全静脉营养液质量控制研究进展

全静脉营养液质量控制研究进展[关键词]：全静脉营养液,质量控制,肠外营养剂全静脉营养液(total nutrient admixture, TNA)是将脂肪、糖、氨基酸、电解质、维生素、微量元素等加在一起的静脉营养液。

长期应用TNA可导致多种并发症，如配方设计不合理可引起代谢紊乱、肝功能损害；大量快速的输入葡萄糖(GS)可导致高血糖、高渗状态；由于置管无菌操作不严格、导管护理不当、导管放置时间过长，体表细菌可沿导管进入血管，导致导管相关性感染；长期应用TNA而不注意补充谷氨酞胺会使肠屏障功能受影响，发生细菌和内毒素易位，引起肠源性感染。

另外，由于TNA中的质量受多种因素影响，其变化（包括物理变化、化学变化和微生物污染）可引起多种并发症，如急性肺栓塞、感染等，严重的可致病人死亡。

本文对近年来有关TNA质量的影响因素、临床意义及质控方法的研究进行综述，以期引起医药工作者对TNA质量的更大关注。

1 与TNA质量有关的常见并发症及原因分析1.1 急性肺栓塞TNA中的脂肪颗粒和沉淀物的大小、数量是决定是否会发生血管栓塞的主要因素。

乳剂的破坏及微沉淀物的形成有以下原因。

1.1.1 乳剂的破坏脂肪乳剂是由微小的油滴分散在水相中形成的两相体系，油滴的周围紧密而整齐地排列着卵磷脂分子，卵磷脂的电离和吸附作用使油滴表面带负电荷，并吸附水相中的阳离子，在油水相交界处形成双电层。

正常情况下乳剂颗粒表面的电荷与卵磷脂的机械屏障作用使颗粒无法接近并融合成大的油滴，在受到破坏的情况下，肉眼可见乳凝状态和融合反应。

乳凝状态是TNA液中脂肪乳剂出现了分层，可见液体上方浮有一层半透明、浅黄色、条状凝结物，这是一种较轻的破坏状态。

融合反应是TNA液中出现了游离的棕黄色脂性油滴，其颗粒直径可在5～50μm，这种现象具有致命性，＞5 μm的脂肪颗粒超过总脂肪量的0.4％就不可输注。

影响脂肪颗粒稳定性的因素有以下8个。

(1) pH 乳剂的pH会影响卵磷脂亲水基团的电离程度，进而决定表面电位（ζ电位）和乳粒的稳定性。

pH 降至5.0以下，脂肪乳剂即丧失稳定性。

用于配制 TNA的GS注射液的pH在3.2～5.5，不同厂家、不同批号的GS注射液以及TNA中GS注射液的用量都可影响乳剂的最终pH值。

(2)渗透压渗透压是影响脂肪颗粒稳定性的重要因素，脂肪乳剂直接与 50％GS混合,24h 后即见多数脂肪颗粒发生凝集，微脂粒表面破损。

这是因为高糖溶液具有高渗透压，直接与脂肪乳剂混合可破坏乳剂。

(3)脂肪乳剂有数据显示，既含有中链脂肪酸又含有长链脂肪酸的TNA比仅含长链脂肪酸的TNA稳定。

但是必须应用结构化的中长链脂肪乳制剂，中链脂肪乳和长链脂肪乳即刻物理混合制成的TNA反而会使稳定性降低。

(4)氨基酸氨基酸在一定程度上对 TNA中的乳剂稳定性有保护作用。

其作用是：①吸附在卵磷脂分子周围，提高机械屏障作用；②作为缓冲剂，能抵销低pH值的GS对乳剂的破坏；③同阳离子竞争卵磷脂分子的亲水基团的结合点，降低阳离子对乳剂的破坏。

