口服肾素抑制剂阿利克仑在高血压及相关疾病治疗中的研究进展

口服肾素抑制剂aliskiren（阿利克仑）在高血压及相关疾病治疗中的研究进展叶章正摘要肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在高血压患者疾病的发生发展和靶器官损伤中起关键作用。

肾素是RASS 瀑布式激活的上游介质，是整个系统的开关，理论上是一个良好的高血压治疗的靶点。

阿利克仑是第一个通过美国FDA 批准的用于人体的可口服的治疗高血压的肾素抑制剂，目前已进入第三期临床试验阶段，前期的动物实验和人体实验显示了良好的降压效果，耐受性和安全性接近于安慰剂。

本文总结国外近年来针对阿利克仑的研究情况，对其在高血压、糖尿病及靶器官损伤治疗中的研究进展做了全面系统的回顾。

关键词肾素抑制剂aliskiren 肾素-血管紧张素-醛固酮系统高血压肾素的合成、分泌和作用肾素是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血循环。

肾入球小动脉周围的球旁细胞合成肾素的前激素原（preprohormone），并以无活性的前体形式(prorenin)存储在细胞内，球旁细胞内的蛋白前体转化酶（proprotein convertase PC1）水解prorenin后，使之活化为有活性的肾素（renin） 。

当肾血流灌注减少，交感神经受刺激，及血浆钠浓度减低时，prorenin和renin被分泌进入血液循环。

据报道：性别、年龄、血压、糖尿病、使用ACEIs、ARBs及利尿剂等可影响肾素水平。

在血浆中肾素前体和肾素的比例大概为9：1[2]。

肾素进入血液循环后激活RASS瀑布式的级联反应，参与正常人和高血压患者血压调节和维持细胞外容量。

抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压治疗中的价值RASS系统激活，尤其是血管紧张素Ⅱ和醛固酮的升高，通过升高血压或者直接作用于血管内皮、心肌和肾脏组织，损害靶器官,提高心血管风险。

血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素Ⅱ受体1（AT-1），使小动脉平滑肌收缩，刺激肾上腺球状带分泌醛固酮，通过交感神经末梢突出前膜的正反馈使去甲肾上腺素分泌增加，从而引起血压升高和心肾损害[3]。

另外研究发现在血管壁、心脏、大脑、肾上腺、肾脏等组织中，也有RASS各种成分[4]。

循环和组织RASS对心脏、血管（尤其肾动脉等）功能和结构的作用[5]，在高血压发生和维持、靶器官损害中可能有更大作用。

有鉴于此，从不同水平抑制RASS系统，从而达到降压的目的已经有数十年的的历史。

作用于不同水平从而抑制RASS系统的药物主要有：β受体阻滞剂，ACEIs,,ARBs,醛固酮拮抗剂。

RASS阻滞剂的应用，可有效降低血压，限制或逆转各种靶器官损害，改善高血压和或糖尿病、冠心病、左室肥大、心衰患者的预后。

Aliskiren是可口服的肾素抑制剂（DRI），通过直接抑制肾素活性，抑制RASS级联系统的上游——肾素-血管紧张素反应，阻断下游所有血管紧张素肽段的合成[6]。

AliskirenAliskiren选择性抑制肾素的活性从而抑制血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，进而抑制下游各种血管紧张素活性肽段形成[7]。

与其他抗高血压不同，尽管Aliskiren引起血浆肾素浓度的增加，但是其直接作用是抑制肾素活性[8]。

少数病人肾素活性升高，甚至血压升高，原因可能为升高的肾素浓度盖过了Aliskiren抑制肾素活性的作用[9]。

然而Stanton A V 等人对8个临床试验得到的数据分析后认为：aliskiren治疗后血压升高的发生率与其他抗高血压药相似，不与肾素活性升高相关，没有证据证明aliskiren可以特别地引起血压反常升高[10]。

要确认的一点是：尽管阿利克仑抑制肾素活性，但是其浓度升高了，有没有可能由于Ang II逃逸（Ang II escape），或者通过不依赖于RASS的旁路机制而影响治疗和预后。

Danser AJ认为：鉴于[aliskiren]/[renin]的化学计量， Ang II逃逸是极度不可能的，而肾素升高后可以抑制目前已知的各种肾素受体的表达，甚至可能抑制肾素介导的各项生物学作用，因此aliskiren所致的肾素升高似乎并不影响疗效[11]。

在自愿的健康对象中进行的研究显示：40-640mg剂量之间的阿利克仑可以产生剂量依赖性的抑制肾素活性和降低Ang I和Ang II水平的作用。

阿利克仑的生物利用度很低（2％），1到3小时达到血浆峰值浓度，大约47-51％的阿利克仑与血浆蛋白结合，少量阿利克仑（20％）被CYP3A4代谢。

常见的不良反应包括腹泻、头痛、腰痛和胃肠道症状。

阿利克仑耐受性好（用于治疗高血压的有效剂量为150-300mg），可以单独或者与其他降压药联用[12][13][14]。

Ferrario CM等人系统回顾了有关ACEIs, ARBs及DRIs 药效学作用方面的文献，发现：联用ACEI和ARB 治疗并没有对心肾病变产生预期效果，而这种预期是鉴于RASS在高血压心肾病变进程中的作用而提出的。

原因可能是由于联用ACEI和ARB 对RASS的阻滞，降低了负反馈抑制，从而恶化肾素的释放，使Ang II逃逸（Ang II escape）或者存在非RASS介导的机制。

