】
1.神经激肽1受体非肽类拮抗剂L-703,606对严重烫伤大鼠早期组织水肿的影响[J], 陶克;陈璧;胡大海;王波涛
2.NK1受体非肽类拮抗剂L-703,606对严重烫伤大鼠早期P物质免疫反应阳性神经的影响 [J], 陶克;陈璧;胡大海;汤朝武
3.神经激肽1受体非肽类拮抗剂对严重深Ⅱ度烫伤大鼠早期炎性神经递质P物质免疫活性物质含量的影响 [J], 陶克;陈璧;卢宝弼;胡大海;汤朝武
4.β-3肾上腺素受体激动剂vibegron治疗膀胱过度活动症Ⅲ期临床试验获阳性结果 [J],
5.降钙素基因相关肽受体拮抗剂rimegepant治疗偏头痛完成第2次Ⅲ期临床试验患者入选工作 [J], 黄世杰
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Avutometinib 结构式Avutometinib，也被称为AC0010，是一种新型的小分子靶向药物，属于酪氨酸激酶抑制剂。

它具有独特的化学结构和药理特性，被广泛用于肿瘤治疗领域。

化学结构Avutometinib 的化学名称是N-[4-[[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-[(4-methoxyphenyl)amino]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamide。

从化学结构上看，它由苯环、吡唑环和吡啶环组成。

这种结构使得它能够与特定的酪氨酸激酶相互作用，并抑制其活性。

药理特性Avutometinib 通过选择性地抑制肿瘤细胞中的酪氨酸激酶活性来发挥治疗作用。

该药物与EGFR（表皮生长因子受体）、HER2（人类表皮生长因子受体2）和HER4等相关蛋白发生相互作用，阻断其信号传导通路。

这些信号通路在肿瘤细胞中起着重要的生长和增殖调节作用，因此抑制它们的活性可以有效地抑制肿瘤的生长。

此外，Avutometinib 还具有抗血管生成和免疫调节作用。

它可以通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和PD-1等相关蛋白的活性，阻止肿瘤血管生成，并增强免疫细胞对肿瘤的攻击能力。

临床应用Avutometinib 目前已被证实在多种肿瘤治疗中具有显著的抗肿瘤活性。

以下是一些临床应用的示例：肺癌Avutometinib 在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中显示出良好的效果。

它可以通过抑制EGFR活性来减少肿瘤细胞的增殖，并有效地延长患者的生存期。

此外，该药物还可与其他化疗药物联合使用，以增强治疗效果。

乳腺癌Avutometinib 在HER2阳性乳腺癌治疗中显示出潜力。

HER2是乳腺癌中常见的过表达蛋白，与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。

Avutometinib 可以选择性地抑制HER2活性，并抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

新药盘点2021上半年中美获批抗肿瘤新药一览肿瘤作为各大制药企业倍加青睐的领域，在过去的半年里也是收获颇丰，越来越多靶向药物的获批上市加速了肿瘤精准医学的快速发展，也为晚期肿瘤患者带来了更多的福音。

根据FDA以及NMPA公布的数据，为大家盘点了2021上半年获得FDA、NMPA批准的抗肿瘤新药，所覆盖领域包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、妇科肿瘤、血液肿瘤等多个癌种。

肺癌乳腺癌鼻咽癌血液肿瘤消化肿瘤妇科肿瘤头颈肿瘤泌尿肿瘤优替德隆3月15日，NMPA通过优先审评批准1类创新药优替德隆（商品名：优替帝）上市，联合卡培他滨，用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者。

根据BG01-1312L研究结果显示，对于蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌，相对于卡培他滨单药，优替德隆联合卡培他滨治疗的客观缓解率（49.8% vs 26.7%，P＜0.0001）和临床获益率（60% vs 33.3%，P＜0.001）均显著提高近一倍，PFS由4.11个月显著延长至8.57个月，疾病进展风险降低54%，而OS由15.7个月显著延长至20.9个月，死亡风险降低31%，且无论患者的既往晚期阶段化疗史、是否内脏转移及HER2与HR状态，PFS和OS均有显著获益。

基于BG01-1312L研究结果，优替德隆也已被中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020版）推荐用于蒽环类和紫杉类治疗失败的HER2阴性晚期乳腺癌解救化疗，可以考虑单药或联合方案。