但氨基酸对TNA的影响是非常复杂的，无法从某一种氨基酸溶液的实验结果推导出另一种氨基酸的效应。

(5)电解质除了高渗性可引起乳剂破坏外，高浓度电解质尤其是大量阳离子的加入会降低脂肪颗粒的表面电荷，使脂肪颗粒融合。

如脂肪乳剂直接与5％氯化钙混合可致乳剂颗粒的破坏。

对TNA的破坏能力，三价离子（如 Fe3+）＞二价离子（如Ca2+)＞一价离子（如 Na+)，其效应随离子价的增加而急剧增强。

(6) 其他物质维生素和微量元素由于含量低，对乳剂的稳定性影响小。

但某些药物对乳剂稳定性的影响较大，如肝素、阿米卡星等。

鉴于其他药物对 TNA体系稳定性影响的资料非常缺乏，因此一般情况下在TNA中不主张加入非营养治疗的药物。

如必须经营养液输注线路输入其他药物时，应先停输营养液。

在输人其他药物前后，均用0.9％NaCl灭菌溶液冲洗输液管道。

(7)配制顺序严格遵守 TNA的混合顺序非常重要，总的原则是：将水溶性的成分（电解质、微量元素等）分别溶解在氨基酸、 GS 液中，以避免过高的离子浓度；再混合氨基酸和 GS液，最后与脂肪乳剂混合，其中氨基酸是很好的缓冲剂，能抵消低pH值的GS对乳剂的破坏作用。

(8)储存温度与时间徐孝麟报道Kleinberger等在电镜下观察4种TNA液，常温(22℃）储存48 h后即发生脂肪乳剂破坏，而在4℃储存者，在1～2个月后才发生破乳现象。

因此，配好的TNA液应储存在 2～8℃冷藏箱内，不得冷冻，同时应尽快使用。

1.1.2 水相中的沉淀反应在不同pH值和温度等条件下，钙、镁离子能与无机磷酸盐(HPO42-、 P043-）生成沉淀，当pH值>6.6时则产生大量的 CaHPO4沉淀，5～20μm的沉淀物就有致肺栓塞的危险。

采用有机磷制剂（如甘油磷酸）有利于防止沉淀的产生。

应用无机磷制剂，必须遵循正确的加入顺序：钙和磷不可加在同一瓶稀释液中，在配制 TNA液早期加入磷制剂，在配制将要结束达到最大容量，此时磷已被充分稀释，再加入钙制剂。

添加维生素C的TNA放置过久会产生草酸钙沉淀，最好的方法是现配现用，不超过24h。

1.2 营养成分的破坏1.2.1 维生素的损失影响维生素损失主要有以下几方面因素。

(1)化学反应：易被氧化的维生素，如维生素A、维生素C、维生素E受用于配制的大输液中溶解的氧气、配制过程中带入氧气以及储存过程中穿透输液袋的氧气的影响，不可避免地有部分降解。

有报道指出，维生素A在输注过程中会发生迅速降解，即使避光输注TNA中维生素A的损失也可达80％以上。

维生素B2遇亚硫酸氢盐会分解，随pH值增高分解加快，并且维生素B2对光化降解敏感。

(2)配制顺序的影响：某些品种的氨基酸在一定pH值时与维生素易发生化学变化，因此维生素应先以乳剂的形式与脂肪乳剂混合，最后才与上述水溶液混合。

(3)吸附作用：TNA的储存袋和输注器(PVC材质）对维生素A有吸附作用。

维生素 E和叶酸相对较为稳定，但均可被吸附到PVC容器上。

舒志军等报道给病人应用每周由药房配制一次即7袋的TNA液，尽管加入足够的维生素，但由于放置时间过长，病人使用6个月后出现夜盲症。

实际应用中，由于考虑到维生素的化学反应，在设计脂溶性和水溶性维生素添加剂的处方时已作相应补偿，因此临床使用中一般不会产生维生素缺乏。

1.2.2 氨基酸的稳定性TNA高温或长期储存时,GS分子中的羧基和氨基酸分子中的氨基发生 Mailland反应，导致氨基酸的利用率下降，并呈现棕黄色。

有研究表明在一般人工光和日光照射下氨基酸是稳定的，但在强烈人工灯照下，TNA中蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸分别减少24％、35％、16％。

甘氨酸、亮氨酸、脯氨酸和丝氨酸也有不同程度减少。

但TNA在4℃或室温避阳光保存24h后其中的氨基酸浓度无明显变化。

1.2.3 脂肪乳剂的脂质过氧化问题脂肪乳剂中所含的多不饱和脂肪酸，在空气中易发生脂质过氧化反应，产生过氧化物，并进一步裂解成对人体有害的脂质氧化物，危害细胞膜脂质层、蛋白质和 DNA，削弱机体的免疫功能、诱导细胞凋亡、组织损伤、器官功能障碍和致癌。

