左室心肌致密化不全心肌病
梁峰胡大一沈珠军方全
一、引言
左心室心肌致密化不全（LVNC）也称为“海绵状心肌”，是一种罕见的左室壁异常疾病，怀孕早期正常的心肌致密化过程在子宫内停滞，导致两层心肌的形成：致密化层和非致密化层[1]。1932年首例例新生儿尸检后报道[2]，该新生儿同时伴有主动脉瓣闭锁和冠状动脉–心室瘘。首例单纯致密化不全心肌病（LVNC不合并其他心脏异常）为超声检查诊断后报道。1990定义“孤立性左室心肌致密化不全”为LVNC不合并其他异常[3]。致密化不全最初报道儿童患者，目前成人患者越来越多。以下讨论其发病机理、组织病理、流行病学特点、临床特性、诊断、治疗以及预后。
二、发病机理
正常的胚胎，心脏是由肌肉纤维和小梁组成的海绵网，肌小梁被连接心肌和左室腔的隐陷分隔。通过小梁间的空隙对心肌供血。正常人类胚胎发育的5-8周，经典发育过程是小梁间空隙转变为毛细血管的心室肌致密化过程，然后小梁网间的剩余空间消失。该发育过程的顺序自心外膜到心内膜，从心脏基底至心尖部。LVNC则出现持续的肌小梁和致密化不全导致的深陷隐窝，与心室腔相通。这些深部小梁持续存在的确切原因不清，但相信心肌缺血或压力负荷过度可能导致了胚胎血窦的回归复原[4]。
LVNC可能是散发性或家族性遗传疾病。美国心脏病协会（AHA）将LVNC归类为原发性遗传性心肌病[5]。LVNC患者检出的基因缺陷有限以及少见，提示遗传异质性。发现许多这些基因突变，包括tafazzin(TAZ-G4.5)、alpha-dystrobrevin（DTNA）、LIM结构域结合蛋白3（ZASP/LDP3）、和核纤层蛋白A/C（lamin A/C，LMNA)[6]。
导致某些家族遗传性LVNC的基因已经报道，但散发性的基因还未得到确定。Chin和其同事的研究，家族遗传涉及约50%的患者，其中大多数是儿童[3]。后来Oechslin和其同事报道34例患者6例出现LVNC家族遗传发病，但是这些结果可能低估了遗传发病，由于未完全筛查患者的无症状亲属。在家族遗传性LVNC中，疾病的遗传可能通过X连锁、常染色体显性方式（成人）、或线粒体遗传模式（儿童），常染色体显性遗传较X连锁或常染色体隐形遗传更常见[7]。
三、组织学特点
LVNC组织学无特异性发现，孤立性和非孤立性之间无差异。该种疾病的心内膜心肌活检发现心肌间质纤维化和心内膜纤维弹性组织增生。尸检时，发现多种严重形式的致密化不全，包括广泛网状小梁、粗糙的小梁（类似多乳头肌）、以及海绵状交错的小肌肉束。缺乏发育良好的乳头肌也许是最好的诊断依据[8]。
四、流行病学
LVNC的发病率在过去被低估，由于缺乏这种以前罕见疾病的相关知识，以及与其他心肌和心内膜疾病的相似性。近25年来LVNC的诊断获得日益普及[9]，可能由于诊断技术的不断应用和完善所致。一项原发性心肌病儿童的研究显示，9.2%的患儿患有LVNC。成人群体LVNC的发病率，在所有超声心动图检查研究的成人患者中为0.01-0.27%[1,10]。依据法国的注册研究显示，2004到2006年间在超声室用超声心动图检查确诊的105例患者，首次检查诊断LVNC的患者，12例表现为心律失常，45例具有心力衰竭症状，8例患者为家属筛选发现。其随访研究中，患者合并多种并发症，包括33例发生心衰，7例发生室性心律失常，9例发生栓塞事件，9例进行了心脏移植，12例患者死亡[11]。
基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68）；首都医学发展科研基金（2009-3261）
作者单位：102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）；100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大一）；100730 中国协和医科大学北京协和医院心内科（沈珠军，方全）