瑞派替尼3月31日，NMPA批准瑞派替尼（商品名：擎乐）的上市，用于治疗接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

根据INVICTUS研究结果显示，瑞派替尼有强大的PFS获益和广泛的安全性：显著降低84%疾病进展风险; 显著降低58%的死亡风险。

瑞派替尼显著降低各种类型基因突变患者的疾病进展风险。

基于瑞派替尼4线治疗的卓越临床获益，瑞派替尼被最新NCCN(2021 v1)指南作为Ⅰ级推荐的四线标准治疗，我国2020年8月首版的《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中也推荐瑞派替尼为伊马替尼和舒尼替尼三线治疗失败后GIST的唯一具有1A类证据的Ⅰ级推荐药物。

【药品名】依来曲普坦【药品名】依来曲普坦【英文名】Eletriptan【别名】依立曲坦；依西曲坦；EletriptanHydrobromide；Relpax【剂型】依来曲普坦薄膜包衣片剂：20mg/片，40mg/片，80mg/片。

【药理作用】本品是有效的血管选择性5-HT和神经元5-HT受体激动剂。

对5-HT受体有高度亲和力，对人体5-HT、5-HT、5-HT和5-HT受体有中度亲和力，对其他多种受体(β受体，腺苷A，多巴胺D、D，毒蕈碱和阿片受体)及钙通道二氢吡啶结合位点无亲和力或药理活性。

人体5-HT受体介导颅内血管收缩，5-HT受体主要位于三叉神经末梢突触前，5-HT和5-HT受体位于人体三叉神经中枢。

本品可能通过激活上述受体来抑制神经肽的释放，通过收缩颅内血管并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。

本品的亲脂性强，能透过血-脑屏障。

动物试验显示，本品对颈动脉、冠状动脉和股动脉血管床的选择性高，可抑制动物硬脑膜中的神经性炎症。

【药动学】本品口服后经胃肠道迅速吸收，达峰时间约为1.5h，生物利用度约为50%，与高脂食物合用时药时曲线下面积(AUC)和峰浓度(C)增加20%～30%。

静注后分布体积约为138L，与血浆蛋白结合率约为85%。

主要由细胞色素P450酶系CYP3A4酶代谢，目前唯一可知的活性代谢物为N-脱甲基依来曲普坦，消除t约为4h，口服后非肾清除约占总清除的90%。

【适应症】适用于成人有或无先兆的偏头痛急性发作的治疗。

【禁忌症】1.对本品及制剂成分过敏者禁用。

2.严重肝、肾受损者禁用。

3.高血压未控制者禁用。

4.冠心病、周围血管病、有脑血管意外(C V A)或短暂性局部缺血发作(T I A)史的患者禁用。

5.偏瘫性或基底性头痛患者禁用。

【注意事项】1.本品只用于明确诊断为偏头痛患者，不作为偏头痛的预防药物使用。

2.除非能进行全程心脏监测，一般不用于易发生心脏疾病因素者(如高血压、高胆固醇血症、吸烟、肥胖、糖尿病、冠心病家族史等)。

2024原发性醛固酮增多症的药物治疗进展原发性醛固酮增多症（PA ）当前治疗的现状和结局并非理想，在确认PA 诊断和亚型分类后，如果患者被视为非手术候选者或选择不接受手术治疗, 则首选药物治疗。

类固醇MRA螺内酯和依普利朗仍然是PA的主要药理学治疗方法，但糖皮质激素可治性家族性I型醛固酶增多症除外,该类疾病首选糖皮质激素。

螺内酯通常是PA的第一线MRA o然而，由于脱靶效应,男性的男性乳房发育症、勃起功能障碍和性欲降低以及女性的乳房疼痛可能会使治疗复杂化。

依普利酶是一种经批准用于治疗心力衰竭和高血压的更具选择性的MRA o它提供了螺内酯的替代品，具有更少的脱靶副作用，但需要每日两次给药，并且会被CYP3A4代谢。

其具有约50%的螺内酯的效力。

二线治疗包括保钾利尿剂（如阿米洛利和氨苯蝶咤），但这些药物的抗高血压作用被醛固酮的代偿性增加但非拮抗性所抵消，醛固酮的增加可能损害内皮功能，但临床研究尚未对此进行证实。

