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抗生素(Antibiotics)•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。
•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。
所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。
β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素 结构分类第一节β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics)β-内酰胺抗生素的结构特征由四个原子环组成的β-内酰胺环青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)N SHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH 3COO-34567812碳青霉烯(Carbapenem)N O 1234 567 Carbapenem青霉烯(Penem)NS O1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)N OO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)N O1234Monobactam青霉素(Benzylpenicillin)NHOS HO OH H N H OPenicillins类化合物的化学性质β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻如β-内酰胺酶)的作用下 NHO S HO OH H NH O NH O S H O OH H N H H OOH-CO 2NH O SOH H N H HO HgCl 2NH O CHO COOH SH NH 2OH - or Enzyme Penicillonic Acid Penilloic AcidPenilloaldehyde +Penicillamine如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HO OH H NH O如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HOOH H N H O OH - or EnzymeBenzylpenicillin 遇到胺和醇时NHOS HO OH H N H O NHOS HO OHH N H H ONHOS HO OHH N H H O NHR ORRNH2ROHAmide of Penicilloic AcidEster of Penicilloic AcidBenzylpenicillin 在酸性条件下NHO S HO OH H NH O NH O S OH H N H H O NH OCHONH O CHO HOOC -CO 2Penilloic Acid Penilloaldehyde +H + or HgCl 2Penaldic Acd在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下NHOS HO OHH N H O H+H +N S OHH N H H O SOH N H O O O N Penillic AcidH +pH=4.0HOOC NHO CHO COOH SH NH 2Penilloaldehyde +Penicillamineβ-内酰胺抗生素的过敏反应严重时会导致死亡外源性过敏原内源性过敏原Benzylpenicillin的过敏原青霉噻唑基Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素NHOS H OOH H NH ORPhenethillin R = C 6H 5OCH(CH 3)-Propicillin R = C 6H 5OCH(C 2H 5)-Azidocillin R = C 6H 5OCH(N 3)-耐青霉素酶的半合成青霉素N HOSH OOH HNH ONO耐酶半合成青霉素的设计原理较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性苯唑西林钠的研究•Oxacillin甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNH ONONHOS H OOHHNHOOCH 3OCH 3NHOSH OOHH NH ON ONONOOHSOHN HHOpH 3.8, Cu +(Rearrangement)Oxacillin 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。
第39章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。
该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。
第一节分类、抗菌作用和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3．广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。
4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。
5．革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。
（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。
2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。
3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。
4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。
（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。
二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。
三、耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶2．与药物结合3．改变PBPs4．改变菌膜通透性5．增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：①转运子负责将药物泵出②外膜蛋白药物泵出的通道③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。
β－内酰胺类抗生素
β－内酰胺类抗生素
β－内酰胺类抗生素
考情分析
三十五、β－内酰胺类抗生素1.青霉素
类
（1）β－内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素
抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药
注意事项
（2）半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用
熟练掌握
掌握
2.头孢菌
素类
各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特
点、临床应用及主要不良反应
掌握
3.其他β
－内酰胺
类
克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复
方制剂；亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用
了解
【抗菌机制】
