1基本要求[TOP]
1.1掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应及其防治。
1.2熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点。
1.3了解两类药物的发展概况。
2重点难点[TOP]
2.1重点
青霉素G的理化性质，抗菌谱，抗菌作用原理和作用特点，临床用途。细菌耐药性，过敏反应及其防治。
2.2难点
比较半合成青霉素类、头孢菌素各代的特点。
3讲授学时[TOP]
建议3学时
4内容提要[TOP]第一节第二节第三节第四节第五节
4.1第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制
4.1.1分类
（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：
1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。
2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3．广谱青霉素类以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。
4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。
5．抗革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。
（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。
2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。
3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。
4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。
（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。
4.1.2抗菌作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用机制主要是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin-bindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。
PBPs是存在于细菌胞浆膜上的蛋白，分两类，一类是具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。另一类为具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。细菌种类不同，所含PBPs数目不等。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。
4.1.3耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：
1．产生水解酶β-内酰胺酶（β-lactamase）是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的β-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。
2．与药物结合β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位——PBPs发挥抗菌作用。
3．改变PBPs可发生结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。
4．改变菌膜通透性敏感G-菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构。接触抗生素后，突变菌株的该蛋白基因失活使蛋白表达减少或消失，导致β-内酰胺类抗生素进入菌内大量减少而耐药。
5．增强药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，它是一组跨膜蛋白，由①转运子（transporter）；②外膜蛋白（outermembraneprotein）；③附加蛋白（accessoryprotein）组成。细菌可以通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成了低水平的非特异性、多重性耐药。
6．缺乏自溶酶当β-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶（autolysins）。
4.2第二节青霉素类抗生素[TOP]
青霉素类（penicillins）除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。
4.2.1窄谱青霉素类
青霉素G
【体内过程】青霉素G口服易被胃酸及消化酶破坏，故不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。注射后Tpeak约0.5～1.0h。该药因脂溶性低主要分布于细胞外液。几乎全部以原形迅速经尿排泄，约10%经肾小球滤过排出，90%经肾小管分泌排出，t1/2约0.5～1.0h。
青霉素有三种剂型：水溶液的青霉素钠或钾盐，混悬剂普鲁卡因青霉素和油剂苄星青霉素，分别适
用于急性或重症感染，轻症病人或预防感染。
【抗菌作用】青霉素G抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：①大多数G+球菌；②G+杆菌；③G-球菌；④少数G-杆菌；⑤螺旋体、放线杆菌。
【临床应用】本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎、淋球奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。
【不良反应】
1．变态反应为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位。各种类型的变态反应都可出现，以皮肤过敏（荨麻疹、药疹等）和血清病样反应较多见，但多不严重，停药后可消失。最严重的是过敏性休克。
发生变态反应的原因是青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致。用药者多在接触药物后立即发生，少数人可在数日后发生。过敏性休克病人的临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。
主要防治措施：①问过敏史；②避免滥用和局部用药；③避免在饥饿时注射青霉素；④不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；⑤初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；⑥注射液需临用现配；⑦病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去；⑧一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5～1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。