因此,人们一直在努力开发比传统MRA更有效和更具选择性的药物治疗，以治疗PA和原发性高血压。

主要包括非苗体类MRA和醛固酮合成酶抑制剂。

有许多第三代化合物处于临床试验的不同阶段，其中一些获得了市场认可。

本文汇总原醛症的药物治疗进展。

非苗体盐皮质激素受体拮抗剂Esaxerenone(CS-3150 )是一种非苗体MRA ,在低浓度下可抑制与MR 结合的醛固酮，而无糖皮质激素、雄激素或孕酮活性。

它于2019年在日本首次获得原发性高血压管理的批准。

与第一代MRA相比，它的生物利用度更高，半衰期(t1∕2)更长。

2.5mg∕天剂量证明了依普利酮50mg∕ 天的抗高血压作用的非劣效性，而更高的5mg∕天剂量证明优效。

在2型糖尿病单独治疗和与其他抗高血压药联合治疗的患者中，微量白蛋白尿也得到改善。

第一类基于二氢毗咤的化合物非奈利酿(finerenone )是一种较大分子的被动拮抗剂，对MR具有高选择性。

该药剂于2021年7月获得FDA批准，用于治疗与2型糖尿病糖尿病相关的慢性肾病。

糖皮质激素类药物的作用是什么？美国FDA批准了9项新药、生物制剂和第一个基因治疗药物的申请，糖皮质激素类药物的作用是什么？接下来，就带你了解一下吧！获批产品降眼压药物Vyzulta（latanoprostene bunod 0.024%）适用于开角型青光眼和高眼压症患者的降眼压治疗，它是一种前列腺素类似物，每日一次，这是第一种以一氧化氮作为代谢物的前列腺素类似物。

一氧化氮可以增加小梁网和Schlemm管的流出量，从而促进房水排出。

三期研究对比了Vyzulta和噻吗洛尔有效性,Vyzulta 展现出了非劣效与优效的结果；二期研究结果显示，相较于拉坦前列腺素，Vyzulta具有更显著的降压效果。

Rhopressa（Netarsudil 0.02%,Aerie公司）是一种Rho激酶抑制剂，用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼压。

这是第一个被批准的Rho激酶抑制剂。

Rhopressa每日使用一次，它通过增加小梁网房水流出量来降低眼压。

Aerie Pharmaceuticals提交了一份NDA申请，将0.02%的Netarsudil和0.005%的Latanoprost（Roclatan）滴眼液固定剂量联合使用。

在MERCURY 1临床试验的第12个月，接受两种滴眼液联合使用的患者中，82%患者IOP≤18 mm Hg, 66%接受Roclatan治疗的患者IOP≤18 mm Hg，57%接受Rhopressa治疗的患者IOP≤18 mm Hg。

Xelpros（拉坦诺前列素眼用乳液，0.005%）是首个也是唯一一个无苯扎氯铵的拉坦前列素制剂。

用于开角型青光眼或高眼压症患者降眼压治疗。

糖皮质激素类药物Inveltys（LOTEPREDNOL etabonate 1% , Kala 公司）用于治疗眼科术后炎症和疼痛。

该产品利用其专有的基于纳米颗粒的黏液渗透颗粒（MPP）技术，增强药物通过黏液屏障的能力，可以每日2次给药。

两款男性口服避孕药已经通过了Ⅰ期临床试验
佚名
【期刊名称】《上海医药》
【年(卷),期】2022(43)13
【摘要】根据2022年美国内分泌学会年会上公布的一项新研究显示,两款男性口服避孕药十一酸二甲雄酮(dimethandrolone undecanoate,DMAU)和11β-甲基-19-去甲睾酮十二烷基碳酸酯(11β-methyl-19-nortestosterone 17β-dodecylcarbonate,11β-MNTDC)已经通过了Ⅰ期临床试验,显示有一定程度的睾酮抑制作用,足以达到避孕效果,同时不会产生症状性性腺功能减退症等副作用。

【总页数】1页(P58-58)
【正文语种】中文
【中图分类】R16
【相关文献】
1.Romosozumab用于骨质疏松男性的Ⅲ期临床试验取得积极结果
2.信达生物两款单抗进入Ⅲ期临床试验
3.哺乳期妇女应用单纯孕激素口服避孕药的多中心临床试验
4.SARS灭活疫苗已经完成Ⅰ期临床试验
5.中国人用禽流感疫苗Ⅱ期临床试验已经完成
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