繁殖期杀菌药
对人类细胞无效
一、青霉素类
（一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素）
【体内过程】
1.不耐酸，不宜口服。
室温下粉剂稳定，水溶液不稳定；
2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度；
4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制；
5.青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为6～12h（短）；
混悬剂可延长作用时间。
【抗菌谱】
革兰阳性球菌
革兰阳性杆菌
革兰阴性球菌
螺旋体
注意：G－杆菌作用较弱！
1）G＋球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。
2）G－球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。
3）G＋杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。
4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。
就是没有——G-杆
破伤风、白喉
——应同时合用抗毒素血清
【不良反应】
1.过敏反应——尤其是过敏性休克
怎么防？
怎么治？
（1）预防：
①避免局部应用；
②用药前询问过敏史；
③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用；
更换青霉素批号——应重新做皮试；
④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品；
⑤注射液需要临用现配；
⑥每次用药后——观察30min，无反应后方可离去。
（2）抢救
①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。
②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。
2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生；
3.赫氏反应：治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命。
4.脑毒性：大剂量青霉素钾盐注射产生脑毒性。
老年患者不宜大剂量钾盐静脉注射给药，以免发生高血钾。
★青霉素
窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶；
粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉；
过敏反应危险大，一问二试三观察。
例题
【例题】青霉素G可治疗的细菌感染为
A.肺炎杆菌
B.铜绿假单胞菌
C.破伤风杆菌
D.变形杆菌
E.军团菌
『正确答案』C
（二）半合成青霉素
青霉素G的优缺点：
◆优点：抗菌作用强、基本无毒；
◆缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、易引起过敏反应；
修改侧链半合成青霉素
1.口服耐酸青霉素——青霉素V
◆抗菌谱与青霉素G相同，但抗菌作用不及青霉素G；
◆能口服给药是其主要优点；
◆用于敏感菌引起的轻症感染。
2.耐酶青霉素
【品种】甲氧西林、苯唑西林、奈夫西林、
氯唑西林、双氯西林、氟氯西林
记忆技巧：家养笨坐绿毛萘夫犬
【特点】
1）可口服或注射；
2）主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染；对其他细菌作用弱；
3）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效
----敌情通告---
①甲氧西林是第一个应用于临床的耐酶青霉素；
②近年来耐甲氧西林的金葡菌不断增加，这种特殊的耐药
与β-内酰胺酶无关，而是因为细菌产生了新的PBPs；
③耐甲氧西林的金葡菌对所有β-内酰胺类抗生素耐药，
称耐甲氧西林金葡菌（MRSA）；
④对MRSA，应选其它类抗生素治疗。
3.广谱青霉素
【品种】氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林
【特点】
■抗菌谱广——对G－杆菌也有杀灭作用；
■耐酸，不耐酶（对耐药金葡菌无效）
■主要用于呼吸道、尿道感染；
■对铜绿假单胞菌无效。
4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素——不耐酶
（1）羧基青霉素类（羧苄西林、替卡西林等）
→用于铜绿假单胞菌，变形杆菌和某些吲哚阳性杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌引起的感染。
（2）脲基青霉素类（呋苄西林、美洛西林、哌拉西林等）
→抗菌谱最广，抗菌作用最强；
→对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用；
→主要用于G-菌引起的严重感染（如克雷伯杆菌）
例题
【例题】与青霉素相比，阿莫西林
A.对G＋细菌的抗菌作用强
B.对G-杆菌作用强
C.对β-内酰胺酶稳定
D.对耐药金葡菌有效
E.对绿脓杆菌有效
『正确答案』B
头孢类一、二、三代特点
■对G菌作用：越来越差；
■对G-菌作用：越来越好；
■耐酶作用：越来越强；
■肾毒性：越来越小；
■对铜绿假单胞菌：一、二代无效，三代有效；
头孢四代特点：阴盛阳衰、长广强稳、无肾毒、抗绿脓！
◇头孢他啶：是最强的抗绿脓杆菌药；
◇头孢噻肟：是耐β-内酰胺酶作用较强的药物；
◇第三代和第四代：都能到达脑脊液。
【不良反应】
（1）过敏反应——发生率远低于青霉素。
皮疹、瘙痒、荨麻疹、过敏性休克甚至死亡。
与青霉素部分交叉过敏（5%～10%）
（2）肾毒性：第一代药物有肾毒性，不宜合用氨基糖苷
（3）二重感染：第三代药物。
（4）双硫仑样反应：“喝酒不吃药，吃药不喝酒”
（5）血液系统：中性粒细胞减少症、一过性嗜酸细胞增多和血小板减少症、低凝血酶原血症、凝血酶原时间延长。
（6）神经系统：头孢唑林、头孢他啶、头孢吡肟用于肾功能不全者而未调整剂量时，可出现脑病、肌痉挛、癫痫。
例题
【例题】男性，87岁，在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎、痰培养为铜绿假单胞菌，应选择较为敏感的抗生素为
A.头孢唑林
B.头孢他啶
C.阿莫西林
D.头孢孟多
E.氨苄西林
『正确答案』B
【例题】女性，50岁，患耐青霉素G的金葡菌性心内膜炎，青霉素试敏阴性，既往有慢性肾盂肾炎，慢性肾衰，治疗该患者应选用
A.青霉素G
B.头孢氨苄
C.苯唑西林
D.庆大霉素
E.头孢唑林
『正确答案』C
三、非典型β-内酰胺类
1.β-内酰胺酶抑制剂
【品种】克拉维酸
舒巴坦、三唑巴坦
【特点】
1）本身没有或只有很弱的抗菌活性
2）抑制β-内酰胺酶
3）增强β-内酰胺类抗生素的抗菌作用
4）对不产酶的细菌无增强效果
【常用复方】
■奥格门汀（克拉维酸＋阿莫西林）
■替门汀（克拉维酸＋替卡西林）
■舒他西林（舒巴坦＋氨苄西林）
■舒普深（舒巴坦＋头孢哌酮）
■他唑西林（三唑巴坦＋哌拉西林）
2.碳青霉素烯类
——亚胺培南——
◇抗菌谱广，抗菌作用强
——对大多数G＋菌、G-杆菌、厌氧菌均有强大抗菌活性（比其它β－内酰胺强）
◆对各种β－内酰胺酶——高度稳定
◆用于肠杆菌和铜绿假单胞菌引起的——多重耐药感染
◆院内获得性肺炎伴免疫缺陷引起的——严重感染
◆需氧菌和厌氧菌引起的——混合感染
◆在肾脏被脱氢肽酶水解——不好意思
代表药特点
头霉素类头孢西丁、头孢美唑·与第二代头孢菌素类相似；
·对大多数超广谱β-内酰胺酶稳定；·抗厌氧菌作用强。
单酰胺菌素类氨曲南·氨基糖苷类的替代品。
·窄，仅G-菌——铜绿假单胞菌等杆菌。
氧头孢烯类拉氧头孢、
氟氧头孢
·广——多种G-菌及厌氧菌。
·对β-内酰胺酶稳定。