2．赫氏反应（Herxheimerreaction）应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽
等感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状。
3．其他不良反应肌内注射青霉素G可产生局部疼痛，红肿或硬结。剂量过大或静脉给药过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。
青霉素V
为广泛使用的口服青霉素类药，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G。最大的特点为耐酸，口服吸收好。本品主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。
4.2.2耐酶青霉素类
本类药物通过改变青霉素化学结构的侧链，通过其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解。本类药物的抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性较低，不及青霉素G。甲氧西林（methicillin）是第一个耐酶青霉素。金黄色葡萄球菌对本药可以显示出特殊耐药，一旦耐药，则与β-内酰胺酶无关，称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistantstaphylococcusauresus,MRSA）。本品不耐酸，只能肌内或静脉注射给药。临床主要用于耐药菌株感染的治疗。既耐酶又耐酸的有：双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）等，但抗菌作用不及青霉素G。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。
4.2.3广谱青霉素类
本类药物的共同特点是耐酸、可口服，对G+和G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金黄色葡萄球菌感染无效。主要有氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxicillin），主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒治疗。此外也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。
4.2.4抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
该类药物皆为广谱抗生素，特别是对铜绿假单胞菌有强大作用。主要有羧苄西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin），对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无效。主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃
希菌、变形杆菌、流感杆菌、伤寒沙门菌等所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症。
4.2.5抗革兰阴性杆菌青霉素类
本类药物有美西林（mecillinam）和替莫西林（temocillin）以及匹美西林（pivmecillinam）。本类药对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱。本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs 的抗菌药合用可提高疗效。
4.3第三节头孢菌素类抗生素[TOP]
头孢菌素类（cephalosporins）是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一——头孢菌素C，经改造后制成的一系列半合成抗生素。与青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。具有抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点。根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对β-内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性可分为四代。
【体内过程】凡能口服的头孢菌素类各药均能耐酸，胃肠吸收好，其他均需注射给药。能透入各组织中。凡能影响青霉素排泄的药物同样也能影响头孢菌素类的排泄。
【药理作用及临床应用】头孢菌素类为杀菌药，抗菌原理与青霉素类相同。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类间有部分交叉耐药。
第一代头孢菌素对G+菌抗菌作用较二、三代强，但对G-菌的作用差。可被细菌产生的β-内酰胺酶所破坏。主要用于治疗敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染。
第二代头孢菌素对G+菌作用略逊于第一代，对G-菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效。对多种β-内酰胺酶比较稳定。可用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。
第三代头孢菌素对G+菌的作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对β-内酰胺酶有较高的稳定性。可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。
第四代头孢菌素对G+菌、G-菌均有高效，对β-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。
【不良反应】头孢菌素类药物毒性较低，不良反应较少，常见的是过敏反应，多为皮疹、荨麻疹等，过敏性休克罕见，但与青霉素类有交叉过敏现象。口服给药可发生胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎。第一代头孢菌素对肾脏有毒性；第二代头孢菌素较之减轻；第三代头孢菌素对肾脏基本无毒，第四代头孢菌素则几无肾毒性。
4.4第四节其他β-内酰胺类抗生素[TOP]
本类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
4.4.1碳青霉烯类
碳青霉烯类（carbopenems）代表药为亚胺培南（imipenem），该药对PBPs亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶且稳定（但可被某些细菌产生的金属酶水解）等特点；本品不能口服，在体内易被脱氢肽酶水解失活，临床所用的制剂是与脱氢肽酶抑制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方注射剂。临床主要用于G+和G-需氧菌和厌氧菌，以及MRSA所致的各种严重感染。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、药疹和静脉炎，一过性肝脏氨基转氨酶升高。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应，以及肾损害等。肌内注射粉针剂因含利多卡因而不能用于严重休克和传导阻滞病人。
