microRNA与子宫内膜容受性的相关研究进展发表时间：2018-09-03T13:56:13.107Z 来源：《医药前沿》2018年8月第24期作者：蒋圆松12 武泽2(通讯作者) 杨仁祥3 郑海山3[导读] 在辅助生殖技术成功与否中miRNAs也起着决定性作用。
本文主要综述miRNA与子宫内膜容受性的相关研究进展。
（1 大理大学云南大理 671000）（2 云南省第一人民医院云南昆明 650000）（3昆明理工大学云南昆明 650000）【摘要】 microRNA(简称miRNA)是生物基因中广泛存在且对mRNA的表达产物有调控作用的一类非编码蛋白质的RNA。
目前研究表明，miRNAs（尤以miR135）与子宫内膜容受性有着密切关系，在胚胎移植过程中起着至关重要的作用，因此，在辅助生殖技术成功与否中miRNAs也起着决定性作用。
本文主要综述miRNA与子宫内膜容受性的相关研究进展。
【关键词】 microRNA(miR135)；子宫内膜容受性；胚胎植入【中图分类号】R71 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0005-02 胚胎的成功植入涉及多方面的因素，不仅受到卵巢性激素的影响，同时需要子宫内膜和胚胎分泌的多种细胞因子、粘附分子等对其进行相关调节,其中胚泡的侵入能力和子宫内膜的容受性[1]占多数，在两者中，子宫内膜容受性又占绝大比例。
只有当子宫内膜具有良好容受性时，才能接受、容纳胚泡，进而完成定位、黏附、植入等相应的一系列过程，最终完成胚胎的着床。
近年来，随着对影响胚胎着床因素研究的深入，发现microRNAs家族，特别是miR135这一类RNA分子，在胚胎着床过程中有差异性表达，对子宫内膜容受性有不可忽视的意义。
本文对miRNA与子宫内膜容受性的相关研究进行综述，并对两者关系进行分析。
1.关于microRNA的研究微小RNA（microRNA）是近年来在真核生物中发现的一类高度保守的内源性RNA，在个体发育、细胞增殖和凋亡以及肿瘤发生过程中发挥着重要的调控作用[2]，它主要通过与靶基因mRNA特异性碱基配对而引起靶mRNA的降解或抑制其翻译。
与此同时它还可调节基因的转录后表达，参与发育、造血、器官形成、细胞增殖和凋亡，甚至肿瘤的发生过程。
众多研究发现miRNA与肿瘤和癌症的发生、发展密切相关，在一些肿瘤组织中miRNA会发生异常表达，如乳腺癌、结直肠癌、肝癌以及恶性胶质瘤等一系列肿瘤。
而在不同肿瘤中特异性表达不同miRNA，研究表明肝癌中miR-155与miR-423高表达[3]；乳腺癌患者血液中检测到miR-195高表达[4]。
因此，或可通过检测特异性表达的miRNA实现肿瘤的早期诊断。
miRNA在控制性超促排卵（COH）周期子宫内膜中也会出现差异性表达[5]。
控制性超促排卵（COH）是辅助生殖技术（ART）的一项重要技术操作，会对子宫内膜的容受性和同步性产生影响，进而对后续的辅助生殖技术产生影响，其成熟应用极大地改善了辅助生殖的妊娠结局。
2.子宫内膜容受性子宫内膜容受性是指母体子宫内膜对胚泡的接受能力。
辅助生殖技术（ART）普遍认为，子宫内膜容受性受损是限制胚胎成功种植的重要因素之一。
只有当子宫内膜具有良好的容受性时，才能够接受、容纳胚泡，使其完成定位、黏附、植入等过程。
子宫内膜容受性随月经周期发生变化，在一个特殊时期表现出最大的容受性，这个时期被称为“种植窗”，一般出现在子宫内膜的分泌中期（月经中期第20～23日），即排卵后的第7～9日。
胚胎着床的两个重要因素是胚泡的侵袭能力和子宫内膜容受性，若子宫内膜低容受性就达不到胚胎着床所需要的条件，从而大大降低胚胎移植率，以至于不能完成着床过程。
同时引起子宫内膜形态学及相关因子的变化，其中某些因子已确认可参与调控子宫内膜容受性。
所以研究子宫内膜容受性标志物不仅能够监测子宫内膜容受性的变化，还可通过影响某些标志物的相关表达改善子宫内膜容受性，或许可成为提高胚胎移植成功的关键。
目前临床上评估子宫内膜容受性的指标主要有：阴道B超、血液中雌孕激素的水平测定，另外子宫内膜活检组织学分期也是临床上评估子宫内膜容受性的指标。
而目前临床上主要还是以阴道B超为主，近年来也有新的研究标志物，从而更能直接反映子宫内膜容受性，以期为临床科研带来方便。
3.miRNA与子宫内膜容受性近年来不少学者研究表明，miRNA作为转录后水平的调控因子，在子宫内膜容受性中调节其靶基因的降解和抑制蛋白质的翻译，在转录后水平发挥重要的调控作用，因此miRNA在胚胎着床过程中起着非常重要的作用。
Sha[6]等对辅助生殖刺激周期和自然周期子宫内膜miRNA进行了分析，提示miRNA有很大可能成为子宫内膜容受性的新标记物。
胡[5]等研究表明，不论是自然月经周期还是超排卵周期，miRNA在不同容受状态的子宫内膜均出现特异性的表达特征。
在超排卵周期，miRNA的异常表达往往导致着床失败。
另外，在超促排卵周期中编码差异表达的miRNA的基因上游普遍存在雌、孕激素影响元件，即提示超生理水平的雌孕激素同样对子宫内膜中的miRNA表达谱产生影响。
Lessey[7]也报道了雌、孕激素可通过miRNA途径对子宫内膜功能进行调控，而雌、孕激素以及子宫内膜上皮细胞增殖分化均对胚胎着床有重要的调控作用。
因此进一步研究相关miRNA，是了解子宫内膜容受性建立和维持最重要和最直接的途径及方法。
另一种会对子宫内膜容受性和同步性产生影响的因素则是HOX。
HOX是多基因家族的转录调节基因，主要通过与DNA结合作用于靶基因，其中HOXA10主要在子宫内膜腺细胞和基质细胞中表达且表达量随着床“窗口”开放而增加。
Petracco等[8]研究发现，子宫内膜中miR135a和miR135b的表达模式与HOXA10的表达相似。