TNA的保存条件，如容器、光照、温度、保存时间影响脂质过氧化。

用玻璃瓶或不透气的醋酸乙酞胺（EVA)袋贮存可减少脂质过氧化；日光中的紫外线照射、室温放置TNA液或储存时间过久均不利于TNA的化学稳定性。

TNA 中加入的微量元素，如硒、铜、铁、锌、锰也可加速脂质过氧化。

因此，采用中长链脂肪乳（含不饱和键少）代替长链脂肪乳、在TNA中加入适量维生素E、用EVA袋贮存TNA、避光冷藏保存、配置好的TNA 放置不超过48h等措施可有效控制脂质的过氧化。

1.3 放置TNA的容器产生的毒性放置TNA的容器有PVC或EVA袋。

PVC对脂肪颗粒有破坏作用，其增塑剂邻苯二酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）具有致畸、致癌与肝细胞毒性。

TNA储存48h可测得DEHP，且随储存时间增加而增加；储存温度低（4℃）测得的DEHP含量较25℃时为低。

另外PVC 中的Cl-.可析出进入TNA产生毒性作用，实验显示 PVC袋在24h以内是完全无毒的，可作短期储存＜24h以内）。

EVA袋可作长期储存。

1.4 静脉炎引起静脉炎的因素有：输入低pH 值、高渗透压的液体，使用有刺激性的导管，损伤性的穿刺。

GS注射液会降低TNA的pH值，高浓度 GS、氨基酸、电解质都会使TNA的渗透压升高。

因此，结合稳定性考虑TNA最终pH值应控制在5～ 6,成人TNA中心静脉输注适宜的渗透压为＜3096 kPa(1200 mOsmol/L)。

外周静脉输注适宜的最高渗透压＜2 322 kPa(9 00 mOsmol/L)。

1.5 感染输入细菌污染的TNA会导致全身性感染。

TNA是一种高浓度的营养液，因污染可导致细菌生长，应用TNA的病人多为营养不良者，免疫力下降，易发生感染。

所以T NA必须由经过培训的技术人员在局部100级净化条件下，采用严格的无菌操作技术配制，以减少TNA的染菌。

2 TNA的质量控制方法2.1 性状检查TNA含有50种以上的成分，逐一成分进行测定没有可行性。

一般在配制完成及输注前只需检查外观性状，以判断TNA是否可输注。

TNA为白色乳剂，室温静止贮存24h后其液面出现白色薄层，轻摇后立即消散，无絮凝或油水分离。

肉眼观察无沉淀或脂肪滴，一旦肉眼看到沉淀物或脂肪滴，就不可再使用。

2.2 定期质量监测下列指标可用于质量监测、发生质量问题时的自查，以及在进行处方设计时提供质量相关性参数。

2.2.1 pH值Washington等用Corning pH计和电极测定TNA的pH值，能精确到0.1p H单位。

测量计在乳剂中需放置约1min以上以求稳定。

电极需在氯仿／甲醇(2:1）液中浸5min,然后浸入重蒸水中清洗，防止油膜的产生。

2.2.2 晶体渗透压采用冰点下降法，以冰点渗透压计测定渗透压。

2.2.3 微粒检查邓少玲等对TNA进行了微粒检查，取配好的TNA 80ml，加入NaCl使之浓度为0.9％，按《中华人民共和国药典》附录IX C中注射液不溶性微粒检查法测定。

2.2.4 脂肪乳剂质量考察乳剂的破坏过程经历若干阶段，可联合多种方法考察乳剂的质量。

其中乳剂粒径分布状况和平均粒径的测定是考察乳剂质量状态的直接定量且客观的方法。

具体测定方法有： (1)显微镜法：①用光镜法测定脂肪乳粒最大直径。

方法是：将1μl样本置于盖玻片，静置10min进行光镜观察，每个标本随机选择3个视野测量最大直径。

②电镜法测定乳粒的平均直径：将标本置于直径3 mm的铜网上，经2％磷钨酸染色后用透射电镜检测平均直径。

③相差显微镜法检查乳粒状况。

(2)激光衍射法：用激光衍射粒子测定仪测定乳粒的分布状况、平均粒径，采用纯水作分散介质，不会对样品产生干扰，能一次测定粒径分布范围在0.05～1000 μm的样品。