4.4.2头霉素类
头霉素类（cepharmycins）的代表药头孢西丁（cefoxitin），抗菌谱广，对G＋菌和G-菌均有较强的杀菌作用，与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌有高效；由于对β-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素金黄色葡萄球菌以及对头孢菌素的耐药菌有较强活性。该药在组织中分布广泛,用于治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科的混合感染。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。
4.4.3氧头孢烯类
氧头孢烯类（oxacephalosporins）的代表药为拉氧头孢（latamoxef），具有与第三代头孢菌素相
似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点。对β-内酰胺酶极稳定。脑脊液中浓度含量高。临床主要用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。不良反应以皮疹最为多见，偶见凝血酶原减少或血小板功能障碍而致出血。
4.4.4单环β-内酰胺类
单环β-内酰胺类（monobactams）的代表药物——氨曲南（aztrenam），对G-菌有强大的抗菌作用，对G＋菌、厌氧菌作用弱，并具耐酶、低毒等特点。该药分布广，肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤等组织中浓度较高。临床用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。不良反应少而轻，主要为皮疹、血清转氨酶升高、胃肠道不适等。
4.5第五节β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂[TOP]
β-内酰胺酶抑制药（β-lactamaseinhibitors）主要是针对细菌产生的β-内酰胺酶而发挥作用，目前临床常用的有3种。它们的共同特点是：①本身没有或只有较弱的抗菌活性，通过抑制了β-内酰胺酶，从而保护了β-内酰胺类抗生素的活性，与β-内酰胺类抗生素联合应用或组成复方制剂使用，可增强后者的药效；②酶抑制药对不产酶的细菌无增强效果；③在与配伍的抗生素联合使用时，两药应有相似的药代动力学特征，有利于更好发挥协同作用。
克拉维酸
克拉维酸（clavulanicacid，棒酸）是由链霉菌培养液中获得的β-内酰胺酶抑制药，该药毒性低、抑酶谱广，但对各种β-内酰胺酶的抑制作用差别大。口服吸收好，且不受食物、牛奶和氢氧化铝等的影响。本品不能透过血脑屏障。与阿莫西林合用的口服制剂称为奥格门汀（augmentin），与替卡西林合用的注射剂称替门汀（timentin）。
舒巴坦
舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制药。化学稳定性优于克拉维酸，该药毒
性低、抑酶谱广，对各种β-内酰胺酶的抑制作用有差别。抗菌作用略强于克拉维酸。与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。该药在组织间液、腹腔液中浓度与血药浓度相仿。与氨苄西林合用的注射剂为优立新（unasyn），与头孢哌酮合用的注射剂为舒普深（sulperazone），与头孢噻肟合用的注射剂为新治菌（newcefotoxin）。
他唑巴坦
他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦）为舒巴坦衍生物，抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦，与哌拉西林合用的注射剂为他巴星（tazocin）。
β-内酰胺类抗生素简介 52车间T班翟来生 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。
1.青霉素类抗生素 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。 1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。 天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N 1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。 耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合 甲氧西林是第一个耐酸青霉素。 耐酶青霉素 广谱青霉素：侧链含有氨基的半合成青霉素：阿莫西林，氨苄西林
临床药理学名词解释 1、药物代谢动力学(pharmacokinetics) 简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 2、治疗药物监测（TDM,therapeutic drug monitoring）（临床药动学监测CPM）：在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 3、治疗指数（TI）：药物LD50／KD50之比值，用以衡量药物的安全性。，TI越大，药物越安全。安全指数相等，不代表安全性相等，还需考虑安全范围。若某药LD50与ED50两条曲线首尾重叠，还必须参考LD1/ED99或LD5与ED95之间的距离。 4、部分激动药（partial agonist）：有些药物内在活性弱，当无其他强大受体激动药存在时，可与受体结合激发弱的生理效应，起到激动药的作用；但在别的强激动药存在情况下，这些药物与受体的结合反而妨碍了强激动药的作用，起到受体拮抗药的作用。 5、新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品，包括国内外均未上市的创新药，国外已上市但未在我国境内上市，新的复方制剂，改变剂型，改变给药途径.包括: ①中药天然药物②化学药品③生物制剂
6、药品不良反应（ADR，adverse drug reacction）：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错。 7、药品不良事件（ADE,adverse drug event）：在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件，不一定与药物治疗有因果关系，包括ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用。 ADE的实际意义：①ADE与用药的因果关联性常不能马上确定 ②对ADE“可疑即报”最大限度降低人群用药风险 ③ADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。 8、药源性疾病（DID，drug induced diseases）：又称药物诱发性疾病，是医源性疾病的主要组成部分。指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，引起生理功能、生化代谢紊乱和组织结构变化等不良反应，由此产生各种体征和临床症状的疾病。不仅包括药物在正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病，一般不包括药物过量导致的急性中毒。 9、药物警戒（pharmacovigilance，PV）：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率的评