miRNA-135a是miRNA-135家族的重要组成成员，定位于3号染色体p21.1，miR-135b基因位于第1号染色体长臂第3区2号带的第1号亚带(1q32.1)[9]。
转染miR135a和miR135b抑制蛋白后，子宫内膜基质细胞中HOXA10、mRNA和蛋白表达水平明显上升。
反之，过表达miR135a和miR135b后HOXA10mRNA及其蛋白表达水平呈显著下降趋势。
通过进一步深入研究发现，HOXA10的3′UTR上存在miR135a和miR135b的结合位点。
这些miRNA在子宫内膜中差异性表达，可能是对窗口期HOXA10高表达的一种精细调节机制，协助HOXA10发挥相应作用，从而完成着床过程。
尽管在子宫内膜中发现大量miRNA，但是有关胚胎着床过程中，在每个阶段差异表达的miRNA与靶基因调控关系的研究资料尚少。
且miRNA 与其所调控的靶基因间存在复杂的调控关系，一个miRNA分子可能调控多个基因的表达，同时一个基因也可能接受多个miRNA分子的调控[10]。
4.展望miRNA通过转录后水平调控并影响着子宫内膜基因产物的表达，在胚胎着床过程中发挥着重要作用。
随着对miRNA与子宫内膜容受性两者关系研究的深入，还有一些问题亟待解决，如在子宫内膜差异表达的miRNA是否均在影响子宫内膜容受性方面发挥作用，差异表达的miRNA通过调控哪些靶基因而进行调节子宫蜕膜化的。
是否还有其他相关基因和蛋白通过影响miRNA而调控子宫内膜容受性的形成。
有关miRNA在人类生殖过程有很大的研究空间和价值，进而为生殖方面疾病的诊断和治疗提供新的思路和理论依据。
【参考文献】[1] PariaBC,ReeseJ,DasSK,etal.Decephering the cross-talk of implantation:advances and challges[J].Science,2002,296:2185-2188.[2] YunqiaoL,VankeH,Jun,X,Tangmeng G.MicroRNA-206,down-regulated in hepatocellular carcinoma,apoptosis[J].Hepatogastroenterology,2014,61（133）:1302-1307.[3] Han Z B,Chen H Y,Fan J W,et al.Up-regulation of microRNA-155 promotes cancer cell invasion and predicts poor survival of hepatocellular carcinoma following livertransplantation[J].Journal of Cancer Research & Clinical Oncology, 2012, 138(1):153-61.[4] Cuk K,Zucknick M, Heil J,et al. Circulating microRNAs in plasma as early detection markers for breast cancer[J]. Breast Diseases A Year Book Quarterly,2013,132(7):1602-1612.[5]胡玉琴，沙爱国.微小RNA在子宫内膜容受性中的表达与调控[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2014，33(1):52-55.[6] Sha A G,Liu J L,Jiang X M,etal.Genome-wide identification of micro-ribonucleic acids associated with human endometrial receptivity in natural and stimulated cycles by deep sequencing[J].FertilSteril,2011,96(1):150-155.[7] Lessey B A,Fine tuning of endometrial function by estrogen and progesterone through microRNA[J].Biod Reprod,2010,82(4):653-655.[8] PetraccoR,GrechukhinaO,PopkhadzeS,et al.MicroRNA135 regulates HOXA10 expression in endometriosis[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(12):1925-1933.[9] Mu H, Zang M, Lei Z, et al. Serum high expression of miR-214 and miR-135b as novelpredictor for myeloma bone disease development and prognosis:[J]. Oncotarget, 2016, 7(15):19589-19600.[10] Shannon M Hawkins,Chad J Creighton,Derek Y Han,etal.Functional microRNA involved in endometriosi[J].Mol Endocrinol,2011,25(5):821-832.本课题为国家自然科学基金（81660266）、云南省医学学科带头人培养计划（D-201634）、云南省中青年学术和技术带头人后备人才（2017HB041) 资助项目。