作者观点认为即使是接受ACEIs 和ARBs 治疗的患者，血浆肾素活性(PRA) 仍然是发病率和死亡率的独立预测因素。

Aliskiren单用或者联用ACEIs 和ARBs可以有效的降低肾素活性，联用的降压效果也较各药单用好[15]。

但是血浆肾素活性(PRA)是否不依赖于血压而独立地影响心血管进程，仍然是有争议的，因为有研究证明，肾素前体（prorenin）不独立引起心肌纤维化和肾小球损伤[16]，而prorenin/renin的升高抑制prorenin/renin受体的表达，从而抑制prorenin/renin受体介导的生物学功能[17]，而ACEIs 和ARBs引起PRA升高是因为prorenin/renin升高的结果。

还有人认为ACEI和ARB对RASS的阻滞是不完全的，而aliskiren作用于整个RASS的上游，能更完全的阻滞RASS，在保护心肾进程方面可能发挥更大的作用。

对于aliskiren是否能比治疗剂量的ACEI和ARB更完全的阻滞RASS，Naomi D.L. Fisher的实验进行了确认：对20个低钠饮食的健康个体给予不同剂量的aliskiren，6个低钠饮食的健康个体给予ACEI（captopril 25 mg）作为对照，6个高钠饮食的健康个体同样给予一定剂量的aliskiren，通过测肾血浆流量（RPF）来判断各处理组的肾血管的扩张程度，结果发现：在低钠饮食激活RASS的条件下，aliskiren产生了显著的剂量相关的扩张肾血管的作用，在60 mg（两倍于治疗剂量）剂量时RPF反应达到最大值（197±27 mL ·min–1 · 1.73 m–2)，显著高于captopril (92±20 mL · min–1 ·1.73 m–2; P<0.01)，也显著高于预先以知的ACEI和ARBs，而且，48小时后各剂量组的aliskiren仍有残余显著地扩血管效应；在高钠饮食条件下RPF反应(47±17mL · min–1 · 1.73m–2)亦高于预期；aliskiren处理组的血浆肾素活性和血管紧张素水平降低，尿钠显著升高[18]。

至于aliskiren 比其他RASS阻滞剂更完全的阻滞RASS这一作用能否更好的保护靶器官，需要进一步的研究。

阿利克仑的降压作用阿利克仑单独或联合应用其他降压药（ACEI、ARB或利尿剂）治疗高血压的价值已经得到较广泛的研究。

大量对照研究证明，单用阿利克仑的降压效果与现有的降压药如HCTZ, ACE I，ARBs，钙通道拮抗剂等相当或者更好。

一项针对轻中度高血压患者的随机双盲对照试验提示，单用阿利克仑（剂量从37.5到300mg）的降压效果与单用losartan（100 mg）无显著差异，而且降压效果为剂量依赖性，在37.5-300mg的剂量范围患者均有极好的耐受[19]。

Andersen K 等人进行了一项长达6个月的阿利克仑与雷米普利的对照试验，结果显示：阿利克仑可持续降低血压和肾素活性。

停用阿利克仑后，抑制肾素活性的作用仍然持续4周，提示了其作用不依赖于药物排泄的半衰期[20]。

在肥胖伴高血压的患者中，阿利克仑同样显示了较氢氯噻嗪更强的降压效果[21]。

另外值得提及的是：阿利克仑的降压效果显著而稳定，在停药之后对血压没有反弹作用[22]。

许多高血压患者需要联合用药才能控制血压，阿利克仑与其他降压药联合应用可以获得进一步的降压效果。

针对健康自愿者进行的药物动力学的研究证明阿利克仑与氨氯地平、缬沙坦、氢氯噻嗪、雷米普利之间无临床相关的药物动力学相互作用，当阿利克仑于其他四种药联用时总的来说是难耐受良好的[23]。

Baldwin CM等在一项长达8周的双盲临床实验中发现，Aliskiren/HCTZ降低收缩压和舒张压的效果比安慰剂、单用Aliskiren或HCTZ显著。

对于单用Aliskiren 或HCTZ治疗4周效果不佳的患者，改用Aliskiren/HCTZ后可增加降压效果，Aliskiren/HCTZ的有效率和血压控制率进一步说明了与单药治疗相比，两药联用在治疗轻中度高血压患者中的优势。

一项非盲实验则显示Aliskiren加HCTZ的长期联合治疗（长达一年）有治疗效果。

在肥胖伴高血压的患者中进行的一项12周的实验表明Aliskiren/HCTZ联用的降压效果、有效率和控制率显著优于单用HCTZ者[24]。

上述实验提示：对用单用Aliskiren无效的的患者，改用Aliskiren/HCTZ联用治疗或许是一种可以尝试的策略。

研究还表明，Aliskiren与氯沙坦或者雷米普利联用与单药治疗相比效果更好，耐受性好，不良反应的发生率与单药治疗时相当[25][26]。

阿利克仑与糖尿病糖尿病和高血压常常合并存在，伴发高血压的糖尿病病人，血压往往难以控制，通常需要两种以上降压药物联合治疗。

目前已经对RASS在糖尿病人靶器官损害中的作用有了较深入的认识，作为RASS阻滞剂家族的新成员，阿利克仑治疗糖尿病伴发高血压或肾损害的有效性和安全性正日益受到重视。

在一项双盲、多中心的实验中837个糖尿病伴高血压的病人被随机分成三组，分别接受8周的aliskiren（150递增到300mg ）、ramipril（5递增到10mg）或aliskiren/ramipril联合治疗。

结果显示：aliskiren降低平均舒张压的效果（11.3+/-0.5 mmHg）不低于ramipril（10.7+/-0.5 mmHg），降低平均收缩压的效果（14.7+/-0.9 mmHg）优于ramipril（12.0+/-0.9 mmHg）；aliskiren/ramipril联用与ramipril 相比平均降压效果更好（多降4.6/2.1 mmHg ）各组患者的耐受性均良好[28]。