九、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等第三代头孢菌素在抗菌谱、药动学和适应证上有哪些不同？ 答：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶是临床上最为常用的三代头孢菌素，抗菌谱均较广，对G—菌和耐酶的葡萄球菌均有较好的抗菌活性。但各自的侧重点不同，对G—菌中的肠杆菌科而言，头孢噻肟作用最强，其次为头孢他啶，头孢哌酮最差。对于铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌等不发酵杆菌来说，头孢他啶、头孢哌酮作用较强，而头孢噻肟最差。在药代动力学上，头孢他啶和头孢噻肟主要经肾排泄，对复杂的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周围炎的疗效优良。而70%的头孢哌酮，30%-40%的头孢曲松经肝胆系排泄，因此，这两药在肝胆中的浓度较高，适用于肝胆系感染。对肾功能不全的病人，这两药在剂量调整上不很严格，但由于经胆道进入肠腔中药物多，易发生消化系统的不良反应、菌群失调及二重感染。除了头孢哌酮外，其余药物对β-内酰胺酶较稳定，头孢噻肟经肝脏代谢后活性下降，在处理严重G—菌感染时需用较大剂量。头孢哌酮分子结构中存在一个四氮唑基团，可抑制肠道细菌合成维生素K，长期应用可因凝血酶原合成不足，有出血倾向。头孢哌酮难以透过血脑屏障。三代头孢菌素中以头孢曲松半衰期最长（7-8h），全日剂量可单次或分两次给药，脑脊液中的浓度较高，特别适用于G—菌引起的中枢神经系统感染，对淋球菌也有良好的抗菌活性，是治疗淋病的良好药物。头孢噻肟临床用于肠杆菌科细菌感染的治疗。头孢哌酮适用于不发酵杆菌引起的肝胆系感染。头孢曲松适用于各种G—菌引起的感染，尤其适用于肝胆系感染或合并有肾功能不全或肝功能不全的病人。头孢他啶临床可用于不发酵杆菌引起的感染，包括免疫缺陷者的感染。 六、头孢拉定注射剂是不是一代头孢菌素注射剂中的最好品种？ 答：供注射用的一代头孢菌素主要有4个品种：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢拉定。总体上看，头孢拉定并不是最好的品种。对G+菌，如耐青霉素的葡萄球菌和某些G—菌来说，作用最强的是头孢唑林和头孢噻啶，其次为头孢噻吩，头孢拉定最差。同样剂量注射给药后，血药浓度最高的是头孢拉定，其次为头孢噻啶，最低的是头孢噻吩。蛋白结合率最低的是头孢拉定，因而，其游离的成分较高，发挥作用快，头孢唑林蛋白结合率最高，因而其作用较慢，但持续时间长。在肾毒性方面，头孢拉定最低，头孢噻啶最高临床已不用此药。头孢唑林与头孢噻啶单用时肾毒性不明显，但与强利尿剂或其他肾毒性抗菌药联用时，具有肾毒性。总的来说，一代头孢菌素注射剂中以头孢唑林为佳。由于目前所用的头孢拉定为精氨酸盐，不含钠离子，因而可安全地用于老人、小孩及心肾功能不全的病人，主要为肺炎和其他轻中度细菌感染。 二、羧苄西林与哌拉西林对各种G—杆菌感染有效，为什么羧苄西林的使用越来越少？ 答：羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素，但羧苄西林对G—杆菌的抗菌作用不如哌拉西林，且在治疗时，需要大剂量使用，其制剂含钠较多，心功能不全者不宜使用，本品所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见，因而羧苄西林的使用越来越少。 一、阿洛西林与美洛西林一般都为进口的广谱青霉素，价格较贵，为什么专家们常推荐使用价格较便宜的哌拉西林呢？ 答：哌拉西林、阿洛西林与美洛西林都为广谱青霉素，抗菌谱相似，对不产酶的革兰阳性（G+）菌和各类革兰阴性（G—）菌都具有良好的抗菌作用。由于临床上上述药物主要用于各种G—菌引起的感染，而对G—菌又以哌拉西林的作用为最强，故临床上多选用哌拉西林。
β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 考情分析 三十五、β－内 酰胺类抗生素 1.青霉素 类 （1）β－内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素 抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药 注意事项 （2）半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用 熟练掌握 掌握 2.头孢菌 素类 各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特 点、临床应用及主要不良反应 掌握 3.其他β －内酰胺 类 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复 方制剂；亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用 了解【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阳性杆菌 革兰阴性球菌 螺旋体 注意：G－杆菌作用较弱！ 1）G球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G－球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 就是没有——G-杆 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应——尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用； 更换青霉素批号——应重新做皮试； ④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后——观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生；
一、选择题 1.决定药物每天用药次数的主要因素是：D A、作用强弱； B、吸收快慢； C、体内分布速度； D、体内消除速度; E、以上都不是 2.妊娠期药代动力学特点：A A、药物吸收缓慢： B、药物分布减小： C、药物血浆蛋白结合力上升： D、代谢无变化 3.决定药物吸收程度的重要参数是C ACmax；BTmax；CAUC：DCl；ET1/2 4.Fisger提出的三项基本原则不包括：C A.随机； B.对照； C.盲法； D.重复 5.II期临床试验设计符合的“四性原则”不包括：（D） A．代表性B．重复性C．随机性D．双盲性E.合理性 6.评价生物利用度的指标不包括：（B） A．CmaxB．T1/2C．AUCD．Tmax 7.药物临床试验中保障受试者权益的主要措施有：（D） A．GCP+伦理委员会B．知情同意书+GCP C．SOP+QC+GCPD．知情同意书+伦理委员会 E．SOP+GCP. 8.下列关于妊娠期药代动力学特点叙述不正确的是：（D） A．口服药物的吸收延缓B．药物分布容积明显增加 C．药物与蛋白结合能力下降D．肝微粒体酶活性变化不大
