非典型β-内酰胺类抗生素

法罗培南的结构特点是
法罗培南的结构特点是与β-内酰胺类抗生素相似，属于非典型β-内酰胺类抗生素，与青霉素结合蛋有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性。

作用机制是阻断细菌细胞壁的合成，与青霉素结合蛋白(PBP)具有很强的结合性，从而发挥杀菌作用。

抗菌谱广，对β-内酰胺酶稳定，对肾肽酶(DHP-I)也很稳定。

除不抑制铜绿假单胞菌外，对厌氧菌特别有效，能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰阴性菌包括流感杆菌、淋球菌、卡他布汉菌，胜过碳青霉烯类抗生素。

法罗培南是化学物质，分子式是C12H15NO5S。

法罗培南属于人工合成、可供口服的碳青霉烯类。

用于治疗敏感菌引起的各个系统感染，包括皮肤和牙科感染。

法罗培南用于治疗敏感菌引起的各个系统感染，包括皮肤和牙科感染。

1。

1主要品种国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，，。

[开发上市时间及开发公司]1亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在1979年研制成功。

2帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。

2002年在中国上市。

3 是由日本住友制药公司与英国I-CI 制药公司开发，1994年在意大利上市。

1999年进入我国市场，是国家医保乙类用药。

4 厄他培南是美国默沙东公司开发的新型长效注射用培南类，商品名：怡万之。

2005年进入我国市场。

5 比阿培南是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类，于2002年11月在上市。

2008年先声药业在首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用药。

2作用特点抗菌活性亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。

亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。

美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。

帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。

稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色体及质粒介导的(AmpC酶)均具有高度稳定性。

但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。

结合蛋白PBP是细菌上特殊的蛋白分子，也是β-内酰胺抗生素作用靶位，碳青霉烯类与PBP 结合紧密而显示出很强的杀菌活性。

亚胺培南与PBP结合，尤其是PBP2的亲和力强，阻碍的合成，可使细菌迅速肿胀，溶解，其作用很少受接种菌量、PH值（5.5-8.5）的影响。

碳青霉烯类碳青霉烯类是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，已成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。

主要药物有：亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南结构：碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，问世于20世纪80年代。

其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。

研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。

抗菌谱和抗菌活性：对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但MRSA、屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等对本品天然耐药。

美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。

帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。

比阿培南对肠道杆菌科和绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强，对葡萄球菌和肠球菌较亚胺培南弱。

对β-内酰胺酶的稳定性：碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。

但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。

作用机制：碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。

耐药机制：主要有：1.青霉素结合蛋白结合力下降，主要见于MRSA及某些肠球菌；2.Ⅰ型β-内酰胺酶水解碳青霉烯类的微弱活性加上细菌对碳青霉烯类通透性下降致耐药性产生，主要见于一些肠杆菌及绿脓杆菌；3.菌株产生含锌β-内酰胺酶水解碳青霉烯类，这些菌株大多为临床非常见的病原菌。

β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。

此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。

本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。

（一）抗菌作用机制各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（胞壁粘肽合成过程见三十七章）。

除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。

哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。

各种细菌细胞膜上的PBPs 数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs 类型及生理功能则相似。

例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。

PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。

PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。

（二）影响β-内酰胺类抗菌作用素革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。

青霉素类、头孢菌素类以外的其他β-内酰胺类统称为非典型β-内酰胺类抗生素。

它包括碳青霉烯、青霉烯、单环菌素类抗生素等。

1、碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近，对G-菌有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对大多数β-内酰胺酶稳定。

1.1亚胺培南(imipenem)亚胺培南是硫霉素的衍生物，为广谱抗生素，对β-内酰胺酶十分稳定，不论是染色体介导还是质粒介导均很稳定。

对G+球、金葡萄菌、表皮葡萄球菌和链球菌均极敏感，对G-杆菌的抗菌谱很广，几乎对所有的肠道杆菌和G球菌具有活性，对厌氧菌也有很好效果，惟一的耐药菌是嗜麦芽假单孢菌(P. maltophilia)。

问题是肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-1)会引起本品在肾脏大量降解，西司他丁是一种有效的脱氢酶抑制剂，两者合用，就克服了这个缺陷。

供注射的亚胺培南与西司他汀(cilastatin)1∶1的混合粉针剂于1984年在奥地利和德国上市，其商品名称Zienem；1985年在瑞士、1986年在瑞典、1987年在芬兰、日本等国上市，其商品名为泰能(Tienam)。

1.2帕尼培南(panipenem)本品与亚胺培南同样对G+与G-菌及需氧菌、厌氧菌有强力的抗菌作用。

对β-内酰胺酶稳定，还有抑酶作用。

帕尼培南和N-苯甲酰β丙氨酸(betamipron)(1∶1)的复合粉针剂，于1985年试验成功，1993年12月上市。

商品名为Carbenin(CS-976)。

它是一种阴离子输送抑制剂，能阻碍肾毒性发生部位吸取β-内酰胺类药物，并减少肾毒性。

1.3美罗培南(meropenem)抗菌谱、抗菌活性均与亚胺培南相似，并有抗生素后效应。

1.4欧他培南(ertapenem)本品与美罗培南相同，对G+与G-菌、需氧菌、厌氧菌有强力抗菌作用，对β内酰胺酶稳定。

2、青霉烯类抗生素青霉烯与碳青霉烯相似抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶有抑制作用化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。

非典型β-内酰胺类抗生素1.氨曲南：抗菌范围类似氨基糖苷类，在革兰阴性需氧菌中，对肠杆菌科铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用佳，副作用少。

对β-内酰胺酶稳定，对青霉素无交叉过敏。

肌肉注射吸收较好。

与氨基糖苷类合用可加强对铜绿假单胞菌和肠杆菌属的作用。

常作为氨基糖苷类的替代品。

临床用于大肠杆菌、沙雷菌、克氏杆菌和铜绿假单胞菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及败血症的治疗。

2. 亚胺培南：抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌、革兰阴性杆菌及厌氧菌均有强大抗菌活性。

对各种β-内酰胺酶高度稳定，抗菌活性较β-内酰胺类强，细菌对本品与青霉素类和头孢菌素类间一般无交叉耐药性，可作为后两者耐药的替代品。

3.β-内酰胺酶抑制剂——β-内酰胺酶是干什么的?——水解青霉素等β-内酰胺类抗生素，导致耐药的根本原因!能与β-内酰胺酶发生牢固的结合，使酶不可逆的失活。

常与其他β-内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用。

克拉维酸抗菌谱广，抗菌活性低，常与其他β-内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用。

临床主要用于产β-内酰胺酶细菌引起的呼吸道、五官科感染，乳腺炎，皮下软组织感染，尿路、盆腔感染。

舒巴坦抗菌作用略强于克拉维酸，与β-内酰胺类抗生素合用有抗菌协同作用。

临床主要用于产β-内酰胺酶的流感杆菌、淋球菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、脆弱杆菌所致感染。

他唑巴坦为不可逆的β-内酰胺酶竞争性抑制剂，对青霉素酶和β-内酰胺酶均有较强的抑制作用，较舒巴坦抑酶作用强。

练习题X型题1.青霉素的抗菌谱为A.敏感的革兰阳性和阴性球菌B.革兰阳性杆菌C.螺旋体D.支原体、立克次体E.革兰阴性杆菌[答疑编号111060101]『正确答案』ABC。