通信作者：方全，E-mail: fangquan@
LVNC是白人罕见的疾病。非洲/加勒比黑人运动员心力衰竭患者的一项研究显示，黑人心肌小梁高发，几乎15%患者符合LVNC超声心动图诊断标准[12,13]。现在不清非洲、加勒比黑人后裔观察到的心脏形态学改变是代表LVNC病变还是仅仅继发于心脏前负荷增加的表现[12,13]。该疾病在普通人群的发病率为每年0.05% -0.25%[14]，实际上LVNC的真正发病率不清。散发性LVNC男女双方发病率相同。
五、临床特点
LVNC临床表现差异较大，从无症状到充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞事件以及心源性猝死。由于与其他常见疾病的相似性，所以症状发作到准确诊断延误的平均时间约3.5年[15]。充血性心力衰竭是LVNC患者最常见的症状。导致收缩和舒张功能不全。舒张功能不全可能是由于多数突出的小梁引起松弛异常和充盈限制导致，而收缩功能不全可能起因于心内膜下心肌缺血和微循环障碍，如正电子发射断层扫描发现的结果。非致密化和致密化心肌间的机械失同步可能导致整体左室功能障碍。一项研究中，心衰症状如呼吸急促似乎是最常见的症状表现。一项34例病例系列报道中，27例主诉气短，9例胸痛，9例发生慢性房颤，12例出现心功能III/IV级心衰[16]。
心律失常是LVNC患者常见的临床表现，通常心电图异常。不同年龄心律失常发作的频率和类型可能差异较大。典型预激综合征（WPW）和室性心动过速在儿童更常见，而心房颤动和室性心律失常分别发生在25%和47%的LVNC成人患者。心电图发现的其他心律失常为阵发性室上性心动过速、左或右束支阻滞、分支阻滞、双室肥大、T波倒置、房室传导阻滞和完全性心脏传导阻滞。
与LVNC相关的血栓栓塞事件可能继发于广泛的小梁心室、房颤、以及心室功能减低。这些事件可能随后导致卒中、短暂性脑缺血发作、肺栓塞、全身性栓塞、以及如果无法识别可能是肠系膜梗塞。LVNC患者预防血栓栓塞并发症仍然是一个争议的课题[1]。
心源性猝死也是LVNC患者发生的恶性事件。在一项大样本病例系列研究，心源性猝死约占LVNC死亡的40%[17]。
确诊为LVNC的儿童可能心室功能短暂恢复，以及随后到成人减退。其可解释LVNC儿童表现的晚期症状（波浪状表型）。幼儿和较小儿童的症状表现为紫绀、晕厥、畸形特征、癫痫发作[18]、以及生长发育停滞。LVNC和面部畸形（前额突出、双耳低置、斜视、高拱形腭、以及小颌畸形）[3]。
六、儿童致密化不全
小儿型LVNC通常合并其他先天性畸形，但曾报道新生儿一例孤立性LVNC心肌病。
小儿年龄组的患病率约为0.14%，如成年人，致密化不全主要累及左室，但右室和室间隔也可能受累[19]。其可能以不同形式表现，从扩张到肥厚。某些小儿表现为胸痛、心脏杂音、心音异常、异常心电图和/或异常超声心动图[20]。Brescia和其同事进行了242例超声心动图诊断LVNC儿童患者的研究，显示19%心脏体格检查异常，16%心电图异常，14%超声心动图筛选异常，10%出现心律失常，9%胸痛，5%发生晕厥，25%出现心力衰竭。LVNC各种表现的发生率可能受研究人群的影响。儿童患者LVNC导致的栓塞事件范围为0%到38%，以及栓塞的风险由于严重的收缩功能障碍而增高[21]。McMahon和其同事报道，与正常对照相比LVNC患儿组织多普勒血流速度减慢。由于其他相关的先天性心脏病，故儿童孤立性LVNC 的诊断可能困难。致密化不全如果遗漏并未指导和/或未经治疗可能导致心源性猝死，尤其儿童[22]。
七、诊断
诊断LVNC最常用超声心动图，其他影像技术包括心脏磁共振成像（CMRI）、CT扫描、左室造影（LVG）。LVNC出现左室收缩功能降低、舒张功能障碍、室壁运动减退、左室血栓、乳头肌结构异常。