9.妊娠期内药物致畸最敏感的时期是：（B） A．妊娠半个月以内B．妊娠3周至12周 C．妊娠4~9个月D．妊娠9个月以后 10.按药物对胎儿危害的分类标准，仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实的为：（C） A．A类B．B类C．C类D．X类 11.下列不属于乳母禁用的药物是：（D） A．甲硝唑B．甲氨蝶呤C．环磷酰胺D．头孢菌素类 12.哮喘持续状态的治疗方案是：（C） A、异丙肾上腺素+氨茶碱： B、氨茶碱+麻黄碱： C、氨茶碱+肾上腺皮质激素： D、肾上腺皮质激素+异丙肾上腺素 13.沙丁胺醇目前推荐给药方式：（A） A、气雾吸入： B、口服： C、静注： D、静滴 14.下列关于药物相互作用描述不正确的是：（B） A．药物相互作用可以导致有益的治疗作用 B．药物相互作用只会导致有害的不良反应 C．药物相互作用可以发生在药动学环节 D．药物相互作用可以发生在药效学环节 15.以下哪种药物对胎儿致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才表现出来（B）。 A.氯霉素； B.已烯雌酚； C.卡那霉素； D.苯妥英钠 16.治疗作用初步评价阶段为（B）
b-内酰胺类抗生素
第三篇化学治疗药物 （Chemotherapeutic Agents） 第十八章抗生素（Antibiotics） 20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10％，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100％。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。 早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。 抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、β-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类； 6、其它类。 第一节β-内酰胺类抗生素（β-Lactam Antibioics） 一、基本结构及结构特点 β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。 β-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯
《临床药理学》期末考试参考试题 一、择题题：从备选答案中选出1个最佳答案，填在括号内（每题1分,共15分） 1.阿司匹林过量中毒时，加用碳酸氢钠的目的是（） A.增强疗效 B.加快药物吸收速度 C.防止过敏反应 D.防止药物排泄过快而影响疗效 E.碱化血液和尿液，加速药物排泄 2.药物通过生物转化，产生多种变化，但不包括（） A.转化成无活性物质 B.改变药物的消除动力学过程 C.将活性药物转化为其它活性物质 D.产生有毒物质 E.使原来的无药理活性的物质转变为有活性的代谢产物 3.西米替丁与华法林合用时可能会（） A.增加自发性出血的危险 B.增加肾毒性的危险 C. 增加心脏毒性的危险 D.增加胃炎的危险 E.增加过敏反应的危险 4. 开展治疗药物监测主要的目的是（） A. 对有效血药浓度范围狭窄的药物进行监测，从而获得最佳治疗剂量，制定个体化给药方案 B. 处理不良反应 C. 进行新药药动学参数计算 D. 进行药效学的探讨 E. 评价新药的安全性 5.新药Ⅰ期临床试验的目的是（） A.推荐临床给药剂量 B.确定临床给药方案 C.观察出现的各种不良反应 D.研究人对新药的耐受程度以及新药在人体内的药物代谢动力学过程 E.研究动物对新药的耐受程度以及新药在机体内的药物代谢动力学过程 6.A型不良反应不包括（） A.过敏反应 B.副作用 C.毒性作用 D.停药反应 E.后遗效应 7.药物相互作用的理想结果是（） A.药效和副作用同时加强 B.疗效和毒性同时增加 C.疗效和毒性同时下降 D.药效增加和副作用减轻 E.药效降低和副作用增加 8.对新药Ⅱ期临床试验的描述，正确项是（） A.目的是确定药物的疗效、适应证和毒副反应 B.是在较大范围内进行疗效的评价 C.是在较大范围内进行安全性评价 D.也称为补充临床试验 E.针对小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不良者进行特殊临床试验 9.下列哪项不属于药源性疾病( ) A.四环素引起牙釉质发育不全 B.红霉素引起肝损害 C.链霉素引起的耳聋 D.阿托品解痉时引起的口干 E.氯霉素引起的再生障碍性贫血 10.分娩时宫缩无力应选用（）
β-内酰胺类抗生素药 考情分析 【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度； 3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达
到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌 螺旋体 注意：G-杆菌无效！ 1）G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 【临床应用】敏感菌所引起的感染—— 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应，尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用，更换青霉素批号应重新做皮试；警惕个别人在皮试过程中出现休克； ④备好抢救药品（肾上腺素）； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生； 3.赫氏反应：治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命。
第1章绪论 一、填空题 临床药理学研究的内容包括、和研究。 二、简答题 1、简述临床药理学的研究内容。 第2章临床药动学 一、名词解释 首关效应 血浆蛋白结合率 酶抑制剂 酶诱导剂 半衰期 生物利用度 AUC 血浆清除率 表观分布容积 稳态血药浓度 二、填空题 1、把血管外途径给药时的AUC与静脉注射时的AUC进行比较，即为生物利用度，如果把同一给药途径的不同厂家制剂进行比较，就是生物利用度。 三、问答题
1、肾功能损害时，如何根据血清肌酐值调整给药方案 第三章临床药效学 一、名词解释 受体 二、填空题 1、既有亲和力又有内在活性的药物叫，有亲和力但无内在活性的药物叫，有亲和力但内在活性很弱的是。 第四章治疗药物监测 一、名词解释 有效血药浓度范围 谷浓度 二、填空题 1、测定药物浓度能更好地代表药物在作用部位的浓度，但测定技术上存在困难，目前仍普遍以作为检测指标。 2、从药物遗传学的角度，个体的药物、转运体、靶蛋白或受体蛋白的是导致药物疗效和不良反应差异的真正原因。 3、从药物遗传学的角度，药物在个体的代谢过程可以分为代谢型、代谢型、代谢型、代谢型。 4、利用稳态一点法调整血药浓度时，采血必须在血药浓度达到后进行，通常多在下一次给药前，所测即为浓度。 5、治疗药物监测的常用检测方法有法、法、法。 三、选择题 1、治疗药物浓度监测的标本采集时问一般选择在 A 任一次用药后1个半寿期时 B 血药浓度达稳态浓度后 C 药物分布相 D 药物消除相 E 随机取样 2、理想的TDM应测定 A 血中总药物浓度 B 血中游离药物浓度 c 血中与血浆蛋白结合的药物浓度
D 血中与有机酸盐结合的药物浓度 E 视要求不同而异 四、简答题 1、稳态一点法使用的前提条件是什么？ 第五章遗传药理学 一、名词解释 基因多态性 二、填空题 1、遗传因素对药物动力学的影响表现为通过引起药物、转运体，以及药物结合蛋白等的表达或功能发生改变，从而导致药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄发生改变，最终影响药物在作用部位的； 2、人类基因组多态性通常有、、三种形式。 3、不同个体服用华法林出现药物反应的差异性主要是与代谢酶的基因多态性有关，不同个体服用氯吡格雷出现药物反应的差异性主要是与代谢酶的基因多态性有关。 第六章药物不良反应监测与药物警戒 一、名词解释 药物不良反应 副作用、 毒性作用、 停药反应、 药源性疾病 A型不良反应 B型不良反应 后遗效应