医药行业G1P-IRA市场分析1国外率先重视G1P-1RA,我国市场潜力巨大G1P∙1RA降糖显著，对肥胖及心血管合并患者友好胰高血糖素样肽（G1P-I）是人在进食过程中由肠黏膜内分泌细胞1细胞分泌的肠源性激素。

1964年，研究者发现'肠促胰素效应”，即口服葡萄糖刺激胰岛素分泌量明显大于静脉输注葡萄糖所引起的胰岛素释放量，肠促胰素效应对餐后血糖调节的贡献率达到60-70%。

在T2DM患者中，由于肠促胰素分泌减少及受体信号缺陷，肠促胰素对总体胰岛素分泌的反应贡献度不足20%,导致餐后血糖升高。

人体多个组织中有G1P∙1受体的表达，包括胰腺（。

细胞、B细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等组织，因此G1P-1受体激动剂通过与G1P-1受体结合，具有多重降糖机制，包括延缓胃排空、抑制肝糖输出、增加心脏输出、心血管保护等作用。

全球G1P∙1RA市场已突破200亿美元，我国仍处于市场培育期2005年全球首款G1P-1RA艾塞那肽在美国上市。

其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然G1P-1样多肽Exendin-4,与人G1P-1同源性为53%；2009年第一款人源性G1P-1类似物利拉鲁肽上市,与人G1P-1具有97%的结构同源性，但通过结构修饰显著延长了半衰期，为首款每日给药一次的长效G1P-IRAo此后多款G1P-1RA被研发并投入临床，直至每周给药一次的超长效G1P∙1RA面世。

国内目前获批上市的此类药物：1）短效G1P-1RA：如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽;2）长效G1P-IRA:如利拉鲁肽;3）超长效（周制剂）G1P-1RA:如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。

从分子结构角度分类，G1P-IRA可分为EXendin-4(动物源性G1P-I)及其衍生物和人源性G1P-1及其衍生物两类。

不同G1P-1RA在药物结构、药代动力学特征上存在较大差别，也带来不同临床获益。

2降糖：G1PTRA降糖显著，巨头强势进入加速国产替代全球糖尿病发病率持续提升，降糖治疗具备长期、刚需属性糖尿病发病率逐年提升，降糖治疗具备长期、刚需属性。

血管紧张素Ⅱ受体抑制剂对人卵巢癌细胞抑制作用的研究寻克娟;钱志红【期刊名称】《山西医药杂志》【年(卷),期】2008(037)019【摘要】目的探讨血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(氯沙坦)对人卵巢癌HO89101细胞的体外生长的影响.方法采用体外实验的方法将不同浓度的Losartan作用于H(38910细胞后,运用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法观察氯沙坦对HO8910细胞增殖的抑制作用,并采用流式细胞仪分析氯沙坦对HO8910细胞增殖周期的影响.结果①不同浓度的氯沙坦对HO8910细胞有抑制其生长的作用(P<0.05),并呈现剂量依赖性关系;②细胞周期分析显示氯沙坦使HO8910 G0/G1期细胞明显增加,而S和G2/M期的细胞减少,说明细胞被阻滞在G0/G1期,细胞增殖被抑制.结论氯沙坦可以抑制HO8910细胞的体外增殖,细胞被阻滞在G0/G1期,诱导细胞进行程序性死亡.【总页数】3页(P881-883)【作者】寻克娟;钱志红【作者单位】济宁医学院附属金乡医院,272200;苏州大学第二附属医院【正文语种】中文【相关文献】1.心力衰竭病人β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂的应用与血管紧张素Ⅱ水平 [J],2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗药及血管紧张素转换酶抑制剂对血液透析患者重组人红细胞生成素疗效的影响 [J], 汤迎春3.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂对慢性心力衰竭肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的临床干预研究进展 [J], 何军;刘晓方4.银杏酮酯对心肌细胞Toll样受体4/核转录因子κB及血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ1型受体的抑制作用 [J], 姜华;曲鹏;崔晓琼;王虹艳;王纪文;李桂华5.一种新的血管紧张素I转换酶抑制剂八肽与P物质3-4对人转换酶抑制作用的研究 [J], 郭春远;刘传弟;盛树力;刘爱民;陈雁江;胡晓愚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。