详解β-内酰胺类抗生素和β - 内酰胺酶抑制剂 详解β - 内酰胺类抗生素和β -内酰胺酶抑制剂 一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β - 内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β -内酰胺酶。β- 内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β - 内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β - 内酰胺类抗生素/ β- 内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。 二、主要β -内酰胺酶及β - 内酰胺酶抑制剂 β- 内酰胺酶是由细菌产生的能水解β - 内酰胺类抗生素的一大类酶。β -内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush 分类法），将β - 内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β -内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β - 内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β - 内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述 2 种方法建立的分类方法。
超广谱β - 内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β -内酰胺类抗生素的β - 内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。这类酶可被β - 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。到目前为止，全世界共发现了200 余种ESBLs。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5 大类型。 头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。染色体介导的头孢菌素酶可以被β - 内酰胺类抗生素诱导和选择。近年来，质粒介导的头孢菌素酶陆续被报道，主要出现于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及沙门菌属细菌中，常呈持续高水平表达，可通过质粒广泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR- 1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。 碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β - 内酰胺酶，分别属于Ambler 分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶， B 类为金属酶，以锌离子为活性中心。 A类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介导，前者包括SME、NMC和IMI 酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年
2.市场药物再评价（revaluation of marketing drugs）根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。 3.新药;指未曾在我国境内上市销售的药品。 4.安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。 5.药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 6.药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP)是临床试验全过程的标准规定。包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告。 7.严重不良事件（Serious Adverse Event），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件 8.重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。 9.治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 10.给药个体化：临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。 11.药物相互作用（drug interaction）：是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。 12.协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。 13.拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。 14.配伍禁忌（incompatibility）：是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象 15.理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。
1、临床药理学：主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。 2、临床药理学的主要内容： ①临床药效学：研究药物对机体的影响或机体的变化。 ②临床药动学：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 ③毒理学研究或药物不良反应（ADR） ⑤临床药物试验（clinical trails） ⑥药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应 3、临床药理的四个职能 ①新药评价和上市药物的再评价：首要任务 ②对ADR进行监督与调研 ③临床药理学教学培训 ④开展临床药理服务工作 4、新药临床药理学评价又称为临床药理试验 临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照 临床试验的主要任务 ①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物 ②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全 ③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗 二章临床药动学 临床药代动力学：是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。 首关消除：口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关消除。 肠肝循环：指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。 1、半衰期：其中消除半衰期（t1/2）最重要，指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值 2、时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。 3、曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下的总面积，反映药物进入血循环的总量（代表一次用药后的吸收总量，反应药物的吸收程度）。 4、总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数ml/min。CL＝kV 假设生物利用度完全：给药速率=CL×Css 5、表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kg。Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度)
β-内酰胺类抗生素的应用 基础医学院 13级临床本科8班 柳智雨201350471 摘要 抗菌药物是防治为生物感染的重要物品。微生物感染，大部分疗效是通过抗菌药物治疗获得的；一般也可通过药物来预防感染，但是如果不合理使用，则难以达到防治目的，而且还可能给患者带来不可知的危害。医疗工作中应对基础学科和密切相关的边缘学科做到融会贯通，使之相互依托，以求起到防治感染性疾病的协同作用。抗菌药物是枪炮、弹药，医疗工作者是指挥官，能否打胜仗、能否治好病人，两者都是关键。本篇综述就从多方面讨论一下临床抗菌药物的应用。 关键词 β-内酰胺类抗生素青霉素头孢菌素 正文 抗菌药物是临床上应用非常广泛的一类药物，可涉及到各个科室。抗菌药物的分类依据不同其名称也不同。根据来源可将抗菌药物分成抗生素和化学合成抗菌药物；根据抗菌效果可以分成抑菌剂和杀菌剂等；本文主要是按照药物的化学结构分类来介绍代表药或最常用药在临床上的应用的。 细菌细胞的基本结构为细胞壁、细胞膜、细胞浆（含核糖体、质粒、线粒体等）及核质。不同抗菌药物分别可作用于不同环节，与细菌细胞基本结构发生作用，影响其功能和合成，发挥抗菌作用。基本机制就是1.干扰细菌细胞壁合成，2.损伤细胞膜，3.影响细菌蛋白质合成，4.抑制细菌核酸合成，5.其他机制例如抑制细菌核酸代谢。 β-内酰胺类抗生素是指化学结构式中含有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。此类抗生素通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，感染细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，其抗菌效能与本类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞壁及胞质膜的通透能力以及作用靶位PBPs的亲和力有关。药效特征呈时间依赖性，治疗的关键在于维持血药浓度高于MIC的时间。 1.青霉素类抗生素具有高效、低毒、价格便宜等特点，目前仍是临床上广泛应用的抗生素之一。 【适应症】青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌效果较青霉素差，适用于敏感格兰阳性球菌引起的轻症感染。 耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素相仿，但对青霉素酶稳定，主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染，如败血症、脑膜炎等。 广谱青霉素类使用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染和胃肠道感染等。其中氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。 【过敏问题】此类药物易发生过敏反应，无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类药物过敏史、其他药物过敏史以及过敏性疾病史，必须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并
1. 临床药理学：是药理学的分支，时研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门学科 2.消除半衰期：药物的消除半衰期是指药物在体内消除一半所需要的时间，或血药浓度下降一半所需要的时间。 3.时间药理学：时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。其主要研究内容包括机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，药物对机体昼夜节律的影响。 5.国家基本药物：指一个国家根据各自国情，按照符合实际的科学标准从临床各类药品中遴选出的疗效可靠、不良反应较轻、质量稳定、价格合理、使用方便的药品。 6.临床试验：评价新药的疗效和毒性为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据，我国新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 7.不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，它不一定和治疗有因果关系 8.药物耐受性：指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。在此状态下，该药原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获原用剂量的相同效应。 9.不良反应:是药物在正常用法和用量时由药物引起的不良和不期望产生的反应包括副作用毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。 10.生物利用度：用药代动力学原理来评价和研究药物进入血循环的速度和程度，是评价药物有效性的指标。通常用药时曲线下浓度、达峰时间、峰值血药浓度来表示。 11.处方药POM：指必需凭执业医师处方才可在正规药店或药房调配、购买和使用的药品 12.药物滥用drug abuse：指人们背离医疗、预防和保健目的，间断或不见断地自行过量用药行为。这种用药具有无节制反复用药地特征，往往导致对用药个人精神和身体地危害。 13. 非处方药OTC：指经过国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断购买和使用的药品 14. TDM治疗药物：在药代动力学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 15.药品：是指用来预防、治疗和诊断疾病，并有目的改善机体病理生理状态，有明确适用征、用法和用量的物质 16.药物依赖性：指具有精神活性药物滥用条件下，机体与滥用药物相互作用所形成的一种特殊精神状态，有些滥用药物还会使机体形成一种特殊身体状态。分为身体依赖性、精神依赖性和交叉依赖性。 17.新药：是指未在中国境内上市销售的药品 18.信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的 19.血管合体膜：所谓胎盘屏障是有合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的血管合体膜（VSM） 20.药物警戒：是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物相关问题的科学研究与活动。 21.生物等效：两种药物的吸收程度和吸收速度相同，那么这两种药物生物等效，它们的疗效也相似。 22.联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两种或多种药物 23.精神活性物质：系可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质
第一次 名词解释 1.临床药理学 主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。 2.后遗效应 停药后机体血药浓度已降至阈值以下量残存的药理效应。 3.毒性反应 用药剂量过大或用药时间过长，引起某些器官或组织生理功能异常和结构病理改变。 4.药物不良反应 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应 5.药物相互作用 指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。 6.临床药效学 药物对机体的影响或机体的变化。 7.临床药动学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 8.安全范围 安全范围最小有效量和最小中毒量之问的距离，其值越大越安全。 9.毒理学 是研究外源因素（化学、物理和生物因素）对机体的损害作用、生物学机制、安全性评价和危险性分析的科学。 10.临床试验 评价新药的疗效和毒性为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据，我国新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。 11.自发呈报系统 12.GCP 指药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告。 13.肾上腺素的翻转效应 14.隔日疗法 15.抗菌谱 抗菌药的抗菌范围。 16.化疗药物
包括抗原微生物药、抗寄生虫药及抗恶性肿瘤药。 17.耐药性 耐药性指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性。19.-内酰胺类抗生素 具有.-内酰胺的结构，包括青霉素类、头孢菌素类及其他类。 18.二重感染 长期使用广谱抗生素，导致肠道菌群紊乱，不敏感菌乘机繁殖而引起的继发感染。 第二次 简答题 1.药物的不良反应有哪些类型各有什么特点 副作用：指药物在治疗剂量时、出现和治疗目的无关的不适反应。 特点：①本身固有②一般较轻微③副作用不是固定的，随治疗目的的改变而改变。 毒性反应：指在药物剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。包括急性毒性、慢性毒性、三致反应。特点：一般 比较严重，可以预知，也是可以避免的。 后遗效应：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。特点：短暂的或是持久的。 停药反应：指长期用药，突然停药后原有疾病的加剧（反跳反应）。特点：危险。 变态反应：指机体对药物异常的免疫反应。特点：反应性质与药物原有效应无关；与剂量无关；反应严重程度差异很大；停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。 特异质反应：先天遗传异常所致的反应。特点：与药物固有药理作用基本一致，严重程度与剂量呈正比，药理拮抗 药救治可能有效。 2.什么叫药物的安全范围，如何判断药物的安全性 药物的安全范围是指LD5与ED95之间的距离。判断药物的安全性可用LD50、ED50、治疗指数、安全系数及安全范围等描述。 3.何谓肝药酶诱导药与肝药酶抑制药有何临床意义试举例说明之。 肝药酶诱导药：可使肝药酶合成加速或降解减缓的药物。药物诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异。如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后可使双香豆素血药浓度升高。 肝药酶制剂：抑制肝药酶活性的药物，如氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松等。氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至引起毒性反应。 4.试述毛果芸香碱的作用机理和临床用途。
临床药学习题
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第二章 名词解释: 1、治疗药物检测 ２、有效血药浓度范围 简答题：?1、治疗药物监测的定义是什么? ２、开展治疗药物监测的意义是什么??３、尽管血液中的药物浓度与靶位浓度并不相等，但为什么仍将检测血药浓度的大小作为调整剂量的依据??4、剂量与血药浓度之间相关性的影响因素有哪些？?5、何为有效血药浓度范围?何为目标浓度？有效血药浓度范围与药物效应有何关系？?6、体内药物分析的目标物有哪些？为什么说测定游离药物浓度更有指导意义? 7、目前治疗药物监测常用的体内药物分析方法有哪些??8、药物分析方法学确证包括哪些方面?各有何要求？?9、体内药物分析的质量控制的目的意义是什么?质量控制分哪两大部分? １０、回顾性室内质量控制主要方法是什么？质量控制图绘制的目的和方法是什么？ 11、何为室间质量控制?开展室间质量控制的目的和主要程序是什么??１2、治疗药物监测的主要临床指征是什么？哪些情况不需要进行治疗药物监测? 13、治疗药物监测的主要流程是什么？ 14、治疗药物监测的采样时间如何决定? 15、样本采集注意事项是什么? 1６、如何做好治疗药物监测结果解释工作和向临床提供咨询服务? １7、血药浓度检测结果可能会出现哪些情况?如何处置？ 18、调整给药方案主要从那几方面入手？ 19、治疗药物监测的临床应用主要在哪些方面??２0、常规的治疗药物监测的药物主要有哪 22、群体药动学在ＴDM中的应用有哪些方面? 些？? 21、给药方案的调整主要有哪些方法？? 24、群体药动学的应用特点和意义? ２3、群体药动学的定义是什么？? 26、何为混合效应?何为混25、群体药动学分析方法中存在有几个主要参数群?各是什么？? 合效应模型法？ 28、NONMEN法和Bａyesian反馈法的意义及其实施步骤是什27、何为Bayesian反馈法？? 么？?2９、NONMEＮ软件有何特点？ 第三章 名词解释：?１、临床试验?2、知情同意?3、检察员?4、病例报告表?5、多中心临床试验 6、临床试验标准操作规程 简答题:?１、我国的《药品注册管理办法》将临床试验分为几期？简述各期临床试验的概念的特点？?２、简述哪些方面需要制定ＳＯP？ 第四章 名词解释:?１、遗传药理学?2、单核苷酸多态性?简答题: １、等位基因的变异有哪几种类型? 2、计算题：某研究分析了人体血标本１０0份(男、女各5０份），发现该基因的突变纯合子个体１0个，突变杂合子个体30个，野生型个体6０个,试计算该基因中各基因型的频率和等位基因频率（假设该基因单核苷酸多态性的野生型为ＧＧ,突变杂合子为GＡ，突变纯合子为AA）。 ３、药物转运蛋白主要有哪些?